Y染色体在人类认知中的作用：文献综述

TL;DR

除了性别决定外，Y染色体还影响人类认知，特别是社会认知，部分通过在大脑中表达的基因实现。
性染色体非整倍体（如XYY）揭示了Y剂量对神经发育风险（如自闭症）的影响，与X剂量效应不同。
关键的Y连锁基因（如NLGN4Y、PCDH11Y、SRY）和X-Y基因对对大脑发育、突触功能以及潜在的认知进化有贡献。
Y染色体的进化历史以及睾丸和大脑基因表达的重叠进一步强调了其在塑造男性神经生物学中的复杂角色。

引言#

人类Y染色体——曾被视为遗传荒地——现在被认为影响超越性别决定的生物差异。虽然Y染色体携带的基因相对较少（约60个蛋白编码基因），但许多基因具有进化保守的重要功能。值得注意的是，几种Y连锁基因在发育中的大脑中表达，表明其在神经发育中具有直接作用，除了间接的激素效应外。高级社会认知（如心理理论、自我意识、社会情感处理）显示出众所周知的性别偏差（女性通常在同理心和社会感知方面表现出色，而男性在自闭症中占多数）。本综述综合了来自神经遗传学、比较基因组学、神经影像学、精神病学和进化生物学的证据，探讨Y染色体如何可能导致这些认知差异。我们重点关注对生殖和大脑具有多效性的Y连锁基因、性染色体剂量对大脑结构的影响，以及进化事件（如X-Y基因对分化和尼安德特人Y染色体的替代）如何揭示Y在人体认知进化中的作用。

Y染色体对神经发育障碍的贡献#

Y连锁对认知影响的一个显著线索来自性别偏见的神经发育障碍。自闭症谱系障碍（ASD）影响约每4名男性中就有1名女性，精神分裂症在发病年龄和症状特征上显示出微妙的男性偏向。历史上，这种偏差被归因于X连锁突变或激素差异，但新兴证据表明Y连锁因素也发挥作用。例如，携带额外的Y染色体（47,XYY核型）显著增加ASD风险，相较于额外的X（47,XXY克氏综合征）：一项研究发现，19%的XYY男孩被诊断为自闭症，而XXY为11%（相较于普通人群约1%）。另一队列显示约14%的XYY男性符合完整的ASD标准，更多人表现出亚临床的社会交流障碍。相比之下，XXY男性的社会缺陷较轻，焦虑/情绪障碍的发生率相对较高。最近的一项深度表型比较证实，XYY相对于XXY赋予了不成比例的社会认知问题（如较差的社会交流和更多的重复行为）。这些发现表明，Y染色体剂量特异性地影响社会大脑发育。

表1 - 性染色体非整倍体的认知/精神病学特征（选定亮点）：#

核型（性染色体组成）	关键认知/行为特征	显著的遗传因素
45,X（特纳综合征）– 仅有一个X的女性（无Y）	智力正常但在社会认知（如情感识别、凝视处理）和空间任务上存在缺陷；社会适应问题发生率高，并且如果单个X是母系的，尤其表现出一些ASD样特征。	缺失第二个X——特别是失去父系X可能剥夺一个用于社会认知的印记X连锁位点（通常仅从父亲的X表达）。几个X“逃逸”基因（剂量敏感基因逃逸X失活）减半，可能影响神经发育。
47,XXY（克氏综合征）- 具有额外X的男性	一些人有轻度智力障碍或学习困难；语言延迟、较低的语言智商和阅读障碍常见。通常害羞或社交退缩，内化症状（焦虑/抑郁）增加。ASD诊断率约为10-15%。	额外的X（大部分失活）使一些X逃逸基因（如KDM6A、EIF2S3X）的表达加倍，可能扰乱神经发育。较低的产前睾酮和每个细胞中的失活X（巴尔小体）也可能间接影响大脑组织。
47,XYY - 具有额外Y的男性	增加的神经发育风险：平均智商略低，语言和阅读延迟更多。显著的社会交流技能缺陷（实用语言、情感识别）。外化行为增加（ADHD、冲动性）和ASD诊断率约为15-20% - 显著高于XXY。	额外的Y增加Y连锁基因的剂量（许多在大脑中表达 - 见下文）。值得注意的是，NLGN4Y（Y连锁神经连接素）的重复被假设为自闭症特征的贡献因素。缺乏第二个X意味着无法通过X逃逸基因进行补偿。Y特异性调控效应（如Y异染色质或Y编码的非编码RNA）可能广泛改变社会大脑中的基因网络。

概念洞察： 上述“自然实验”表明Y染色体对精神病理学特征有独特影响。增加一个Y（XYY）比增加一个X（XXY）更能加剧社会认知缺陷和ASD风险。在一个女性基因组中去除Y（特纳45,X）会损害社会认知，尽管有女性典型的激素。这些模式共同表明Y连锁基因作用（以及与X剂量的相互作用）在塑造社会行为的神经回路中起作用。

影响社会大脑的候选Y连锁基因#

哪些Y染色体基因可能是这些神经认知效应的基础？有两个类别尤为突出：（1）X-Y基因对，其中Y同源基因可能调节由X基因控制的大脑过程；（2）在睾丸和大脑中具有多效性作用的男性特异性Y基因。

神经连接素（NLGN4X/Y）#

神经连接素是突触细胞粘附分子；NLGN4X（X连锁）的突变在男性中导致ASD和智力障碍。Y携带一个同源基因NLGN4Y，序列上约97%相同。虽然NLGN4Y曾被认为基本上是惰性的，但新证据表明它可能对突触功能有贡献——或在过表达时导致功能障碍。例如，XYY男孩（两个NLGN4Y加一个NLGN4X）显示出更高的自闭症特征，血液中NLGN4Y表达增加与ASD特征相关。一个假设是，过量的神经连接素-4Y打破了兴奋性-抑制性突触平衡或干扰了神经连接素-4X的功能。然而，生化研究表明NLGN4Y可能产生一个不稳定的截短蛋白，因此其确切的神经作用仍在研究中。尽管如此，NLGN4X/Y对例证了Y基因如何通过（不完美地）复制X连锁神经基因来影响男性特异性疾病风险，如自闭症。

原钙粘蛋白11X/Y（PCDH11X/Y）#

这个基因对在大约600万年前人类与黑猩猩分裂后通过复制产生。PCDH11X（在Xq21.3上）和PCDH11Y（在Yp11.2上）编码δ-原钙粘蛋白家族的细胞粘附蛋白，在发育中的大脑皮层（脑室区、亚板、皮层板）中高度表达。它们与β-连环蛋白相互作用，后者是皮层发育和半球模式化的关键调节因子。有趣的是，Crow和同事提出PCDH11X/Y驱动人类特有的大脑不对称性和用手偏好——所谓的“右移”倾向于左半球语言优势。PCDH11Y的加速进化（在猿类中没有对应物）可能对智人语言的神经基础有贡献。然而，在精神分裂症或其他精神疾病中寻找PCDH11Y变异并未产生一致的关联。仍然有可能这个X-Y基因对在皮层连接性或与交流相关的侧化上设置了微妙的性别差异。总之，PCDH11X/Y例证了一个可能与高级认知（语言和侧化的社会大脑功能）相关的进化新颖的Y基因。

组蛋白修饰酶（UTX/UTY和JARID1C/JARID1D）#

许多X-Y基因对编码染色质调节因子，可能影响神经发育。KDM6A（别名UTX）在X上是一个组蛋白去甲基化酶，逃逸X失活（女性有两个活跃的拷贝），而其Y同源基因UTY保留了酶活性，尽管较弱。同样，KDM5C（JARID1C）在X上（其突变导致X连锁智力障碍）有一个Y伙伴KDM5D。这些Y基因可能帮助缓冲男性中的剂量差异，确保存在一个功能拷贝，因为女性有效地有两个。在大脑中，这些表观遗传酶调节基因表达的级联。如果UTY或KDM5D在功能上与其X对应物分化，可能导致性别偏向的神经结果。例如，KDM6A拷贝的丧失（如在特纳综合征中）或其在男性中的活性降低可能改变与自闭症或精神分裂症相关的基因表达。事实上，KDM6A在大脑中高度表达，并且已被认为与综合征性ASD有关，而UTY显示出更有限的表达，但可能仍然调节关键的发育基因。这些剂量敏感的X-Y对的综合影响可能有助于大脑发育中的性别差异——这是一个活跃的研究领域。

SRY和男性特异性基因网络#

主性别决定基因SRY（Yp11）不仅协调睾丸的形成，还在人体大脑中表达（如下丘脑、额叶和颞叶皮层）。在啮齿动物模型中，SRY特别存在于中脑（黑质和腹侧被盖区）的多巴胺神经元中。值得注意的是，SRY蛋白可以结合并上调酪氨酸羟化酶（多巴胺合成的限速酶）的启动子，增强男性的多巴胺生成。对雄性大鼠进行Sry的实验性敲低导致多巴胺神经元丧失和运动缺陷，模拟帕金森样特征。这表明SRY有助于“男性化”某些神经调节系统，可能导致多巴胺相关行为的性别差异（如奖励处理、运动活动、注意力）。除了多巴胺，SRY还影响其他神经化学系统：例如，它调节隔膜中的加压素表达细胞（影响社会记忆和攻击性）。有趣的是，最近对SRY及其祖先类似物SOX3的网络分析发现，SRY特异性靶基因富含神经发育的角色，可能有助于自闭症的男性偏向。换句话说，SRY在男性大脑中的调控程序可能通过改变社会回路的发育时机或连接性来倾向于ASD风险。这些发现例证了一个男性限制的转录因子如何在超越其性腺功能的情况下塑造大脑表型。

大脑中的扩增和生殖系Y基因#

Y染色体的扩增区域（如对精子发生重要的AZF区域）包含传统上认为仅在睾丸中起作用的多拷贝基因。令人惊讶的是，其中一些在大脑或神经分化过程中被检测到。一项男性人类干细胞模型的转录组研究发现，随着胚胎细胞分化为神经元，一组12个Y连锁基因显著上调，包括RBMY1（RNA结合基序蛋白，Y连锁）、HSFY（热休克因子Y）、BPY2（基本蛋白Y-2）、CDY（染色体域Y）、USP9Y、DDX3Y、EIF1AY、ZFY、UTY、RPS4Y1、PRY和SRY。其中许多有涉及RNA加工或蛋白质合成的X对应物。例如，DDX3Y（在AZFa中）编码一个DEAD-box RNA解旋酶，必需于精子发生——但也似乎对神经祖细胞至关重要：在发育中的神经细胞中敲低DDX3Y会损害细胞周期进程并增加细胞凋亡，扰乱神经元分化。这揭示了一个多效性角色：像DDX3Y这样的Y基因既需要于精子生成，也需要于神经元生成。同样，RBMY1（一个精子发生的RNA结合蛋白）有一个X同源RBMX，对神经元生存至关重要；RBMY在早期大脑中可能帮助调节神经元特异性剪接程序。这些例子说明了一个更广泛的原则：睾丸和大脑共享基因表达的重叠——事实上，在人类组织中，脑和睾丸的基因表达谱相似度最高。进化可能偏爱在这两个组织中使用相同的遗传工具包（可能因为两者都需要快速蛋白质合成、复杂的细胞间相互作用和独特的基因产物）。因此，Y连锁基因在男性生育力上的选择可能对大脑产生“附带”效应（反之亦然）。这可以解释为什么某些Y基因的突变或拷贝数变异可以同时影响生殖和认知特征。

性染色体剂量、大脑缩放和社会回路#

除了个别基因外，性染色体整体的剂量影响大脑结构和功能。性染色体非整倍体和正常性别差异的研究指出对大脑解剖结构的协调效应。值得注意的是，Armin Raznahan和同事表明，增加性染色体剂量（计算X+Y染色体超过典型的两个）会在皮层结构中产生区域特异性的变化。在一项涵盖46,XY男性、46,XX女性以及45,X、47,XXY、47,XYY等受试者的大型MRI研究中，性染色体剂量的增加与额叶区域的皮层增厚和双侧颞叶区域的皮层变薄相关。受影响的区域——额叶皮层（包括内侧/眶额区）和外侧颞叶皮层——正是与社会认知和语言处理相关的区域。换句话说，性染色体剂量对大脑形态产生系统的“推拉”效应：较高的剂量（如XXY或XYY对比XY）倾向于扩大额叶社会大脑区域，但缩小颞叶语言区域。重要的是，这些解剖学变化与功能网络一致：对性染色体最敏感的区域在典型大脑中显示出强烈的相互关联（协方差），表明性染色体调节一个连接的神经系统。

图描述：性染色体剂量对皮层结构的影响：在一项性染色体非整倍体的大型MRI研究中，研究人员确定了特定的皮层区域，其中增加X+Y剂量一致地改变了厚度。左：内侧额叶皮层区域（黄色/红色）随着每个额外的性染色体而增厚。这些区域涉及社会和情感认知（如心理理论、自我参照思考）。右：外侧颞叶皮层区域（蓝色）随着性染色体数量的增加而变薄。这些区域支持语言和社会感知（如处理面部线索、言语）。这种额叶-颞叶模式表明对高级社会认知至关重要的回路的剂量敏感缩放。

为什么性染色体会以这种方式缩放皮层？一种可能性是基因剂量失衡：逃逸失活的X连锁基因（或假常染色体基因）在XX对比XY大脑中表达更多，而Y连锁基因拷贝仅存在于男性中。例如，女性（XX）大脑获得KDM6A和EIF2S3X的双倍剂量（逃逸沉默），可能有利于某些发育路径，而男性（XY）大脑独特地表达Y基因如NLGN4Y或TBL1Y。这些差异可能在区域上偏向神经祖细胞增殖或突触修剪率。另一个因素是核结构的影响：女性在每个细胞中有一个沉默的X（巴尔小体），增加了一块异染色质，而男性没有——这可能微妙地影响神经元中的3D基因组组织和基因表达程序。事实上，XXY细胞（有一个巴尔小体）和XYY细胞（没有巴尔小体，但有额外的Y异染色质）呈现不同的核环境。这种效应可能集中在最具发育可塑性或基因表达丰富的特定皮层区域（如联合皮层）。此外，性别偏向的基因网络可能协调区域特异性的发展：例如，涉及语言皮层发展的基因（FOXP2靶标等）可能对X逃逸基因的剂量敏感，而眶额发展中的基因可能响应Y连锁因素（如SRY相关的神经营养信号调节）。虽然确切的分子驱动因素仍在解开，但随着性染色体剂量的皮层重塑的一致模式强调X和Y染色体共同塑造社会认知的解剖基质。

进化视角：Y染色体历史与认知#

人类Y染色体有一个独特的进化轨迹，与认知进化以惊人的方式交叉。性染色体在大约1.5亿到2亿年前的哺乳动物中起源，并且自那时以来一直在退化和重排。在灵长类动物中，Y染色体丢失了大部分原始基因，保留了一组必需基因（通常有X同源基因）并获得了一些新的男性特异性基因。人类Y上保留的基因是有原因的——许多是剂量关键的“管家”（如转录/翻译调节因子，所有细胞都需要）或在精子发生中有作用。很可能不是巧合的是，许多Y保守基因在大脑和其他重要器官中表达（如USP9Y、DDX3Y、EIF1AY、RPS4Y1、ZFY在血液和大脑中）——如果它们对体细胞功能是可有可无的，它们可能已经丢失。其含义是，在进化过程中，Y保留的基因必须承担双重职责，对生殖和可能的神经功能都有贡献。

Y染色体进化中的一个戏剧性章节是尼安德特人Y染色体被现代人类的替代。基因组分析表明，当智人与尼安德特人杂交时（约5万到10万年前），尼安德特人的Y染色体没有在杂交种群中持续存在。相反，现代人类的Y染色体席卷尼安德特人群体，最终使尼安德特人Y灭绝。研究人员推测这是由于尼安德特人Y的不兼容性或劣势。例如，尼安德特人Y可能携带等位基因，触发智人母亲的免疫攻击，导致男性杂交后代流产。事实上，已知尼安德特人Y基因变体在现代人中引发移植排斥反应，暗示可能影响妊娠的遗传不兼容。另一个理论是，尼安德特人的长期隔离和较小的种群规模导致Y染色体上有害突变的积累，削弱了男性生育能力。早期现代人来自更大的基因库，携带一个“更健康”的Y染色体，当通过男性智人-女性尼安德特人配对引入时，赋予了轻微的生殖优势。数千年后，这种优势将导致尼安德特人Y在尼安德特人基因组中被现代Y完全取代。

对认知的影响是什么？虽然驱动因素可能是免疫学或生殖方面的，但可以推测现代人类Y上的基因（在尼安德特人中缺失或不同）可能也影响了大脑功能。令人好奇的是，尽管尼安德特人的大脑大小与现代人类相似，但他们留下的文化和技术记录较少。是否可能有一个微妙的遗传因素——也许是一个Y连锁基因调节神经可塑性或社会行为——在其中发挥了作用？这仍然是推测性的，但考虑到PCDH11Y，与大脑不对称性相关的原钙粘蛋白，是现代人类独有的（在人类-黑猩猩分歧后出现，因此存在于智人和尼安德特人中，但可能在序列上有所不同）。如果PCDH11Y（或另一个Y基因如USP9Y或TSPY）上的突变改善了早期现代人类的社会认知或交流能力，它可能赋予了优势。更具体地说，Y染色体的进化反映了可能影响男性特征的反复选择性扫荡：例如，某些Y基因的高度保守性表明对可能包括神经发育的功能的净化选择。尼安德特人Y的丧失强调了这些Y基因的重要性——任何不兼容性都不被容忍。因此，虽然我们不能将人类认知的优势归因于Y染色体，但它是进化拼图的一部分。现代人类Y可能在某种程度上被优化（清除有害变体），以间接有利于其携带者的大脑健康和发展，可能有助于我们物种的适应力和社会复杂性。

共享的遗传架构：睾丸-大脑重叠和Y连锁多效性#

一个反复出现的主题是大脑和睾丸的共享分子程序，这两个器官乍一看似乎没有什么共同之处。两者都经历基因表达和细胞分化的爆发（大脑在发育期间，睾丸在精子发生中持续）并且都表达多种基因——事实上，全球转录组分析显示在人类组织中，睾丸和大脑的基因表达模式相似度最高。许多在睾丸中高度表达的基因（如减数分裂、在生殖细胞中的细胞-细胞粘附）也在某些脑细胞（神经元或胶质细胞）中表达——一个经典的例子是神经连接素和神经突触素家族，最初研究其在大脑中的作用，但也有睾丸特异性异构体。这种重叠意味着对男性的自然选择可以导致多效性效应：改善生育力的遗传变化可能无意中影响大脑，反之亦然。Y染色体，作为男性特异性，是这种多效性的热点。

我们已经看到像DDX3Y这样的例子，其中一个Y基因对精子生成必需，也影响神经元生成。另一个例子是RBMY基因家族：这些RNA结合蛋白对精子正常发育必需（突变导致无精症），然而RBMY在早期大脑发育中表达，一些研究表明它可能影响神经元RNA剪接。TSPY（睾丸特异性蛋白Y）是另一个在睾丸中丰富表达的多拷贝Y基因；有趣的是，TSPY在某些脑肿瘤中被检测到，被认为促进细胞增殖（与驱动精原细胞有丝分裂的角色一致）。虽然正常大脑中TSPY的表达较低，但其存在表明Y的睾丸聚焦基因可以在其他背景中找到它们的路径。

这种睾丸-大脑重叠的原则延伸到疾病遗传学：Y连锁突变或异常通常表现为生殖和神经精神效应。例如，具有AZF区域Y微缺失的男性（不育）可能比预期有更高的学习障碍或发育迟缓率，尽管数据有限。同样，XYY和XXY综合征中神经发育诊断的高发生率（如前所述）突出显示了增加额外“生育基因”（如RBMY1或DAZ的额外拷贝）如何扰乱大脑发育。在XXY克氏综合征中，通常逃逸X失活的基因（如STS - 类固醇硫酸酯酶，或NLGN4X）过表达，可能导致微妙的大脑差异（如髓鞘形成或突触形成的改变），表现为认知表型。相反，特纳综合征中缺乏第二个X意味着这些逃逸基因的剂量减少，这可能导致45,X女性的社会认知缺陷。

总之，Y染色体在认知中的作用不能孤立地看待——它是作用于大脑的更大性染色体基因网络的一部分。Y染色体提供了男性特异性的输入（如SRY等），而X染色体提供了剂量敏感的输入；它们共同调节对社会行为、语言和情感至关重要的大脑区域的发育路径。本文回顾的证据——从非整倍体研究到基因表达分析和比较基因组学——汇聚于这样一个观点，即Y染色体虽然微小，但对社会大脑的影响却超乎寻常。它通过直接的基因作用（例如在神经元中表达的Y基因）和间接机制（例如与X基因剂量或激素的相互作用）发挥作用。

结论#

Y染色体远非一个基因旁观者，而是性别偏向神经生物学的微妙协调者。其基因——我们进化历史的遗迹和男性发育的驱动因素——融入了大脑发育的织锦，尤其是在控制社会认知和行为的回路中。Y染色体的扩增区曾被认为仅限于精子发生，但可能蕴藏着偶然塑造神经发育的因素。同时，X-Y基因对确保男性和女性实现关键基因的平衡表达，当系统被扰乱时，失衡会导致如自闭症等疾病。Y染色体的进化历史，包括像尼安德特人Y染色体替换这样的事件，强调了对这一染色体的强大选择压力，这可能也塑造了我们的认知谱系。

对于认知科学、遗传学和进化神经生物学的研究者来说，未来的挑战是确定Y连锁基因影响大脑发育和功能的分子机制。这将涉及综合方法：将人类神经影像学发现（例如XYY中的皮质变薄）与分子遗传学（例如哪些Y基因驱动这些效应）联系起来，利用操控性染色体的动物模型（例如“核心四基因型”小鼠模型分离激素和染色体效应），并在单细胞分辨率下研究男性与女性脑组织中的基因表达。另一个引人入胜的途径是研究衰老中的Y染色体嵌合现象——血细胞中Y染色体的丢失与男性阿尔茨海默病风险相关，暗示Y基因功能甚至可能影响神经退行性变和大脑中的免疫相互作用。

总之，尽管Y染色体的基因含量有限，但它在人类认知中扮演着多方面的角色。它通过直接（通过神经元中的Y特异性基因活动）和间接（通过与X和激素系统的相互作用）方式促进大脑的性别分化。其基因可以是关键发育过程的守门人，正如其在睾丸和大脑中的双重角色所示。通过进化时间，Y染色体被塑造成可能也微妙地影响了认知特征的力量。解开这个Y连锁神经遗传学的织锦不仅会加深我们对认知和精神疾病中性别差异的理解，还会揭示人类大脑进化的独特轨迹。