摘要

  • X 染色体在多个神经基因（TENM1、NLGN4X、PCDH11X）上显示出近期的选择扫荡（selective sweeps）
  • 男性半合子状态加速了有利突变的自适应固着以及有害等位基因的清除
  • 逃逸 X 失活的基因在神经基因中造成性别偏倚的剂量效应
  • X 连锁突变是许多智力障碍和自闭症病例的致病基础
  • 中脑腹侧被盖区（VTA）↔ Broca 环路中的多巴胺能回路将发生 X 染色体扫荡的基因 TENM1 与元认知环路联系起来

X 染色体与认知：进化、遗传与表观遗传视角

引言#

在人类基因组中，X 染色体仅占约 5%，却在脑发育和认知功能中发挥着远超其长度比例的重要作用。值得注意的是，大约 15% 已知可致智力障碍（intellectual disability, ID）的基因是 X 连锁的。大量 X 染色体基因对神经发育、突触功能和高级认知至关重要。这些基因的突变常导致神经发育障碍，并因 X 染色体独特的遗传方式而呈现显著的性别偏倚（男性为半合子，仅携带一条 X 染色体，而女性携带两条）。女性通过 X 染色体失活（X-chromosome inactivation, XCI）来缓冲剂量不平衡，这一过程在每个细胞中转录性沉默其中一条 X。然而，XCI 对许多基因并不完全，女性的这种镶嵌式表达可影响认知表型。男性的半合子状态意味着任何有害或有利的 X 连锁等位基因都会立即暴露于选择压力之下，从而影响与认知相关基因的进化。本报告从五个方面考察 X–认知关系：（1）与认知相关的 X 连锁基因上正向选择的信号；（2）影响认知的 X 连锁发育性疾病；（3）X 失活、逃逸沉默及其对认知功能的剂量效应；（4）认知特质和疾病中的性别偏倚差异；（5）半合子状态对认知基因选择的进化意义。

X 染色体上的选择扫荡与认知#

针对近期正向选择（选择扫荡）的群体遗传学扫描显示，X 染色体在具有神经功能的基因中富含适应性信号。基于 1000 Genomes Project 数据的 X 全染色体分析报告指出，神经相关基因中选择信号在全球范围内显著富集，提示与认知或脑发育相关的性状在人体进化中是重要的选择靶标。X 染色体上最强的扫荡信号之一位于 TENM1 基因（Teneurin-1）附近，其跨越约 300 kb 的单倍型区段，具有扩展的连锁不平衡。TENM1 的单倍型结构提示存在一次古老的、强烈的选择扫荡，可能早于人类“走出非洲”的群体分化。TENM1 编码一种跨膜蛋白，参与神经发育和突触组织（尤其在嗅觉系统中）。耐人寻味的是，TENM1 的罕见突变会导致先天性全面嗅觉缺失（congenital general anosmia），提示嗅觉神经的适应性改变可能驱动了 TENM1 的扫荡。现代人类的嗅觉能力被认为经历过选择，而 TENM1 强烈受选的单倍型可能反映了与嗅觉或更广泛神经发育相关的脑回路变化。更一般地说，许多脑表达基因的启动子区域在人类中显示出正向选择的证据，这与这样一种观点相一致：神经基因（包括 X 染色体上的基因）在调控层面的改变是认知进化的基础。

X 染色体上的另一个显著进化创新是涉及 PCDH11X 的原钙黏蛋白簇。大约在 600 万年前，包含 PCDH11X 基因的 Xq21 片段被复制到 Y 染色体上，形成了人类特有的 Y 连锁旁系同源基因 PCDH11Y。PCDH11X 和 PCDH11Y 均编码主要在脑中表达的细胞黏附分子。该基因对经历了加速进化，出现了人类特异性的改变（包括 PCDH11X 细胞外结构域中的两个氨基酸替换）。这些改变可能改变原钙黏蛋白的结合特性，被假设与人类语言环路的出现有关。换言之，PCDH11X/Y 被认为对人类特有的脑功能（如语言）至关重要。这个 X–Y 基因对的快速分化凸显了选择如何作用于 X 连锁基因（及其 Y 同源基因），以可能赋予我们物种独特的认知特征。

NLGN4X 基因（Neuroligin-4, X-linked）展示了 X 染色体上即便是细微的序列改变也可具有重要认知意义。NLGN4X 编码一种突触后细胞黏附蛋白，对突触形成至关重要，它在 Y 染色体上有一个氨基酸序列相似度约 97% 的同源基因 NLGN4Y。尽管二者高度相似，但仅一个氨基酸差异就严重损害了 NLGN4Y 的功能：NLGN4Y 在蛋白转运和突触发生方面存在缺陷，意味着它无法在脑中有效替代 NLGN4X。这具有进化和临床双重意义。NLGN4Y 功能的可能退化（或许源于 Y 染色体拷贝上选择压力的放松）使男性在功能上完全依赖 NLGN4X。如果男性的 NLGN4X 发生突变，就不存在“备份”——结果就是 X 连锁自闭症或智力障碍，如在许多病例中所见。研究者发现，聚集在 NLGN4X 关键氨基酸残基附近的自闭症相关突变会“表型模拟”（phenocopy）NLGN4Y 的功能缺失。因此，neuroligin-4 的 X 与 Y 拷贝的分化对男性而言可能是中性的，甚至是有害的，但它凸显了半合子状态如何使认知基因暴露于独特的选择压力。任何改善 NLGN4X 突触功能的有利突变都可以在群体中扩散（因为它们在男性中立即带来优势），而有害变异则会在半合子男性中被迅速清除。理论上，存在所谓“faster-X” 效应，即 X 上隐性有利等位基因因在男性中完全暴露而更快固着。与此一致，人类群体分析表明，自然选择在 X 染色体上的作用可能强于在常染色体上的作用。总之，从古老的选择扫荡（TENM1），到人类特异的 X 基因创新（PCDH11X），再到突触基因的 X–Y 分化（NLGN4X/Y），多方面证据表明 X 染色体是我们物种认知进化的重要“画布”。

影响认知的 X 连锁发育性疾病#

目前已知数十个 X 连锁基因，其突变可导致伴有智力障碍、自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）、癫痫或其他认知损害的发育性疾病。X 连锁智力障碍（X-linked intellectual disability, XLID）的高患病率凸显了 X 染色体的重要性：估计超过 140 个 X 染色体基因的突变可致 ID，约每 600–1000 名男性中就有 1 人的 ID 可归因于 X 连锁突变。一个典型例子是脆性 X 综合征，由 Xq27 上 FMR1 基因的 CGG 重复扩增导致其沉默所致。脆性 X 是最常见的遗传性智力障碍和自闭症病因。受累男性通常表现为中度至重度认知损害和行为异常，该综合征占 X 连锁 ID 病例的很大比例。携带一条 FMR1 全突变等位基因的女性因镶嵌式表达（约有一半细胞中正常 FMR1 等位基因处于活跃状态）而表现较轻。脆性 X 综合征的高频率和巨大影响凸显了 X 染色体突变如何广泛影响认知，以及为何此类变异在群体中受到强烈负向选择。

除脆性 X 外，许多单基因 X 连锁综合征揭示了对认知至关重要的通路。Rett 综合征是一种严重的神经发育障碍（在幼儿期出现语言和运动技能退化），由 X 连锁基因 MECP2 的新生突变引起，该基因编码一种神经元染色质结合蛋白。Rett 综合征主要影响女性（杂合子），因为 MECP2 突变在男性中通常导致新生儿脑病和早期致死。另一个 X 连锁基因 ATRX 的突变会导致伴有智力障碍和脑畸形的综合征，强调了 X 染色体在染色质调控等基础神经发育过程中的作用。X 上的染色质修饰因子如 KDM5C（JARID1C）和 KDM6A（UTX）发生突变也会导致 ID 综合征，反映出 X 染色体上的表观遗传调控基因在脑发育中对剂量高度敏感。

参与突触功能和神经递质传递的 X 连锁基因在神经发育障碍中尤为常见。Neuroligin 和 neurexin 基因对突触形成至关重要；如前所述，NLGN4X 突变在男性中可致 ASD 和 ID，而在有 ASD 家系中也发现了另一个 X 连锁基因 NLGN3 的突变。IL1RAPL1（interleukin-1 receptor accessory protein-like 1）是另一个 X 连锁突触基因：IL1RAPL1 的缺失或突变会导致非综合征型 ID 和 ASD。OPHN1（oligophrenin-1，参与突触处 Rho GTPase 信号传导）的破坏会导致小脑发育不全和智力障碍。这些例子体现了一个更广泛的主题：许多 X 连锁 ID 基因编码突触蛋白，反映出 X 染色体在神经连接相关基因上的富集。

若干 X 连锁疾病还在认知损害的同时显著表现出癫痫。一个引人注目的例子是 PCDH19，编码 δ2 原钙黏蛋白亚家族中的黏附分子 protocadherin-19。PCDH19 突变导致“仅限女性的癫痫与智力低下”（Epilepsy and Mental Retardation limited to Females, EFMR）。矛盾的是，杂合女性在儿童期即出现癫痫发作并常伴有认知缺陷，而半合子突变男性通常不受影响或仅有轻微症状。这种独特的遗传方式可由细胞镶嵌性解释：在杂合女性中，随机 X 失活产生了由 PCDH19 突变和野生型神经元交错组成的镶嵌脑，导致细胞–细胞通讯缺陷（“cellular interference”）和网络性癫痫发生。男性则不存在这种镶嵌（所有神经元均为突变型），似乎因此避免了神经元间的不匹配；事实上，传递突变的男性（所有细胞均携带突变）并不出现癫痫，但会将突变传给女儿，而女儿则表现出该疾病。因此，PCDH19 EFMR 揭示了 X 镶嵌表达本身即可致病，以及 X 连锁突变如何“放过”男性却损害女性——这与通常模式相反。其他 X 连锁癫痫基因包括 CDKL5，其杂合女性会出现早发婴儿癫痫性脑病并伴有严重发育迟滞（有时被视为非典型 Rett 综合征变异），以及对中间神经元迁移至关重要的 ARX（Aristaless-related homeobox）。ARX 突变在男性中可导致 X 连锁婴儿痉挛综合征和智力障碍，常伴有皮层畸形。女性可为 ARX 突变携带者（通常因偏倚 XCI 或镶嵌性“拯救”而无症状）。

ARX 的例子也提示，有些 X 连锁基因至关重要，以至于纯合功能缺失在男性中是致死性的，仅在女性中表现（女性因镶嵌性而存活）。CCNA2 和 RBM10 是另外一些此类基因，其功能缺失在男性中为胚胎致死或围产期致死，而杂合女性则存活但伴有综合征性认知损害。相对地，在男性中可存活的 X 连锁突变往往表现为主要影响男性的疾病——这包括许多形式的非综合征型 X 连锁智力障碍（旧文献中常称为“mental retardation”），由 HCFC1、AP1S2、CUL4B、MED12、ZFPM2 等位点引起。这些突变的女性杂合携带者通常症状较轻或无症状，因为在一部分细胞中仍存在功能性等位基因。因此，在流行病学上，男性在发育性认知障碍中受到的影响不成比例地更大。自闭症谱系障碍的男女比例约为 4:1，注意缺陷多动障碍（ADHD）约为 3:1，尽管多因素共同导致这些偏倚，X 连锁风险变异是重要的贡献者。例如，NLGN4X 或 NLGN3 的突变可在男性中致自闭症，而携带的女性则被“幸免”或仅表现出轻微特征。同样，重度智力障碍在男性中的发生率更高，部分原因在于诸如脆性 X 和 XLID 综合征等 X 连锁疾病在女性中很少完全表现。

总之，X 染色体上聚集了大量一旦发生突变就会破坏认知的基因，涵盖突触蛋白、转录调控因子和发育形态发生因子。这些 X 连锁疾病强调了两个关键点：（a）X 基因在神经发育中的剂量敏感性——男性失去一个功能拷贝（或女性在功能上因显性或镶嵌效应而失去一个功能拷贝）往往无法得到补偿，从而损害认知；（b）性别特异性表现——同一遗传突变在男性和女性中可因 X 剂量、XCI 镶嵌性或 Y 染色体同源基因的差异而导致不同结局，如 PCDH19 等案例所示。研究这些疾病不仅有助于医学遗传学，也突出了对正常人类认知发育至关重要的通路。

X 失活、逃逸沉默及其对认知的影响#

哺乳动物雌性通过在胚胎早期在每个细胞中失活一条 X 染色体，以实现 X 连锁基因剂量的性别平衡。然而，X 失活远非绝对——估计有 15–25% 的 X 连锁基因在一定程度上“逃逸”失活，即在女性中可由两条等位基因共同表达。这些逃逸基因造成剂量差异：女性对这些基因的表达量大致是男性（仅有一个活跃拷贝）的两倍。值得注意的是，X 染色体在脑功能相关基因上富集，而某些逃逸基因的剂量已被证明与认知中的性别偏倚表型相关。例如，女性中某些逃逸基因的较高表达可能有助于认知韧性或在某些任务上的优势，而失去这种“双剂量”则可能有害（如在下文将讨论的 Turner 综合征中所见）。

逃逸 XCI 的基因大致分为两类：一类位于假常染色体区（pseudoautosomal regions, PAR1 和 PAR2），这些基因在 X 和 Y 上均存在，需在两性中保持双等位基因表达；另一类位于非 PAR 的 X 区域，因某种原因逃避了沉默。许多逃逸基因具有功能性 Y 同源基因，进化研究表明这些基因处于强烈的纯化选择之下，可能因为两份拷贝都至关重要。例如，DDX3X（一种 DEAD-box RNA 解旋酶）逃逸失活，并有一个 Y 同源基因 DDX3Y；DDX3X 功能缺失突变在女性中会导致智力障碍并常伴有先天性脑异常，表明其剂量减半（以镶嵌方式）即具有致病性。KDM6A 是另一逃逸基因，编码组蛋白去甲基化酶，但没有 Y 对应基因；KDM6A 突变在男女中均可导致伴有认知损害的 Kabuki 综合征，但女性杂合者也会发病，因为在许多细胞中，即便活跃 X 上表达的是野生型等位基因，失活 X 上的突变等位基因仍可表达（由于该基因逃逸失活）。逃逸 XCI 因此削弱了杂合性的保护效应，可使 X 连锁疾病在女性中呈半显性。KDM6A、DDX3X、SMC1A 等基因中均可见此现象，女性虽有时较男性轻，但仍表现出临床综合征。

除了罕见突变外，XCI 逃逸的自然变异也可能促成脑和行为的性别差异。逃逸 XCI 的基因集合在不同组织间具有一定特异性，并在个体间存在差异。值得注意的是，一项整合分析发现，在多种人类组织中约有 23% 的 X 连锁基因在某种程度上表现出逃逸。部分逃逸基因在脑中高表达，如 IFI44L 和 PKM2（在成纤维细胞/淋巴母细胞研究中鉴定），尽管脑特异的逃逸谱仍在阐明中。耐人寻味的是，衰老可能在脑中重新激活被沉默的 X 基因：一项研究报告，在年老雌鼠的海马（齿状回）中，一些通常被失活的基因开始从失活 X 上表达，可能影响认知老化。这提示 XCI 逃逸是动态的，可对生理或环境因素作出反应，为 X 连锁基因剂量如何在整个寿命期影响神经功能增添了另一层复杂性。

异常 X 剂量的后果在性染色体非整倍体综合征中表现得尤为清晰。在 Turner 综合征（45,X）中，女性仅有一条 X（没有同源 X 可供失活），意味着她们缺乏所有 X 基因的第二拷贝，包括那些在正常情况下应为双等位基因表达的逃逸基因。Turner 患者通常具有特异的认知特征：尽管整体智力多为正常，但常见空间推理和执行功能缺陷，部分患者存在社会认知困难。值得注意的是，单条 X 的亲本来源很重要：继承母源 X（Xm）的 Turner 患者在认知和社会功能方面的缺陷比继承父源 X 的患者更为严重。Skuse 等人首次证明了这种印记效应，提示 X 上存在一个（或多个）基因在母源时被印记沉默，仅从父源拷贝表达，从而影响社会脑发育。对这一印记位点存在性的支持来自以下发现：携带母源 X 的 45,X 女孩在社会沟通方面较携带父源 X 的 45,X 女孩更为受损。尽管确切基因仍不确定，但已有候选基因被提出（如 XIST 区域基因，或 NAP1L2、FTX 等因子）。近期小鼠研究提供了进一步证据：通过删除母源 X 上的 Xist，使其成为唯一活跃染色体，从而在雌鼠中强制实现“仅母源 X 表达”，结果显示其空间记忆受损且认知老化加速，相较于正常镶嵌雌鼠。这意味着，在正常情况下，一部分细胞中活跃的父源 X 等位基因有助于最佳认知功能和脑维护。换言之，女性中 Xm 与 Xp 表达的平衡（X 镶嵌性）可能具有神经保护作用，而偏向单一亲本 X 则可能有害。

与此相对，在 Klinefelter 综合征（47,XXY 男性）中，额外的一条 X 导致逃逸基因的过度表达（因为其中一条 X 被失活，但逃逸基因仍可从失活 X 和活跃 X 上同时表达）。XXY 男性常有轻度学习障碍、言语/语言发育迟缓和相对较低的言语 IQ，这可能部分源于某些 X 基因剂量的过高（以及内分泌因素）。值得注意的是，PPP2R3B 和 STS 是逃逸基因的例子，其过表达可能对 Klinefelter 的认知表型有所贡献，尽管确切机制仍在研究中。

最后，女性的 XCI 镶嵌性有时可减轻 X 连锁突变的影响，但也会带来变异性。如前所述，携带 X 连锁突触基因（如 NLGN4X 或 DCX）突变的女性杂合者，其表型可从完全无症状（若存在有利偏倚或足够补偿）到出现轻度认知或神经问题不等。这种女性镶嵌优势被认为是女性自闭症和重度 ID 发病率较低的一个可能原因：有害 X 等位基因被正常细胞的镶嵌存在所缓冲。然而，当女性确实表现出 X 连锁疾病时，常可观察到偏倚 X 失活（机体在更多细胞中优先使用“更健康”的 X）。例如，在 Rett 综合征女性患者中，细胞常偏向表达携带正常 MECP2 的 X 以进行补偿，而偏倚程度可与疾病严重程度相关。在 PCDH19 癫痫的情形中，偏倚则无法起到拯救作用，因为其病理恰恰源于镶嵌状态本身，这是一个独特情形。

总之，X 失活及其逃逸构成了一种微妙平衡，对认知具有重要影响。逃逸基因为女性提供了剂量增益，这可能是有益的（并在进化上受到青睐），但若剂量失衡（如 Turner 中过低、Klinefelter 中过高，或杂合突变打破平衡）也会带来脆弱性。许多逃逸基因与脑功能相关，其性别偏倚的表达可能是男女在认知方面细微差异的基础。此外，女性脑中 X 基因的镶嵌表达是一种天然的“脑镶嵌性”，可能增加细胞多样性和韧性，尽管也可产生独特病理（如 PCDH19）。弄清哪些 X 基因会逃逸以及它们如何影响神经细胞，是破解神经生物学性别差异的关键。

认知特质和疾病中的性别偏倚效应#

X 染色体的特殊性质促成了正常认知特质以及脑疾病患病率和表现上的性别差异。许多认知或神经精神疾病在发病率或严重程度上呈现性别偏倚，在若干情形中，X 连锁基因是部分原因。最明显的例子是智力障碍和自闭症在男性中的偏高，这在很大程度上源于 X 连锁突变在男性中完全外显，而在女性中则具有可变外显性（女性需在两条 X 上均携带突变，或出现不利的 X 偏倚，才能达到与半合子男性相当的受累程度）。这在 ASD 等疾病中形成所谓“女性保护效应”：拥有两条 X 的女性大脑，往往需要更高的突变负荷（包括可能在某个 X 位点上有两次打击，或在 X 和常染色体上同时受击）才能达到与男性相同的损害阈值。相反，当女性确实达到这一阈值时（例如出现 MECP2 或 CDKL5 这类 X 连锁新生显性突变），其表型在男性中可能是严重甚至致死的。

自闭症谱系障碍（ASD）的男性患病率约为女性的 4 倍。尽管多种因素（包括激素和常染色体遗传差异）共同作用，X 连锁基因一再被牵涉其中。除前述的 NLGN3 和 NLGN4X 外，其他 X 基因如 PTCHD1、MAOA 和 AFF2（FMR2）也被关联到 ASD 或相关神经发育状况。neuroligin 的发现尤具代表性：NLGN4X 的男性特异性突变可导致自闭症或伴智力障碍的 ASD，而杂合女性通常为无症状携带者。其根本原因在于男性无法补偿 NLGN4X 的缺失（NLGN4Y 无功能），而女性在大约 50% 的突触中仍保留一个正常的 NLGN4X，往往足以维持近乎正常的功能。因此，ASD 中男性的易感性部分根植于 X 染色体——单个有害等位基因在男性中即可致病，而女性对许多风险变异则享有保护性冗余。

另一方面，某些 X 连锁疾病在女性中更为常见，揭示了有趣的生物学现象。我们已讨论过 PCDH19 癫痫，其中杂合女性患病而男性被“幸免”，原因在于发病需要镶嵌表达。另一个例子是自身免疫疾病和情绪障碍——有人假设 XX 与 XY 的差异（包括 X 连锁免疫基因或脑表达逃逸基因）可能促成女性在抑郁症或自身免疫性脑炎等疾病中更高的发病率，尽管明确的致病基因尚未被确定。

正常认知特质的分布同样表现出细微的性别差异。男性在某些空间导航或数学推理任务上平均表现更好，而女性则往往在言语记忆和社会认知方面更为出色。尽管文化因素和激素（例如雄激素的组织效应）在很大程度上可以解释这些趋势，但一个颇具吸引力的潜在因素是X连锁基因效应。例如，由Skuse及其同事提出的“印记X假说”（imprinted X hypothesis）认为，X染色体上的某个基因仅在父源遗传时表达，并增强社会认知能力。女性通常在其一半的细胞中携带一个父源X，这可能在社会技能方面给予她们优势，而男性的单条X为母源（因此完全缺乏这一假定的父源表达因子）。该模型最初是为了解释为何仅有一条母源X的特纳综合征患者在社会功能方面存在显著缺陷（更多自闭症样特征），而携带父源X者则不然。如果类似效应在普通人群中也存在，这就意味着平均而言，女性受益于其部分细胞中表达某些促进共情或沟通的父源X等位基因，而男性则没有。支持这一观点的是，2005年在小鼠中鉴定出一个特定基因（XLr3b），被视为此类亲本来源效应影响认知功能的有力候选者。此外，近期在小鼠中通过强制所有细胞仅激活母源X的研究发现，不仅出现记忆缺陷，还加剧了脑老化，这提示父源X的镶嵌式表达在正常情况下对雌性大脑具有有益作用。尽管在人类中的直接证据仍然有限，这些发现指向这样一种可能性：印记的X连锁位点以性别特异的方式影响人类认知。

性偏倚的基因表达是X染色体产生认知差异的另一条途径。由于XCI逃逸或性别特异性调控，一些X连锁基因在某一性别的大脑中可能具有更高的表达水平。例如，AMPA受体亚基基因GRIA3是X连锁的，并在部分个体中逃逸失活。GRIA3表达升高已被证明与女性的认知韧性相关，可能有助于她们对认知衰退的较低易感性。此外，一项关于阿尔茨海默病（AD）风险的大规模研究（X-WAS）发现，NLGN4X中的一个变异与女性而非男性的AD相关。由于NLGN4X逃逸XCI（因此女性有两个活跃拷贝），风险等位基因在女性中可能产生更大的效应（影响随年龄增长的突触维持），而男性仅有一个等位基因，其效应可能较小或被其他因素掩盖。该例说明了X连锁基因变异如何促成认知障碍（此处为AD）中的性别差异。同样，这项AD研究还指出若干其他逃逸基因（如MID1、ADGRG4）呈现女性特异的关联信号，进一步强化了XCI逃逸可导致疾病易感性的性别差异。

另一个导致性别偏倚认知结局的因素是性激素与X连锁基因之间的相互作用。雄激素受体基因AR位于X染色体上，包含一个多态性的CAG重复序列，可调节受体活性。较长的CAG重复（较低的AR活性）已被关联到男性认知特征的差异，甚至与肯尼迪病（延髓脊髓性肌萎缩症）等疾病相关，在这些疾病中也可见一定的认知改变。尽管AR的效应更多是通过激素介导，它仍是一个X连锁基因变异直接影响男性神经表型的例子。此外，性激素可以差异性地调控X连锁基因：例如，雌激素在脑细胞中上调PGK1（一个编码酶的X连锁基因），这在某些条件下可能为女性提供代谢优势。

在精神疾病如精神分裂症和双相情感障碍中，性别比例更接近于均衡，但一些研究提示X连锁因素在特定内表型中发挥作用。例如，OPA1（一个X连锁突触基因）的变异曾被研究是否与精神分裂症相关，而在全基因组关联研究（GWAS）中，不成比例数量的精神分裂症易感位点显示出按性别分层时效应大小不同（其中少数位点位于X染色体上，尽管结果并不一致）。总体而言，X染色体对这些复杂性状的贡献很可能存在，但难以从常染色体影响中清晰分离。

总之，X染色体在多个层面上促成了认知的性别差异：它偏倚了某些疾病的受累人群（X连锁疾病往往更多影响男性，除非存在特殊的镶嵌情况）；印记效应和逃逸基因剂量导致正常认知优势的差异；以及在复杂疾病中，由于差异性基因表达或基因–激素相互作用而产生的性别特异关联。其净效应是：若不考虑性染色体效应，一些认知表型就无法被完全理解。女性的镶嵌式、双剂量X生物学与男性的半合子暴露，为神经发育提供了不同的“底板”，两者并无绝对优劣之分，却各自带来特定的脆弱性与优势。利用大规模队列和单细胞表达数据的现代研究，正在开始精确定位哪些X连锁基因驱动这些性别偏倚的认知结局，这将加深我们对脑性二态性的理解，并可能为发育性障碍的性别定制化治疗策略提供依据。

半合子状态对与认知相关基因的进化意义#

从进化的角度来看，男性中X连锁基因的半合子状态深刻影响了认知基因突变如何受到自然选择的保留或清除。在男性中，任何X连锁等位基因都会立即暴露于自然选择（因为不存在第二个拷贝来掩盖隐性效应）。这带来两个主要后果：有利突变即便在本质上是隐性的，也能在X染色体上更快速地扩散（“快速X效应”，faster-X effect）；而有害突变则至少在男性中更高效地被从种群中清除。对于与认知相关的基因而言，它们往往携带隐性功能缺失变异，在男性中导致智力障碍（ID）或自闭症谱系障碍（ASD），这意味着此类严重等位基因在人类中通常被维持在极低频率。携带者女性可以在不承受强烈适应度惩罚的情况下传播这些等位基因，但每一代她们都会产生受累的男性后代，而这些后代会遭受负向选择。这种动态为许多X连锁智力障碍（XLID）基因建立了一种突变–选择平衡：较高的新生突变率（某些X连锁基因如MECP2和AFF2存在突变热点）与对受累男性的净化选择相平衡。

的确，人类多态性的遗传分析显示，相较于常染色体，X连锁基因整体上往往具有较低的遗传多样性，这与更为有效的净化选择历史（以及X染色体较低的有效群体大小）相一致。然而，当我们专门考察逃逸X失活的基因时，一个有趣的转折出现：这些基因表现出比完全失活的X连锁基因更强的进化约束（物种间更低的序列发散、更低的变异容忍度）。其可能原因在于逃逸基因在功能上对剂量高度敏感——它们在女性中以两个活跃拷贝、在男性中以一个拷贝发挥作用，且许多还具有Y染色体同源基因，因此自然选择会在两性中严格维持其功能。诸如DDX3X或EIF2S3X等认知相关逃逸基因（参与神经祖细胞增殖）就属于这一类别；任何有害改变都可能扰乱剂量平衡或雌雄表达均衡，从而受到选择排斥。相比之下，受XCI调控的基因可以容忍略多的发散，因为女性杂合子可以缓冲隐性改变，而且在两性中该基因在每个细胞中仅有一个拷贝完全活跃。

另一方面，半合子状态也促进了与认知相关基因的适应性进化。如果X连锁基因中的一个新突变赋予了认知优势（例如改善神经加工或社会沟通），携带该突变的男性会立即受益，并可能拥有更高的生殖成功率，从而传播该等位基因，而无需任何女性个体在该位点上达到纯合。这一机制被用来解释在某些扫描中发现的X染色体上正选择位点数量不成比例地偏多。例如，人类言语和语言能力的快速进化可能涉及X连锁改变：尽管著名的FOXP2基因位于常染色体上，X染色体却携带诸如PCDH11X/Y等与大脑侧化功能相关的候选基因，以及可能影响神经连通性的其他位点。群体遗传学分析证实，正选择信号在X连锁神经基因中富集，而耐人寻味的是，其中许多是具有女性偏高表达的逃逸基因。一项研究发现，与非逃逸X连锁基因相比，逃逸基因更有可能呈现选择扫荡（selective sweep）的特征。这提示某些性别偏倚的适应性性状——潜在地包括认知或行为二态性——是通过逃逸基因位点的改变而进化的。如果某个逃逸基因变异主要在女性中（由于更高表达）带来益处，它可以在该性别中受到正选择，而只要对男性并非高度有害，男性仍可容忍该变异。相反，一个对男性有利（即便对女性略有害）的等位基因，也可能通过男性优势而扩散，鉴于X染色体的遗传特性（男性仅将X传给女儿）。X染色体的遗传模式（父传女、母传子）为性选择和性冲突创造了独特情景。例如，一个提升男性认知表现的X连锁等位基因会提高母亲儿子的适应度，但该等位基因平均会出现在她一半的女儿身上（若女儿为杂合子，则可能承受任何潜在的不利效应）。这会在选择中产生复杂的权衡，有时维持多态性。

一些研究者推测，由于这些适应性动力学，X染色体可能是承载特异于人类的认知特征基因的“热点”。诸如PCDH11X/Y这类X–Y基因对的出现，以及某些X连锁基因在灵长类进化过程中相对于其保守的常染色体对应基因表现出的加速进化，都为这一观点增添了可信度。另一个引人注目的观察是，大脑表达基因拷贝在X染色体上频繁起源。许多通过mRNA中介复制的逆转录基因（retrogene）在某些物种中积累于X染色体，并在睾丸和大脑中表达，这可能是因为在雄性生殖系和大脑中的表达赋予了它们选择优势（在果蝇的快速X进化中也可见此现象）。尽管人类此类逆转录基因的谱系较小，但仍存在少数例子（如影响脑容量的HUWE1重复）。

半合子状态还意味着X连锁位点的有效群体大小（Ne）为常染色体的3/4（因为男性有一条X，女性有两条）。较小的Ne会相对降低选择相对于遗传漂变的效力，从而可能使轻微有害等位基因在X染色体上比在常染色体上更易持续存在。有证据表明，X染色体上的蛋白进化是增强的正选择与对极轻微有害突变的净化选择效力略减弱共同作用的结果。然而，对于那些严重影响认知的突变，选择仍然非常有效（它们不会在种群中长期存在）。可能得以持续的是具有细微效应的性别特异等位基因——例如，一个略微改变认知风格的等位基因（设想一个使携带者更倾向冒险或更具分析性的等位基因）。如果它对男性略有益而对女性略有害，它可能达到一个平衡频率，在此频率下这些相反效应彼此抵消。X染色体的传递方式（母亲传给儿子和女儿，父亲仅传给女儿）所造成的不对称性，可能有利于具有母系或父系性别特异优势的等位基因。

一个具有说明性的案例可能是社会认知的进化：如果一个父源X等位基因改善社会认知（有利于从父亲那里继承该X的女儿，如印记理论所假定），这就会通过女儿的成功推动对该等位基因在父亲中的正选择。但该等位基因在儿子身上（从母亲继承）可能并无帮助，然而这并不妨碍它的传播，因为选择是通过女儿发生的。随着时间推移，这可能在社会认知加工中刻下性别二态性，或许有助于解释在某些社会认知任务中常观察到的女性优势。尽管这一情景在一定程度上仍属推测，但它展示了半合子遗传如何为选择打开在常染色体上并无对应的路径。

总之，X连锁认知基因的半合子状态加速了进化响应：有益改变更快积累，而有害改变更为显著地被清除，从而塑造了X连锁脑功能的整体景观。这很可能是为何当今X染色体呈现出一种镶嵌格局：一方面是对基本脑功能至关重要、在强烈净化选择下高度保守的基因；另一方面是与生殖或神经表型相关、显示快速变化或正选择迹象的基因（源于高效的适应性进化）。半合子状态的遗产在我们的基因组中清晰可见：X连锁认知障碍所占比例过高，提示任何X上的功能缺失在常见变异层面已基本被清除（只有新的或罕见突变会致病）；而潜在参与人类认知特化的有益等位基因则已被扫荡至固着。随着我们继续解码人类大脑的进化历程，X染色体既作为神经发育的“守护者”（维持关键基因），又作为创新的驱动者（促成新优势性状的快速采纳）而格外突出。这见证了在一半人群携带某基因两份拷贝、另一半人群仅携带一份拷贝时，所产生的独特进化力量。

常见问题解答（FAQ）#

Q 1. 为什么X染色体上携带了如此多与智力相关的疾病？
A. 任何位于X染色体上的有害隐性突变在半合子男性中都会被完全表达，因此关键的神经基因在X连锁疾病目录中被过度代表；女性则部分通过细胞镶嵌而“逃脱”。

Q 2. FOXP2是否经历了比TENM1更强的选择？
A. 否——单倍型统计显示，TENM1的LRH得分（>15）远高于FOXP2的|iHS|（约2）；FOXP2的固定替换是古老的，而TENM1的选择扫荡发生在<5万年前，且仍未完成。

Q 3. 什么是X失活逃逸？它为何对认知重要？
A. 约15–25 %的X连锁基因在女性的“失活”X上仍保持活跃，使其表达量相对于男性加倍；许多逃逸基因（如DDX3X）调控神经祖细胞，从而影响性别偏倚的特质和疾病。

Q 4. X连锁突变如何会伤害女性却“放过”男性（如PCDH19癫痫）？
A. 杂合女性是细胞镶嵌体——野生型和突变型神经元交织共存，破坏了网络形成；而男性要么全部为突变神经元，要么全部为野生型神经元，从而避免了这种“细胞干扰”。

参考文献#

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