X染色体与人类认知：神经遗传学、精神病学和进化视角#

摘要

X染色体富含对大脑至关重要的基因；其破坏常常损害高级认知和社会行为。
X失活逃逸加上印记效应创造了性别偏向的表达模式，调节神经的韧性和风险。
特纳综合征（45,X）、克氏综合征（47,XXY）和三倍体X（47,XXX）的自然实验显示X剂量如何重塑智商、语言和社会回路。
X连锁突变（FMR1、MECP2、NLGN4X等）是许多智力障碍和自闭症的根源。
进化压力集中在X上的认知基因，使得人类社会智能的快速、性别特异性调节成为可能。

引言#

人类的X染色体在大脑发育和认知中扮演着重要角色。与微小的Y染色体不同，X染色体（约155 Mb，约800–1100个基因）富含基因，并包含大量对神经功能至关重要的基因。大脑实际上显示出任何组织中最高的X与常染色体基因表达比率。截至2022年，已有超过160个X连锁基因被认为与智力障碍（ID）有关——约为常染色体上ID相关基因密度的两倍。这种富集有助于解释为何X染色体的破坏会对认知和行为产生如此深远的影响，从脆性X综合征和Rett综合征等神经发育障碍到性染色体非整倍体（特纳、克氏和三倍体X综合征）的较微妙表型。

关键是，X染色体的独特生物学特性——X失活、逃逸基因和基因组印记——创造了影响大脑结构和功能的性别特异性基因剂量模式。男性（46,XY）只有一个X（从母亲继承），而女性（46,XX）有两个X（分别从每个父母继承），但通过X染色体失活（XCI）沉默大多数基因。然而，XCI是不完全的：估计有25–40%的X连锁基因在某种程度上逃逸失活。结果是女性中复杂的表达镶嵌体，以及某些基因在性别之间的潜在剂量差异。此外，X上的亲本来源（印记）效应可以差异性地影响认知特征——例如，女性在某个细胞中单一活跃的X是从母亲（X_m）还是父亲（X_p）继承的，可能会影响社会大脑发育。本综述综合了神经遗传学、表观遗传学、神经影像学、精神病学和进化生物学的证据，探讨X染色体如何塑造高级和社会认知——包括心智理论、社会互惠和自我意识等能力。

X连锁基因、大脑发育和高级认知#

许多X连锁基因对神经发育至关重要，特别是对突触结构和功能。大规模调查显示，数百个X基因在人类大脑中表达，涵盖多种功能类别（转录因子、神经递质受体、突触支架蛋白等）。这些基因的突变通常导致认知障碍或神经精神障碍，强调了它们的重要性。例如，位于Xq27.3的FMR1（脆性X智力迟钝1）编码FMRP，一种突触mRNA结合蛋白；FMR1中的CGG扩展导致脆性X综合征（FXS），这是最常见的遗传性ID，通常伴有自闭症谱系行为。约一半的FXS男性符合自闭症标准，使FMR1成为已知的单基因导致ASD的主要原因。同样，位于Xq28的MECP2编码一种对神经元基因调控至关重要的DNA甲基化结合蛋白；MECP2的杂合性功能丧失突变导致Rett综合征，这是一种严重的神经发育退行性疾病，女孩表现出语言丧失和严重的社会互动障碍（通常在婴儿期表现出初始的自闭症样退缩）。许多其他X连锁基因与认知功能有关：ATRX（染色质调节器；X连锁ID伴α地中海贫血）、RPS6KA3（Coffin-Lowry综合征）、OPHN1（寡智蛋白；X连锁ID伴小脑发育不全）和DCX（双皮质素；男性的无脑回，女性的皮质下带状异位）只是几个例子。

有趣的是，一些X连锁基因对社会认知和情感处理有选择性影响，而不仅仅是一般智力。例如，X连锁神经连接蛋白基因NLGN3和NLGN4X的突变是最早发现的自闭症的单基因原因之一。神经连接蛋白缺陷可以破坏突触连接性，导致社会和沟通缺陷（如在NLGN3/4突变的男孩中所见），即使没有全球智力损害。另一个例子是单胺氧化酶A基因（MAOA，位于Xp11.3），其调节神经递质；一个家庭中的罕见MAOA突变导致边缘智商和冲动攻击（Brunner综合征），说明X连锁酶如何影响情感和社会行为。值得注意的是，长期以来的研究观察到一些认知能力显示出可能与X基因相关的性别差异。例如，女孩在社会沟通任务中通常优于男孩，这可能与拥有两个X有关（见下文），而男孩更容易患上神经发育障碍如自闭症和ADHD——这种偏见可能部分源于X连锁的遗传脆弱性。

总之，X染色体蕴藏着神经发育基因的“工具箱”。这些基因的破坏——通过突变或剂量变化——常常导致高级认知（语言、执行功能）和社会认知（情感识别、人际技能）的损害。X连锁ID和自闭症相关基因的普遍存在突显了X染色体作为我们认知架构的关键基因组基础。

X染色体失活、逃逸基因和表观遗传效应#

剂量补偿至关重要，因为女性有两个X染色体，而男性只有一个。在女性胚胎发生的早期阶段，通过XCI大部分沉默一个X，以平衡XX和XY个体之间的X基因表达。然而，XCI并非全有或全无——估计有15–40%的X连锁基因逃逸失活（确切比例因组织和个体而异）。这些逃逸基因在女性中是双等位基因表达的（来自两个X），但在男性中是单等位基因表达的，造成女性与男性之间的表达差异。许多逃逸基因在大脑中表达，可能介导性别差异的认知或疾病风险。一个显著的例子是KDM6A（UTX），一个位于Xp11.3的组蛋白去甲基化酶基因，在人类和小鼠中都逃逸XCI。因此，女性在脑细胞中KDM6A表达量大约是男性的两倍。KDM6A的功能丧失突变导致Kabuki综合征，这是一种涉及智力障碍和社会缺陷的发展障碍。相反，较高的KDM6A可能具有神经保护作用：最近的一项研究发现，在雄性小鼠中引入第二个X（以模拟女性XX补体）在阿尔茨海默病模型中提高了认知韧性，部分原因是Kdm6a水平升高。在人类中，增加KDM6A表达的遗传变异与老年认知衰退的减缓相关。因此，KDM6A说明了逃逸基因如何影响大脑结果——这可能解释了为什么女性在某些神经疾病中可能表现出较低的发病率或较晚的发病（“女性保护效应”），得益于神经保护性X逃逸基因的剂量。

除了逃逸基因，X连锁基因组印记增加了另一个表观遗传复杂性层次。对于大多数基因，活跃等位基因来自母亲还是父亲并不重要——但对于印记位点，表达优先来自母系或父系拷贝。X染色体至少有一个影响社会认知的印记位点。经典证据来自特纳综合征（45,X）女孩：那些从父亲继承单一X的（45,X^p）在社交技能和社会认知功能上明显优于那些从母亲继承X的（45,X^m）。在一项对80名特纳患者的研究中，45,X^p组在与社会认知相关的语言能力和“高级执行功能”上表现更好，并且在社会适应性方面表现更佳。这意味着一个父系表达的X基因促进了社会大脑发育——一个在母系继承时被印记（沉默）的基因。Skuse等人（1997）假设一个印记的X位点（可能在Xp或Xq靠近着丝粒的地方）逃逸XCI并仅从父系X表达。如果属实，这将意味着典型的46,XY男性（其唯一的X是母系的）缺乏该位点的表达，可能导致男性在发展语言和社会认知障碍如自闭症方面的更大脆弱性。

后续研究强化了这一假设的某些方面。对克氏综合征（47,XXY）男性的研究考察了拥有一个额外的母系或父系X是否影响表型。结果不一，但一项研究发现对自闭症样和精神分裂样特征的亲本来源效应：拥有两个母系X的47,XXY男孩平均表现出更多的自闭症症状，而那些拥有一个母系和一个父系X的则较少。这与特纳的发现相似，暗示父系X对社会损害有一定保护作用。最近，一项精巧的小鼠实验提供了直接证据，表明X上的印记影响认知。Moreno等人（2025）创造了偏向母系XCI的小鼠（X_m在大多数细胞中活跃）。这些小鼠在整个生命中表现出较差的学习和记忆，并加速了海马老化，与正常随机XCI的雌性相比。在母系X活跃的神经元中，某些基因被发现表观遗传沉默（印记），通过重新激活这些基因（通常仅从X_p活跃），研究人员能够改善小鼠的认知表现。这是突破性的证据，表明母系X相对于父系X可能损害认知，可能由于仅从X_p表达的印记位点。进化上，这种印记可能反映了亲子冲突情景：父系来源的X基因有利于社交性和资源请求（增强社会认知），而母系来源的可能会抑制这些特征。

总之，X的表观遗传调控——通过XCI、逃逸XCI和印记——创造了影响大脑发育的性别偏向表达模式。女性受益于镶嵌表达和某些逃逸基因的双剂量（这可能提供韧性或增强的社会认知技能），但如果在关键大脑区域活跃的是“错误”的X，她们也可能经历有害效应（如印记研究所示）。男性，由于只有一个X，更均匀地暴露于隐性有害等位基因，并且缺乏对逃逸基因或仅从X_p表达的印记位点的剂量补偿。这些机制可能有助于解释观察到的认知能力和障碍易感性的性别差异。

X染色体非整倍体的认知和精神病学表型#

X染色体对认知的影响或许在X染色体非整倍体的病例中最为明显——携带异常数量X的个体。这些“自然实验”（如XO、XXX、XXY）显示了X剂量如何影响体内的大脑发育。现有的神经心理学和神经影像学研究表明，额外或缺失的X染色体可以微妙地改变大脑的大小、结构和高级认知功能。

特纳综合征（45,X）#

特纳综合征（TS）女性缺少一个X，因此她们本质上是一个X拷贝的“敲除”人类。尽管只有一个X，TS的智力通常在正常范围内（全量表智商通常接近平均水平）——没有全球智力障碍。然而，TS产生了一个独特的认知特征：特纳女孩和女性通常在视觉空间能力、执行功能和社会认知方面有特定的缺陷，即使语言技能相对较强。常见的挑战包括空间可视化、数学和非语言问题解决的困难，以及情感识别和“社会直觉”的轻微损害。值得注意的是，TS中一致报告了非典型的社会认知。例如，许多TS患者在面部感知和面部记忆方面存在困难，可能难以解释诸如凝视和表情等社会线索。这些社会认知困难在质上不同于自闭症或威廉姆斯综合征——TS个体通常在社交上害羞或不成熟，而不是无视或社会冷漠。有趣的是，如上所述，单一X是母系还是父系可以影响社会损害的程度：45,X^m（母系X）个体往往在社会适应性方面较差，并且自闭症样特征的发生率较高于45,X^p个体。在脑MRI上，TS女孩显示顶叶和枕叶皮层体积减少（与空间处理有关的区域）以及与社会情感处理相关的杏仁核和额叶区域的差异。一项MRI研究指出，TS的整体脑体积略有减少（约3%更小），在与视觉空间功能相关的顶枕区域有特定的皮层变薄。这些神经差异与TS的认知特征一致。总之，特纳综合征强调X单体可以微妙地阻碍空间和社会认知网络，即使语言智商得以保留。它还提供了X连锁印记效应对社会大脑的证据，如上所述。

克氏综合征（47,XXY）#

克氏综合征（KS）男性携带一个额外的X（通常为47,XXY核型）。在遗传男性中存在一个额外的X产生了轻度神经发育差异的特征性特征。总体而言，XXY的总体智力在正常范围内，但平均智商比典型男性低约10分。主要受影响的认知领域包括语言技能和执行功能。KS男孩通常有语言和语言发展的延迟；许多人有特定的语言障碍或阅读障碍。他们往往在接受语言方面比表达语言方面更好，这意味着他们可以很好地理解语言，但在语言表达和词汇检索方面存在困难。阅读障碍很常见，写作和拼写也有困难。一些研究发现语言智商相对于操作智商的弱点，尽管结果因群体而异。在行为方面，XXY男性经常被描述为安静、害羞或社交保留。他们可能有社交技能和情感不成熟的问题——例如，在同伴互动、建立友谊或回应社会线索方面的困难。KS还与焦虑和抑郁的发病率增加有关。值得注意的是，神经发育状况出现的频率更高：约30%–50%的KS男孩符合ADHD（主要是注意力不集中型）的标准，自闭症谱系障碍的诊断比一般人群更常见（尽管仍然只有少数KS个体）。神经影像学显示，男性中额外的X可以影响大脑解剖。例如，一项体积MRI研究发现，47,XXY男性的总脑体积平均比46,XY对照组小（约3–4%），伴有脑室扩大。在KS中，颞叶语言区域和额叶区域的灰质体积减少已被报道，这可能是其语言和执行缺陷的基础。重要的是，KS的认知和神经影响虽然在群体研究中可测量，但变化很大——许多XXY男性在认知功能的典型范围内生活，但有一部分人有显著的学习问题或社会困难。因此，额外的X作为某些认知缺陷和心理病理学的风险因素，而不是决定性原因。亲本印记可能在这里也起作用：如前所述，一些研究表明，拥有两个母系X的XXY男性（XmXmY）比拥有一个父系X的（XmXpY）表现出更多的“男性典型”特征（例如更多的自闭症特征），与Skuse的印记位点假设一致。然而，其他研究没有发现KS中IQ或执行功能的亲本来源差异，因此这仍然是一个研究领域。

三倍体X综合征（47,XXX）#

携带额外X的女性（47,XXX，也称为三体X或三倍体X）提供了克氏综合征的相反情况。由于X失活，人们可能期望女性中的额外X在很大程度上被沉默，但第三个X的存在仍然增加了逃逸基因的表达并扰乱了发育。实际上，三倍体X与智商分布的下降约10–15分有关，报告的平均全量表智商约为85–90。大多数47,XXX女孩有轻度认知缺陷或学习障碍，尽管严重的智力障碍很少见。通常在语言和非语言技能之间存在差异：一些研究发现语言智商（基于语言的技能）低于操作智商，表明在语言处理或学术成就方面存在特定困难。常见问题包括语言和语言里程碑的延迟、阅读和书面语言问题，有时还有运动发展的缓慢。除了这些认知方面，三倍体X个体表现出较高的社会情感挑战率。儿童发展评估经常注意到害羞、社交焦虑和自信心低。到青春期和成年期，47,XXX女性的社交焦虑、抑郁，甚至精神病性障碍的发病率高于46,XX同龄人。许多人也符合ADHD（注意力不集中型）的标准，少数被诊断为自闭症谱系。社会认知可能受到影响：在三体X的女孩和成年女性中记录了社会功能和解释社会线索的困难。最近对成年三倍体X大脑的MRI研究发现，在情感和社会处理重要的区域——包括杏仁核、海马体、岛叶和前额叶皮层——的灰质体积减少。作者指出，这可能是47,XXX中常描述的“自闭症样”社会认知特征的神经相关性。有趣的是，与额外的Y染色体（47,XYY）对脑体积的影响最小不同，额外的X显著减少了脑体积——这强化了X连锁基因剂量对脑发育的重要性。总体而言，三倍体X综合征往往导致轻度、谱系样的认知和社会效应：大多数47,XXX个体过着独立的生活，但作为一个群体，她们面临的学习和心理健康挑战比46,XX女性更多。早期干预（特殊教育、语言治疗）可以帮助缓解学术问题。

综上所述，非整倍体显示了X连锁基因对认知的明确剂量效应。增加一个额外的X（在XXY或XXX中）通常导致智商的轻微下降，语言和阅读障碍的风险增加，以及更大的社会行为问题的可能性。同时，失去一个X（在特纳中）保持整体智商不变，但产生空间和社会认知的特定缺陷。值得注意的是，这些效应并非仅由染色体失衡引起——额外的Y（XYY）没有显示出相同的认知影响，也没有缩小脑体积。这强调了X上的基因（及其剂量/失活动态）驱动神经差异。现代神经影像学和性染色体非整倍体的神经心理学继续揭示与X剂量相关的区域性脑变化——例如，在特纳和三倍体X综合征中社会脑区域的皮层厚度改变。这些“自然实验”强烈支持X染色体是人类认知发育的关键调节因子的观点。

影响社会认知的X连锁神经发育障碍#

一些X染色体上的单基因障碍导致综合征性智力障碍和自闭症样特征。这些情况提供了关于特定X基因如何贡献于认知和社会大脑功能的机制性见解：

脆性X综合征（FXS）：由Xq27的FMR1基因中的CGG重复扩展引起，FXS导致FMR1的转录沉默和FMRP蛋白的丧失。FMRP对神经元中的突触可塑性和翻译调控至关重要。具有全突变FXS的男性（无功能FMRP）具有中度至重度ID（智商通常为40–60）和一系列认知行为症状：语言延迟、多动、焦虑、对感官刺激的过敏反应，以及强烈的自闭症谱系特征。大约50%的FXS男孩被诊断为ASD，表现出较差的眼神交流、重复行为和社会回避。即使没有正式的ASD诊断，通常也有一些社会障碍，如目光回避和与同龄人关系的困难。女性FXS患者（由于XCI镶嵌而杂合）可以从正常智商到轻度ID；许多人有学习障碍或情绪问题，约15–20%符合ASD标准。脆性X说明了单个X连锁突触蛋白的丧失如何广泛破坏认知发展并产生自闭症样表型。该障碍还提供了关于社会认知神经通路的见解——例如，FMRP调节mGluR5谷氨酸受体和下游蛋白质合成；该通路中信号的夸大被认为是FXS中社会回避和焦虑的基础，并已成为实验疗法的目标。
Rett综合征（RTT）：一种X连锁显性障碍，RTT主要影响女孩（发病率约为1:10,000女性出生）并由Xq28的MECP2（甲基-CpG结合蛋白2）中的新生突变引起。MECP2是一个表观遗传调节因子，调节成熟神经元中的基因表达。Rett综合征的女孩通常在6–18个月时表现出正常的早期发育，然后进入退行期：她们失去获得的语言和有目的的手部使用，发展出手部刻板动作（例如，扭动）、步态异常和严重的智力障碍。在社会方面，RTT婴儿在退行期开始时通常表现出眼神交流和社会参与的减少。过去，Rett被归类为自闭症谱系障碍，因为明显的社会退缩和语言丧失。确实，社会退缩、缺乏眼神交流和社会互动障碍是RTT早期阶段的特征。然而，随着疾病的稳定，Rett的女孩可能会再次表现出对人的兴趣（例如，她们通常重新建立眼神交流，并可以通过眼神表达情感）。由于运动和语言障碍，认知测试具有挑战性，但RTT患者在智力功能上受到严重限制，通常需要全职护理。Rett综合征展示了X连锁表观遗传“主调节因子”在神经元中如何破坏高级皮层功能。早期Rett中社会互惠和沟通的特定丧失突显了MECP2在社会认知回路中的作用。有趣的是，Rett的小鼠模型（Mecp2-null小鼠）具有可重复的社会记忆和互动缺陷，某些干预（例如，重新激活MeCP2或下游目标）可以恢复一些社会行为，表明如果分子功能障碍得到纠正，这些回路仍然部分完好。临床上，Rett仍然没有治愈，但其研究正在揭示学习、记忆和社会行为相关基因的表观基因组控制。

• X连锁自闭症和智力障碍综合征：除了脆性X和Rett综合征，许多其他X连锁突变已在具有综合征性自闭症或智力障碍（ID）的家庭中被识别，进一步强化了X染色体在社会大脑发育中的作用。2003年的一个开创性发现是NLGN4X和NLGN3（编码神经连接素-4和-3的基因）的突变导致了一种X连锁形式的自闭症。神经连接素是突触处的细胞粘附分子；它们的破坏导致兴奋性/抑制性信号的不平衡。受影响的男孩表现出自闭症（社会互动和沟通受损）和一些认知障碍。另一个例子是SHANK2/SHANK3（尽管它们是常染色体），但X上的SHANK相互作用蛋白包括IL1RAPL1——IL1RAPL1（Xq22）的突变导致一种智力障碍综合征，通常伴有自闭症或行为问题。在一些患有自闭症和智力障碍的男性中也发现了PTCHD1（Xq13）的缺失。MED12（Xq13）突变（FG综合征）可能导致伴有社会和行为异常的智力障碍。此外，X连锁智力障碍（XLID）有超过100种已知的遗传原因，其中许多不仅表现为低智商，还表现为社会适应功能的缺陷。例如，JARID1C/KDM5C突变导致智力障碍，有时伴有自闭症特征；PHF8突变导致伴有唇裂（Siderius综合征）的智力障碍，通常伴有多动症/自闭症特征。ARX突变导致伴有婴儿痉挛和严重智力障碍的综合征（据说，社会反应非常有限）。甚至杜氏肌营养不良症（由于Xp21上的DMD突变）也有认知成分——约30%的DMD男孩有某种学习障碍或多动症/自闭症特征，可能是因为抗肌萎缩蛋白也在大脑中表达（尤其是在小脑和海马体）。

总体而言，许多具有认知和社会障碍的X连锁综合征强调了反复出现的机制主题。这些基因中的大部分（FMR1、MECP2、CDKL5、KDM5C等）是神经元中基因表达或蛋白质合成的调节因子，指向表观遗传和突触可塑性途径对X连锁破坏特别敏感。另一个子集（NLGN3/4、NEXMIF [前称KIAA2022]、OPHN1等）涉及突触结构蛋白，表明X染色体富含塑造突触发育和网络连接的基因。表型重叠——许多这些疾病表现为智力障碍、自闭症样社会缺陷、注意力或多动问题，且常伴有癫痫——表明X连锁基因在构建大脑的社会认知结构中起着核心作用。这些疾病也有助于解释自闭症和神经发育障碍中的男性偏向：男性只有一个X，因此任何有害的X突变都会完全表达，而女性有第二个X可以缓冲其影响（实际上，我们看到携带相同突变的女性通常受影响较轻或为无症状携带者，如脆性X或NLGN4突变）。这与自闭症中更广泛的“女性保护效应”概念相联系——拥有两个X染色体（因此可能更高基线表达某些亲社会基因，或嵌合体稀释突变影响）提高了表现ASD的阈值。印记X位点假说进一步建议女性独特地受益于父系来源的X，其积极促进社会认知，而男性缺乏这种优势。虽然这种印记基因的分子身份尚未确认，但已提出候选基因（例如逃避XCI的Xp11–p21区域的基因）。

进化考量：X染色体进化、印记和认知#

从进化的角度来看，X染色体的特殊性质是由男性和女性不同的选择压力塑造的——这些压力反过来对认知产生影响。性染色体起源于一对普通的常染色体；原始Y逐渐退化（失去大多数与性别决定无关的基因），而X保留了对女性无害的祖先基因。因此，现代人类X包含许多在Y上没有对应的基因，这意味着男性在这些位点上是半合子的。因此，X连锁基因的自然选择可以不同地运作：隐性有害突变在男性中暴露（可以更有效地被清除），但轻微有害的等位基因可以以更高的频率存在，因为女性携带者受到保护。相反，X上的有益隐性等位基因可以在男性中获得“免费试用”（其效果立即显现）——一些理论家建议这可能加速X上某些特征的进化。

一个显著的特征是影响大脑和认知功能的基因在X上富集。一个假设是这种富集存在是因为认知特征常常在性别之间有所不同，而X允许性别特异的进化调整。例如，如果一个基因变体增强了社会认知技能，但在男性和女性中有不同的最佳水平，将其放在X上可能允许该特征呈现二型性。女性可能获得双倍剂量或嵌合表达，而男性获得单剂量——可能与性别特异的需求或策略一致。性选择的概念也发挥作用：一些人推测女性的配偶选择可能偏好具有某些认知/行为优势的男性（例如更好的语言技能或社会智力），推动X连锁特征的进化，因为男性的X总是从母亲那里继承（母亲可能部分基于这些特征选择父亲）。还有女性认知异质性现象由于X嵌合性——女性是两种细胞群体的拼凑体（一个表达X_m，一个X_p），这理论上可以拓宽认知能力或提供韧性。有人提出这种嵌合优势可能有助于女性普遍较低的发育性语言障碍和自闭症发生率。

X上的基因组印记从进化的角度来看尤其有趣。印记通常源于母体和父体基因组之间关于后代发育的冲突。在X连锁印记的情况下，父亲的X只传给女儿（从不传给儿子），而母亲的X传给儿子和女儿。Skuse（1997）认为，X上的一个位点可能被印记以在父系遗传时增强社会认知（有利于后代获取关爱和资源的能力，这符合父亲的遗传利益），但在母系遗传时被沉默。这将使具有父系X的女儿（所有女性都保证有一个X_p）平均更具社会能力，并解释为什么没有X_p（如45,X^m Turner或只有X_m的典型男性）可能倾向于社会缺陷或自闭症。这与所谓的印记大脑理论（Crespi & Badcock, 2008）一致，该理论将自闭症和精神病视为受父母基因表达影响的光谱的两端——自闭症代表偏向父系表达基因（在这种情况下，缺乏母系贡献在常染色体上，但可以类似地认为男性缺乏父系X表达），而精神病光谱代表母系基因影响过多。在我们的背景下，父系X似乎携带保护作用，防止自闭症样特征。Moreno等（2025年）的最新小鼠研究提供了实验证据：母系X活性状态导致较差的认知，暗示父系X携带积极的促认知元素。从进化的角度来看，这可能是一种策略，父亲通过X染色体“投资”于女儿的社会成功，而母亲可能不会，因为母亲也要考虑儿子（而儿子不以表达形式获得母亲的X）。

另一个进化方面是剂量补偿和逃逸基因。完整的XCI使大多数X基因在性别之间的表达平衡，但逃逸基因的持续存在表明部分性别偏差的表达被容忍或偏好。许多逃逸基因（如KDM6A、EIF2S3、DDX3X、USP9X）在生长或神经功能中起作用，其在女性中的更高表达可能有助于女性特异性特征或韧性。例如，女性更强的免疫或神经压力反应可能部分归因于某些逃逸基因的双重表达。在认知方面，可以推测逃逸基因可能有助于差异，例如女性在语言流利性或社会认知方面的轻微优势，通过提供相关蛋白质的额外剂量（尽管环境和激素因素无疑也起到很大作用）。有趣的是，最近一项整合英国生物银行数据的人类研究发现了一些X上的脑成像定量性状位点具有性别特异效应。这暗示某些X上的遗传变异通过这些逃逸基因或与性激素的相互作用在男性和女性中以不同方式影响大脑结构/功能。

最后，值得注意的是，X和Y的进化也导致了影响认知的特殊传递模式。Y染色体携带少量基因（主要是男性生育基因和SRY性别决定基因），可能对更高的认知贡献不大（尽管随着年龄的增长，男性Y的丢失与认知衰退有关，这更多是基因组不稳定性的影响）。X在女性中有两个拷贝，但在男性中只有一个，这意味着X上的有害认知突变比如果它们是常染色体的更慢地被清除（因为它们可以在女性携带者中“隐藏”）。这可能是我们在群体中看到相对较高的X连锁智力障碍状况的原因——像导致脆性X、Rett或其他的突变可以以低频率存在，因为女性携带者通常会繁殖。从群体遗传学的角度来看，X充当了一个储存库，储存那些如果是常染色体的会致命的等位基因。这也可能意味着X可以在认知相关基因中积累更多的变异，可能促进人类谱系中认知能力的快速进化。一些学者假设X连锁基因对人类特有的社会认知（例如心智理论）的出现做出了贡献，因为有益的突变可以通过女性携带者传播，同时定期在男性后代中“测试”。

总之，X染色体的进化创造了一个基因组背景，其中认知相关基因集中并由独特的调控机制（XCI和印记）控制。这产生了微妙但重要的差异，影响认知特征在男性和女性中的表现，并留下了X连锁障碍的遗产，这些障碍为我们提供了关于社会和智力功能构建模块的信息。X上的遗传和表观遗传的相互作用——从分子水平（例如MECP2功能）到系统水平（印记大脑发育）——展示了X染色体如何深深地融入人类认知的结构中。

结论#

X远不只是“性染色体”，它是一个主要的认知染色体。跨学科的研究汇聚在一个观点上，即X染色体不成比例地影响大脑发育、高级认知和社会行为。X连锁基因和突变揭示了语言、执行功能和社会互动的途径——由脆性X（mGluR介导的突触可塑性）、Rett（神经基因的表观遗传调控）和X连锁自闭症（突触粘附和信号传导）等综合征证明。XCI的机制和逃逸XCI的机制创造了性别特异的表达模式，这可能是神经发育障碍流行率性别差异的基础。同时，特纳、克兰费尔特和三X综合征的研究表明，增加或减少一个X会改变大脑大小并重新组织认知优势和劣势，即使变化仅仅是X的不同亲本来源。

进化以迷人的方式优化了X对认知的贡献——通过失活平衡剂量，通过选择性地允许一些基因保持双等位基因（可能是为了女性的利益），并通过印记某些位点来偏向社会行为结果。来自人类神经成像遗传学和动物模型的新兴数据现在正在揭示调节大脑连接和功能的特定X连锁变异和表观遗传状态。这些知识对个性化医学（例如，在诊断和治疗认知障碍时需要考虑性染色体补体）和理解社会认知的生物学基础具有重要意义。

在未来几年中，随着基因组学和神经生物学的进步，将开发出更全面的X连锁大脑基因及其相互作用目录。顶级认知科学家、遗传学家和进化生物学家将继续揭示女性的X激活嵌合体与男性的单一X如何贡献于人类认知的丰富画卷。事实证明，X染色体是社会大脑进化和发展的一个大师级叙述者——携带着韧性、脆弱性以及我们父母在我们心灵中的基因印记的故事。

常见问题#

Q 1. 为什么X染色体在认知遗传学中如此重要？ A. 它携带着异常密集的脑表达基因；因为男性有一个拷贝而女性是嵌合的两个，剂量变化或突变不成比例地影响语言、记忆和社会认知的神经回路。

Q 2. 什么是X失活逃逸，研究人员为什么要关心？ A. 大约四分之一的X基因在女性中逃避沉默，使女性相对于男性有双重表达；这些逃逸基因（例如，KDM6A）可以保护或加剧神经发育障碍。

Q 3. 特纳综合征如何揭示X连锁对社会大脑的影响？ A. 只有一个X的女孩保持平均智商，但在视觉空间和社会认知任务中表现出缺陷，证明失去X剂量选择性地削弱了特定的皮层网络。

Q 4. 是否有真实证据表明X上的印记改变了社交能力？ A. 是的——特纳研究显示父系X携带者在社会认知上优于母系X携带者，鼠类研究证实父系X基因增强记忆，暗示印记位点在社会大脑连接中起作用。

Q 5. 增加一个额外的X总是降低智力吗？ A. 不总是，但XXY和XXX通常将智商降低约10分，并增加语言、阅读和社会情感障碍的风险，强调剂量敏感的X基因而非全球染色体不平衡。

参考文献#

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X染色体与高级认知能力