眼镜蛇毒与癫痫：从 1910 年报告到离子通道

摘要（TL;DR）

• 在 20 世纪初，医生曾尝试注射蛇毒（crotalin）治疗癫痫，但严格的临床观察表明它并不能治愈癫痫发作 [^oai1] ¹。
• 1914 年的一项研究发现，响尾蛇毒不仅不能帮助癫痫患者，反而可能加重其惊厥 ¹。到 1930 年代，对蛇毒注射治疗癫痫的对照试验已证实其无持久疗效 [^oai1]。
• 随着研究推进，人们的兴趣转向蛇毒的其他医学用途：到 1936 年，已有报道指出眼镜蛇毒可显著缓解癌症患者的疼痛，预示着蛇毒在镇痛方面的潜力 ²。
• 现代研究已分离出许多能特异性作用于神经离子通道的毒肽，可产生强效镇痛和抗惊厥作用。例如，黑曼巴蛇毒肽（“mambalgins”）通过阻断酸敏感离子通道产生与吗啡相当的镇痛效果，而无需使用阿片类药物 ^{3 4}。
• 如今，蛇毒被视为神经药物的重要来源：一种芋螺毒素被开发成美国 FDA 批准的镇痛药齐考诺肽（ziconotide） ⁵，而蜘蛛毒肽正被用于开发针对耐药性遗传性癫痫的药物 ^{6 7}。

“…the much vaunted crotalin or snake venom have thus far been unsuccessful as to a cure.”
—— John C. Schwartz，《Ohio Hospital for Epileptics 报告》（1920） [^oai1]

20 世纪早期：用蛇毒治疗癫痫的尝试#

在有效的癫痫治疗手段极为匮乏的年代，一些医生转向了颇为“异域”的疗法。大约在 1910 年，费城医生 Thomas J. Mays 开始大力推崇使用响尾蛇毒（当时称为 crotalin）作为癫痫的实验性疗法 ⁸。Mays 及少数同时代医生认为，注射极微量蛇毒可能在某种程度上减少癫痫发作的频率或严重程度。这一大胆设想很可能源于这样一种观念：强烈的毒物在小剂量下可能产生出人意料的治疗效果——某种早期的**适度刺激效应（hormesis）**概念，甚至带有一点类似顺势疗法的江湖色彩。在当时，癫痫基本无法控制（溴化物只能提供部分缓解），借助动物毒素进行“休克疗法”的设想自然引人注目。Mays 早期的个案报告声称有主观改善，这些轶事性结果在 1910 年代进一步激发了更多试验。

然而，当蛇毒疗法在临床观察下接受检验时，结果大多令人失望。1914 年，俄亥俄州癫痫医院的 C.L. Jenkins 和 A.S. Pendleton 在《JAMA》发表了关于**“Crotalin in epilepsy”的研究报告。他们的结论相当令人沮丧：接受响尾蛇毒提取物治疗的患者并未好转；事实上，“the convulsions of epileptics are increased by its use and it has no beneficial effect”，即使用后癫痫患者的惊厥反而增加，对病情没有任何有益影响** ¹。欧洲其他医生也得到类似的阴性结果——例如 S. Fackenheim 在 1912 年以及 A. Prévost 在 1913 年都尝试过蛇毒治疗，却未见治愈 ⁹。到 1920 年，俄亥俄癫痫疗养殖民地的一份官方报告中无奈地写道：“innumerable treatments… and the much vaunted crotalin or snake venom” 已经**“thus far been unsuccessful as to a cure”** [^oai1]。换言之，尽管早期炒作一度高涨，蛇毒最终未能阻止癫痫发作。

1930 年代更为系统的试验则为蛇毒疗法钉上了“棺材上的最后一颗钉子”。医生向多名收治于机构内的癫痫患者注射稀释的蝮蛇毒（来自水腹蛇），持续数周，并进行严密随访。这些对照研究发现，相较于基线水平，癫痫发作频率并无显著下降 [^oai1]。部分患者还因注射出现过敏反应或局部组织损伤，徒增风险而无收益。随着巴比妥类药物（如苯巴比妥）以及新的抗惊厥药在 1910–1930 年代陆续问世，医学界最终放弃了将蛇毒作为癫痫疗法的尝试。最初那种“以毒攻毒”——用神经毒素平息神经风暴——的大胆构想，最终被证明是癫痫治疗上的一条死路。

表 1 – 早期蛇毒治疗癫痫的代表性试验

尽管在癫痫治疗上失败，这些 20 世纪早期的实验并非全然无益。它们提出了一个重要概念：动物毒素可以与神经系统发生作用——既可能造成损害，也可能具有潜在的治疗价值——从而促使药理学家更深入地研究毒素成分。值得注意的是，虽然蛇毒注射未能治愈癫痫，一些医生却观察到了其他颇为引人注目的效应。D. I. Macht 的团队发现，眼镜蛇毒在给予晚期癌症疼痛患者时具有显著的镇痛（止痛）作用 ²。到 1936 年，眼镜蛇毒已被“明确”称为一种强效镇痛剂，“promises to be of use in the symptomatic treatment of cancer”，即“有望用于癌症的对症治疗” ²。这形成了鲜明对比：一种以制造剧痛而臭名昭著的物质，在可控剂量下竟能缓解痛苦。于是，蛇毒故事的重心从癫痫转向了疼痛管理，暗示蛇毒中蕴藏着值得加以利用的药理活性分子。

毒肽与离子通道：现代治疗手段的崛起#

快进到 21 世纪，这些早期试验的遗产以一种出人意料的方式延续了下来。科学家如今认识到，动物毒素是离子通道调节剂的丰富“文库”——这些分子在进化过程中被精细塑造，用于精准扰乱猎物或天敌的神经信号。此类毒素经过自然选择的“打磨”，可以选择性地结合神经受体和离子通道，使其成为新药研发的宝贵先导化合物。近期一篇综合性综述指出，蛇、蜘蛛、蝎子、蜜蜂、黄蜂以及芋螺等动物的毒液中都含有具有抗惊厥作用的成分，它们往往通过靶向参与癫痫发作的特定离子通道发挥作用 ^{9 10}。曾经被视为边缘想法的“以毒为药”，如今已发展为一个完整的生物医学领域（毒组学，venomics），致力于将致命毒肽转化为治疗药物。

疼痛管理是取得突破的一个重要方向。毒肽已经产生了在效力上可与吗啡匹敌甚至更强、但副作用却较少的镇痛药。一个极具代表性的例子是 mambalgins 的发现——这是一类来自黑曼巴蛇的三指毒肽。研究者在 2012 年表明，mambalgin 毒肽可以通过抑制神经元中的酸敏感离子通道（ASICs）来消除疼痛 ^{11 4}。在小鼠实验中，mambalgin 所产生的镇痛效应与大剂量吗啡相当，却不引起呼吸抑制，耐受性也极低 ^{3 4}。这种不依赖阿片受体的镇痛机制，直接源自蛇毒，开启了新型镇痛药物的大门。尽管 mambalgins 仍处于临床前开发阶段，但这一概念已被证明：自然界的毒素可以被驯化，用于缓解疼痛。事实上，更早的一种毒素衍生药物已经在挽救生命：齐考诺肽（ziconotide），即一种芋螺毒素的合成版本，于 2004 年获批作为最后一线的镇痛药。齐考诺肽通过阻断神经元钙通道来切断疼痛信号，这一策略正是源自芋螺毒液的麻痹机制 ⁵。这些在疼痛治疗上的成功，印证了毒素成分的医学潜力。

毒素分子也正被开发为抗癫痫药物，尤其针对现有药物难以控制的癫痫类型。许多毒素靶向调控神经元兴奋性的离子通道（钠、钙、钾通道以及 GABA 受体等）——这些正是癫痫发作中失调的关键环路。例如，来自眼镜蛇毒的神经毒素 α-cobratoxin 被发现可以抑制神经元中的 T 型钙通道，而 T 型钙通道与癫痫和神经病理性疼痛密切相关 ^{12 13}。这一毒素（更广为人知的是其通过阻断乙酰胆碱受体导致瘫痪）竟然还能通过激活毒蕈碱受体，引发一条信号级联，进而抑制低阈值钙电流，有效地平息过度兴奋的神经元 ^{12 13}。这种机制为新型抗惊厥药物的开发提供了思路。同样，毒素研究者也已鉴定出多种能精确调节电压门控钠通道的蜘蛛毒肽。其中一些蜘蛛毒肽可以通过阻断驱动异常放电的高活性钠通道，在动物模型中预防癫痫发作 ⁹。这些发现并非停留在理论层面，而是正在向临床转化。

一项前沿计划来自澳大利亚的一个团队，他们正将毒素衍生肽定制化用于遗传性癫痫。通过利用能够纠正某些罕见癫痫综合征中特定离子通道功能障碍的毒肽，研究者希望打造精准抗癫痫药物。Glenn King 教授的实验室已经开发出几种蜘蛛毒肽，在 Dravet 综合征及其他难治性癫痫的临床前模型中显示出疗效 ^{6 7}。为加速转化，这些毒肽甚至被用于测试来源于患者的“迷你大脑”（脑类器官），以便在真正临床试验前，在人类神经组织中验证其有效性 ^{6 7}。这种个体化医疗策略——将特定毒肽与患者的离子通道突变精准匹配——在 Mays 所处的时代听起来无疑像科幻小说。然而，它却是一个世纪以来神经药理学与毒素科学进步的自然延伸。

毒素研究还推动了对癫痫机制本身的认识。一个颇为引人注目的案例是 2015 年解析出的珊瑚蛇毒素，其靶点是 GABA_A 受体。与大多数导致瘫痪或出血的蛇毒不同，红尾珊瑚蛇产生的一种毒素可以将 GABA_A 受体通道锁定在开放状态，从而有效地沉默抑制性信号，诱发猎物致命性癫痫发作 ^{14 15}。这是首个已知的天然毒素直接作用于 GABA 受体，为科学家提供了研究 GABA 在癫痫控制中作用的有力工具。通过研究红尾珊瑚蛇毒素如何通过阻止 GABA 受体关闭而诱发癫痫，研究者可以更好地理解某些癫痫状态，并有望设计出以相反方式调节 GABA 通道的解毒剂或治疗药物。简言之，毒素已成为探索神经系统的宝贵探针，揭示了传统药物库可能忽视的通路。

现代药理学因此越来越将毒素视为药物设计的蓝图，而非单纯的毒药。毒液中的每一种成分都作用于特定的生物学靶点；我们的任务是分离这些分子，并将其优化为安全的药物。数十种毒素衍生药物候选正在研发管线中，靶向疼痛、癫痫、自身免疫病等多种疾病。从当年蛇类驯养者向不幸患者注射 crotalin 的粗放尝试，到今天高度精细的分子设计，这段历程可谓“兜了一个大圈”。如今的问题已不再是毒素能否治病，而是如何最有效地利用其治疗潜能。眼镜蛇与响尾蛇毒在癫痫治疗上的故事，曾经是一则关于江湖疗法的警示，如今却成为更宏大叙事的一部分：自然毒素，或将成为明日良药。

常见问题（FAQ）#

Q1. 医生真的曾用蛇毒治疗癫痫吗？
A： 是的。20 世纪 10 年代，一些医生（尤其是 Thomas Mays 医生）曾向癫痫患者注射小剂量响尾蛇毒——即所谓 crotalin——希望预防癫痫发作。但随后的试验表明，这种疗法无效，有时甚至会加重发作 ¹ [^oai1]。

Q2. 医学史上的 “crotalin” 是什么？
A： Crotalin 是 20 世纪早期用于实验性癫痫治疗的一种粗制响尾蛇毒提取物的名称。当时的医生尝试用 crotalin 注射治疗癫痫，但事实证明它并不能治愈该病 [^oai1]。

Q3. 现在是否有基于毒素的药物用于治疗癫痫或疼痛？
A： 有。毒肽正成为新药的重要来源。例如，源自芋螺毒素的齐考诺肽（ziconotide）是一种经 FDA 批准用于重度慢性疼痛的药物，其通过阻断神经钙通道发挥作用 ⁵。虽然目前尚无专门用于癫痫的蛇毒药物上市，但科学家正在开发蜘蛛毒肽和蛇毒肽，以靶向难治性癫痫中的离子通道缺陷 ⁶。

Q4. 蛇毒肽如何在不产生危险副作用的情况下缓解疼痛？
A： 毒肽往往对某些神经受体具有高度特异性。某种蛇毒肽 mambalgin 只与参与疼痛信号传导的酸敏感离子通道结合。它能像吗啡一样有效阻断疼痛传递，却不影响阿片受体或呼吸功能 ^{3 4}。这种高度特异性使其能够在不引起呼吸抑制或成瘾风险的前提下缓解疼痛。

脚注#

参考文献（Sources）#

1. Mays, T. J. “The Rattlesnake-Venom Treatment of Epilepsy.” Journal of the American Medical Association LX(11) (1913): 847. (Letter to the Editor) ⁸.
2. Jenkins, C. L., & Pendleton, A. S. “Crotalin in Epilepsy.” Journal of the American Medical Association 63(20) (1914): 1749–1750. doi:10.1001/jama.1914.02570200043011 ¹.
3. Schwartz, John C. Annual Report of the Ohio Hospital for Epileptics (Columbus, OH: 1920), p. 28. Quoted in Loring & Hermann, History of Epilepsy Neuropsychology (Oxford, 2012) [^oai1].
4. Macht, David I. “Experimental and Clinical Study of Cobra Venom as an Analgesic.” Proceedings of the National Academy of Sciences USA 22(1) (1936): 61–71. doi:10.1073/pnas.22.1.61 ².
5. Diochot, S. et al. “Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain.” Nature 490(7421) (2012): 552–555. doi:10.1038/nature11494 ^{11 4}.
6. Zhang, Ling, et al. “Alpha-cobratoxin inhibits T-type calcium currents through muscarinic M4 receptor and G_o-protein βγ subunits–dependent PKA pathway in dorsal root ganglion neurons.” Neuropharmacology 62(2) (2012): 1062–1072. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.10.017 ^{12 13}.
7. Kolf, Catherine. “Researchers unlock secret of reclusive coral snake’s deadly venom.” Johns Hopkins University News (February 10, 2015) ^{14 15}.
8. Zainal Abidin, S. A., et al. “Animal Venoms as Potential Source of Anticonvulsants.” F1000Research 13:225 (2024): 15 pages. doi:10.12688/f1000research.147027.1 ^{9 10}.
9. University of Queensland. “Developing venom-based epilepsy drugs using lab-grown organs.” IMB UQ News (Sept 25, 2024) ^{6 7}.
10. Research!America. “Did You Know? The Leap from Snails to Pain Management.” Research!America Blog (Aug 18, 2025) ⁵.