Kısaca

  • X kromozomu, nöral genlerde (TENM1, NLGN4X, PCDH11X) yakın zamanda gerçekleşmiş çok sayıda seçilim süpürmesi sergiler.
  • Erkeklerde hemizigotluk, hem uyumsal fiksasyonu hem de zararlı alellerin elenmesini hızlandırır.
  • X inaktivasyonundan kaçış, nöral genlerde cinsiyet yanlı dozaj etkileri yaratır.
  • X’e bağlı mutasyonlar, çok sayıda zihinsel yetersizlik ve otizm vakasının temelinde yer alır.
  • Dopaminerjik bir VTA ↔ Broca döngüsü, X’te seçilim süpürmesine uğramış TENM1 genini üstbilişsel devreyle ilişkilendirir.

X Kromozomu ve Biliş: Evrimsel, Genetik ve Epigenetik Perspektifler

Giriş#

İnsan X kromozomu, genomun yalnızca ~%5’ini oluşturmasına rağmen beyin gelişimi ve bilişsel işlevde orantısız ölçüde büyük bir rol oynar. Dikkat çekici biçimde, zihinsel yetersizliğe (ZY) neden olduğu bilinen genlerin yaklaşık %15’i X’e bağlıdır. Çok sayıda X kromozomu geni, nöral gelişim, sinaptik işlev ve yüksek düzey biliş için kritik öneme sahiptir. Bu genlerdeki mutasyonlar, X kromozomunun özgün kalıtımı nedeniyle sıklıkla belirgin bir cinsiyet yanlılığı gösteren nörogelişimsel bozukluklara yol açar (erkekler hemizigottur ve bir X taşırken, kadınlar iki X taşır). Kadınlar, her hücredeki bir X’i transkripsiyonel olarak susturan bir süreç olan X kromozomu inaktivasyonu (XCI) aracılığıyla dozaj dengesizliğini azaltır. Ancak birçok gen için XCI tamamlanmamıştır ve kadınlardaki bu mozaik ifade, bilişsel fenotipleri etkileyebilir. Erkeklerde hemizigotluk, zararlı veya yararlı X’e bağlı herhangi bir alelin seçilim baskısına derhâl maruz kalması anlamına gelir ve bilişle ilişkili genlerin evrimini etkiler. Bu rapor, X–biliş ilişkisinin beş yönünü inceler: (1) bilişle ilişkili X’e bağlı genlerde pozitif seçilim imzaları, (2) bilişin X’e bağlı gelişimsel bozuklukları, (3) X inaktivasyonu, susturulmadan kaçış ve dozaj etkilerinin bilişsel işlev üzerindeki sonuçları, (4) bilişsel özellikler ve bozukluklardaki cinsiyet yanlı farklılıklar ve (5) hemizigotluğun bilişsel genlerin seçilimi açısından evrimsel sonuçları.

X Kromozomundaki Seçilim Süpürmeleri ve Biliş#

Yakın tarihli pozitif seçilime (seçilim süpürmelerine) yönelik popülasyon-genetik taramalar, X kromozomunun nöral işlevlere sahip genlerde çok sayıda adaptasyon sinyali barındırdığını ortaya koymuştur. 1000 Genom Projesi verilerinin X kromozomu genelinde gerçekleştirilen bir analizi, nöral ilişkili genlerde seçilim sinyallerinin küresel ölçekte zenginleştiğini bildirmiş ve bilişsel ya da beyin gelişimi özelliklerinin insan evriminde önemli hedefler olduğunu düşündürmüştür. X üzerindeki en güçlü süpürme sinyallerinden biri, uzamış bağlantı dengesizliğine sahip ~300 kb’lik bir haplotipi kapsayan TENM1 geninin (Teneurin-1) çevresinde merkezlenir. TENM1’deki haplotip yapısı, muhtemelen Afrika’dan çıkış öncesinde gerçekleşmiş kadim, sert bir seçilim süpürmesine işaret eder. TENM1, nöral gelişim ve sinaps organizasyonunda (özellikle olfaktör sistemde) rol alan transmembran bir proteini kodlar. İlgi çekici biçimde, TENM1’deki nadir mutasyonlar doğuştan genel anozmiye (koku duyusunun kaybına) neden olur; bu da olfaktör nöral adaptasyonların TENM1 süpürmesini yönlendirmiş olabileceğini düşündürür. Koku alma kapasitesinin modern insanlarda seçilim altında olduğu düşünülmektedir ve TENM1’in güçlü biçimde seçilmiş haplotipi, kokuyla ilişkili beyin devrelerindeki ya da daha geniş anlamda nöral gelişimdeki değişimleri yansıtıyor olabilir. Daha genel olarak, beyinde ifade edilen birçok genin promotör bölgeleri insanlarda pozitif seçilime ilişkin kanıtlar sergiler; bu durum, X üzerindekiler de dâhil olmak üzere nöral genlerdeki düzenleyici değişimlerin bilişsel evrimin temelinde yer aldığı düşüncesiyle uyumludur.

X üzerindeki dikkate değer bir başka evrimsel yenilik, PCDH11X’i içeren protokadherin kümesidir. Yaklaşık 6 milyon yıl önce, PCDH11X genini içeren Xq21 segmenti Y kromozomuna duplikasyona uğramış ve insanlara özgü Y’e bağlı bir paralog olan PCDH11Y’yi oluşturmuştur. Hem PCDH11X hem de PCDH11Y, ağırlıklı olarak beyinde ifade edilen hücre adezyon moleküllerini kodlar. Bu gen çifti, insana özgü değişiklikleri de içeren hızlanmış bir evrim geçirmiştir; bu değişiklikler arasında PCDH11X’in hücre dışı bölgesindeki iki amino asit ikamesi de bulunur. Bu tür değişiklikler protokadherinin bağlanma özelliklerini değiştirebilir ve insan dil devrelerinin ortaya çıkışıyla ilişkili olduğu öne sürülmüştür. Başka bir deyişle, PCDH11X/Y’nin dil gibi insana özgü beyin işlevleri açısından kritik olduğu varsayılmıştır. Bu X–Y gen çiftinin hızlı farklılaşması, türümüze özgü bilişsel özellikler kazandırma olasılığı bakımından seçilimin X’e bağlı genler (ve bunların Y kromozomundaki karşılıkları) üzerinde nasıl etkili olabileceğini vurgular.

NLGN4X geni (Neuroligin-4, X’e bağlı), X üzerindeki küçük dizi değişikliklerinin bile bilişsel açıdan nasıl önem taşıyabileceğini gösterir. NLGN4X, sinaps oluşumu için gerekli olan postsinaptik bir hücre adezyon proteinini kodlar ve amino asit düzeyinde ~%97 özdeşliğe sahip Y’e bağlı bir homologu, NLGN4Y, vardır. Benzerliklerine rağmen, tek bir amino asit farklılığı NLGN4Y’nin işlevini ciddi biçimde bozar: NLGN4Y kusurlu protein taşınması ve sinaptogenez sergiler; bu, beyinde NLGN4X’in yerini etkili biçimde alamayacağı anlamına gelir. Bunun evrimsel ve klinik sonuçları vardır. NLGN4Y’nin işlevinin muhtemel dejenerasyonu (belki de Y kromozomundaki kopya üzerindeki seçilim baskısının gevşemesi yoluyla), erkekleri işlevsel olarak NLGN4X’e bağımlı bırakır. Bir erkekte NLGN4X mutasyona uğrarsa yedek bir kopya bulunmaz; bunun sonucunda birçok vakada gözlendiği üzere X’e bağlı otizm veya zihinsel yetersizlik ortaya çıkar. Araştırmacılar, NLGN4X’teki kritik kalıntının yakınında kümelenen otizmle ilişkili mutasyonların NLGN4Y’nin işlev kaybını “fenokopi” ettiğini bulmuştur. Dolayısıyla, nöroligin-4’ün X ve Y kopyalarının farklılaşması erkekler açısından nötr, hatta zararlı olmuş olabilir; ancak bu durum, hemizigotluğun bilişsel genleri özgün seçilim baskılarına nasıl maruz bıraktığını ortaya koyar. NLGN4X’in sinaptik işlevini iyileştiren yararlı mutasyonlar popülasyonda yayılabilir (çünkü erkeklerde derhâl bir avantaj sağlar); buna karşılık zararlı varyantlar hemizigot erkeklerde hızla elenir. Nitekim kuram, çekinik yararlı alellerin erkeklerde tamamen açığa çıkmaları nedeniyle X üzerinde daha hızlı sabitlendiği bir “daha hızlı X” etkisi öngörür. Bununla uyumlu olarak, insan popülasyonlarına ilişkin analizler doğal seçilimin X üzerinde otozomlara kıyasla daha güçlü bir kuvvet olabileceğine işaret eder. Özetle, kadim seçilim süpürmelerinden (TENM1) insana özgü X geni yeniliklerine (PCDH11X), oradan da sinaptik genlerdeki X–Y farklılaşmasına (NLGN4X/Y) uzanan çok sayıda kanıt dizisi, X kromozomunun türümüzdeki bilişsel evrim için temel bir zemin olduğunu göstermektedir.

Bilişi Etkileyen X’e Bağlı Gelişimsel Bozukluklar#

Mutasyonları zihinsel yetersizlik, otizm spektrum bozukluğu (OSB), epilepsi veya diğer bilişsel bozuklukları içeren gelişimsel bozukluklara yol açtığı bilinen düzinelerce X’e bağlı gen vardır. X’e bağlı zihinsel yetersizliğin (XLID) yaygınlığı, X kromozomunun önemini ortaya koyar: 140’tan fazla X genindeki mutasyonların ZY’ye neden olabileceği tahmin edilmektedir ve her 600–1000 erkekten yaklaşık 1’inde X’e bağlı bir mutasyona atfedilebilen ZY bulunur. Dikkat çekici bir örnek, Xq27’deki FMR1 genini susturan bir CGG tekrar genişlemesinin neden olduğu Frajil X sendromudur. Frajil X, zihinsel yetersizliğin ve otizmin kalıtsal tek başına en yaygın nedenidir. Etkilenen erkeklerde tipik olarak orta ila ağır düzeyde bilişsel bozukluk ve davranışsal anormallikler görülür; sendrom, X’e bağlı ZY vakalarının büyük bir bölümünden sorumludur. FMR1 alellerinden birinde tam mutasyon bulunan kadınlarda tablo mozaik ifade nedeniyle daha hafif olabilir (normal FMR1 alellerinden biri hücrelerinin yaklaşık yarısında aktiftir). Frajil X sendromunun yüksek sıklığı ve etkisi, bir X mutasyonunun bilişi geniş ölçekte nasıl etkileyebileceğini ve bu nedenle bu tür varyantların popülasyonlarda neden güçlü negatif seçilim altında olduğunu vurgular.

Frajil X’in ötesinde, birçok monogenik X’e bağlı sendrom biliş açısından kritik yolakları ortaya koyar. Rett sendromu, erken çocukluk döneminde dil ve motor becerilerde gerilemeyle seyreden, nöronal kromatin bağlayıcı bir proteini kodlayan X’e bağlı bir gen olan MECP2’deki de novo mutasyonların neden olduğu ağır bir nörogelişimsel bozukluktur. Rett, öncelikle heterozigot olan kadınları etkiler; zira erkeklerde MECP2 mutasyonları genellikle neonatal ensefalopatiye ve erken ölüme neden olur. Bir başka X’e bağlı gen olan ATRX mutasyona uğradığında zihinsel yetersizlik ve beyin malformasyonlarının görüldüğü bir sendroma yol açar; bu da X’in kromatin düzenlenmesi gibi temel nörogelişimsel süreçlerdeki rolünü vurgular. KDM5C (JARID1C) ve KDM6A (UTX) gibi X üzerindeki kromatin düzenleyicilerindeki mutasyonlar da ZY sendromlarına yol açar; bu durum, X üzerindeki epigenetik düzenleme genlerinin beyin gelişiminde dozaja duyarlı olduğunu yansıtır.

Sinaptik işlev ve nörotransmisyonda rol alan X’e bağlı genler, nörogelişimsel bozukluklarda sıklıkla karşımıza çıkar. Nöroligin ve nöreksin genleri sinaps oluşumu için temel önemdedir; belirtildiği üzere, NLGN4X mutasyonları erkeklerde OSB ve ZY’ye neden olur ve X’e bağlı bir başka gen olan NLGN3’teki mutasyonlar da OSB görülen ailelerde saptanmıştır. IL1RAPL1 (interlökin-1 reseptörü aksesuar protein-benzeri 1) bir başka X’e bağlı sinaptik gendir: IL1RAPL1’deki delesyonlar veya mutasyonlar sendromik olmayan ZY’ye ve OSB’ye neden olur. Sinapslarda Rho GTPaz sinyal iletiminde rol alan oligofrenin-1’i kodlayan OPHN1’in bozulması, serebellar hipoplaziye ve zihinsel yetersizliğe yol açar. Bu örnekler, çok sayıda X’e bağlı ZY geninin sinaptik proteinleri kodladığı ve X kromozomunun nöral bağlantısallığa ilişkin genler bakımından zenginleştiği yönündeki daha geniş temayı ortaya koyar.

Birkaç X’e bağlı bozuklukta bilişsel bozukluğun yanı sıra epilepsi de belirgin bir özellik olarak görülür. Dikkat çekici bir örnek, δ2-protokaderin alt ailesinde yer alan bir adezyon molekülü olan protokaderin-19’u kodlayan PCDH19 genidir. PCDH19 mutasyonları, yalnızca kız çocuklarında görülen epilepsi ve zihinsel geriliğe (Epilepsy and Mental Retardation limited to Females, EFMR) neden olur. Paradoksal olarak, heterozigot dişilerde çocukluk çağında başlayan nöbetler ve sıklıkla bilişsel bozukluklar görülürken, hemizigot mutant erkekler genellikle etkilenmez veya yalnızca hafif belirtiler gösterir. Bu benzersiz kalıtım biçimi hücresel mozaisizmle açıklanır: Heterozigot dişilerde rastlantısal X-inaktivasyonu, PCDH19-mutant ve yabanıl tip nöronların bir arada bulunduğu mozaik bir beyin oluşturur; bu durum hücreler arası iletişimin bozulmasına (“hücresel girişim”) ve ağ epileptogenezine yol açar. Mozaisizm bulunmayan erkekler (tüm nöronları mutant olduğundan) görünüşe göre bu internöronal uyumsuzluktan kaçınır; nitekim mutasyonu tüm hücrelerinde taşıyan ve mutasyonu aktaran erkeklerde epilepsi görülmez, ancak mutasyonu kızlarına aktarırlar ve kızları daha sonra bozukluğu sergiler. Dolayısıyla PCDH19 EFMR, mozaik X ekspresyonunun kendisinin nasıl patojenik olabileceğini ve X’e bağlı bir mutasyonun erkekleri korurken dişilere zarar verebileceğini—alışılmış örüntünün tersini—ortaya koyar. X’e bağlı diğer epilepsi genleri arasında, heterozigot dişilerde şiddetli gelişimsel gecikmeyle birlikte erken infantil epileptik ensefalopatiye neden olan CDKL5 (bazen atipik Rett sendromu varyantı olarak kabul edilir) ve internöron göçü açısından kritik bir gen olan ARX (Aristaless-related homeobox) bulunur. Erkeklerde ARX mutasyonları, sıklıkla kortikal malformasyonlarla birlikte, X’e bağlı infantil spazm sendromuna ve zihinsel yetersizliğe neden olabilir. Dişiler ARX mutasyonlarının taşıyıcısı olabilir (genellikle çarpık X-inaktivasyonu veya mozaik telafi nedeniyle belirti göstermezler).

ARX örneği ayrıca, bazı X’e bağlı genlerin yaşamsal öneminin o denli yüksek olduğunu ve null mutasyonların erkeklerde ölümcül olup yalnızca dişilerde (mozaisizm sayesinde hayatta kaldıkları için) ortaya çıktığını da gösterir. CCNA2 ve RBM10, erkeklerde işlev kaybının embriyonik veya perinatal ölümcül olduğu, buna karşılık heterozigot dişilerin sendromik bilişsel bozukluklarla hayatta kaldığı bu tür genlere ek örneklerdir. Buna karşılık, erkeklerde yaşamla bağdaşan X’e bağlı mutasyonlar sıklıkla tercihen erkekleri etkileyen hastalıklar olarak ortaya çıkar; buna HCFC1, AP1S2, CUL4B, MED12, ZFPM2 ve diğerleri gibi lokusların neden olduğu, sendromla ilişkili olmayan X’e bağlı zihinsel yetersizliğin (eski literatürde geleneksel olarak “zihinsel gerilik” olarak adlandırılırdı) birçok biçimi dahildir. Bu mutasyonlar için dişi heterozigotlar, hücrelerin bir bölümünde işlevsel bir alelin bulunması nedeniyle genellikle daha hafif etkilenir veya asemptomatiktir. Sonuç olarak, epidemiyolojik açıdan erkekler gelişimsel bilişsel bozukluklardan orantısız biçimde etkilenir. Erkek/kadın oranı otizm spektrum bozukluğunda yaklaşık 4:1, dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğunda (ADHD) ise 3:1’dir; bu farklılıkların altında çok etmenli faktörler bulunsa da X’e bağlı risk varyantları önemli katkıda bulunur. Örneğin NLGN4X veya NLGN3 mutasyonları erkeklerde otizme neden olabilir; kadın taşıyıcılar ise etkilenmez veya yalnızca ince özellikler gösterir. Benzer şekilde, derin zihinsel yetersizliğin görülme sıklığı erkeklerde daha yüksektir; bunun bir nedeni, kadınlarda nadiren tam olarak ortaya çıkan Frajil X ve XLID sendromları gibi X’e bağlı durumlardır.

Özetle, X kromozomu; sinaptik proteinleri, transkripsiyonel düzenleyicileri ve gelişimsel morfojenleri kapsayan, mutasyonları bilişsel işlevi bozan geniş bir gen kümesini barındırır. Bu X’e bağlı bozukluklar iki temel noktayı vurgular: (a) Nöral gelişimde X genlerinin doz duyarlılığı—erkeklerde tek işlevsel kopyanın kaybı (veya dişilerde dominant ya da mozaik etkiler yoluyla işlevsel olarak tek kopyaya düşme) sıklıkla telafi edilemez ve bilişi bozar; (b) Cinsiyete özgü bulgular—aynı genetik mutasyon, X dozundaki, X-inaktivasyonu mozaisizmindeki veya Y-kromozomu homologlarındaki farklılıklar nedeniyle erkeklerde ve dişilerde farklı sonuçlara yol açabilir; PCDH19 ve diğer örnekler bunu göstermektedir. Bu bozuklukların incelenmesi yalnızca tıbbi genetiğe katkıda bulunmakla kalmaz, aynı zamanda normal insan bilişsel gelişimi için gerekli yolları da aydınlatır.

X-İnaktivasyonu, Susturulmadan Kaçış ve Bilişsel Etkiler#

Memeli dişileri, embriyogenezin erken döneminde her hücrede bir X kromozomunu inaktive ederek X’e bağlı genler bakımından doz eşitliğini sağlar. Bununla birlikte X-inaktivasyonu mutlak olmaktan uzaktır—X’e bağlı genlerin tahminen %15–25’i inaktivasyondan bir ölçüde “kaçar” ve dişilerde her iki alelden de eksprese edilir. Bu kaçışçı genler bir doz farkı oluşturur: yalnızca bir aktif kopyaya sahip olan erkeklerle karşılaştırıldığında, dişilerde bu genlerin ekspresyonu yaklaşık iki kat daha fazladır. Özellikle X kromozomu beyinde rol oynayan genler bakımından zengindir ve bazı kaçışçı genlerin dozu, bilişte cinsiyet yanlı fenotiplerle ilişkilendirilmiştir. Örneğin bazı kaçışçı genlerin dişilerde daha yüksek düzeyde eksprese edilmesi, bilişsel dayanıklılığa veya belirli görevlerde daha yüksek performansa katkıda bulunabilir; buna karşılık bu “çift dozun” kaybı zararlı olabilir (aşağıda ele alınan Turner sendromunda görüldüğü gibi).

X-inaktivasyonundan kaçan genler genellikle iki kategoriye ayrılır: her iki cinsiyette de bialelik olmaları gerektiğinden hem X hem de Y üzerinde bulunan psödootozomal bölgelerdeki (PAR1 ve PAR2) genler ve PAR dışındaki X bölgesinde yer alan, bir şekilde susturulmadan kaçınan seçili bir alt küme. Kaçışçıların çoğunun işlevsel Y homologları vardır ve evrimsel çalışmalar, her iki kopyanın da muhtemelen kritik olması nedeniyle bu genlerin güçlü arındırıcı seçilim altında bulunduğunu göstermektedir. Örneğin bir DEAD-box RNA helikazı olan DDX3X, inaktivasyondan kaçar ve bir Y homologuna (DDX3Y) sahiptir; DDX3X’teki işlev kaybı mutasyonları dişilerde zihinsel yetersizliğe ve sıklıkla konjenital beyin anomalilerine neden olur. Bu durum, dozunun (mozaik biçimde) yarıya inmesinin patojenik olduğunu göstermektedir. Bir histon demetilazı geni olan KDM6A, Y karşılığı bulunmayan bir diğer kaçışçı gendir; KDM6A mutasyonları hem erkeklerde hem de dişilerde bilişsel bozuklukla birlikte Kabuki sendromuna neden olur, ancak dişi heterozigotlar etkilenir; çünkü inaktif X üzerindeki gen tam olarak susturulmadığından, aktif X’in mutant aleli ifade ettiği hücrelerde dahi mutant alel eksprese edilmeye devam eder. Kaçışçı genlerdeki dişi heterozigot mutasyonları, ikinci X üzerindeki normal kopyanın hücrelerin çoğunda telafi sağlayabildiği tipik X’e bağlı mutasyonların aksine, sıklıkla hastalığa yol açar. Bunun nedeni, yabanıl tip alelin aktif X üzerinde bulunduğu hücrelerin bile inaktif X üzerindeki mutant aleli, gen kaçış gösteriyorsa, eksprese edebilmesidir. Dolayısıyla X-inaktivasyonundan kaçış, heterozigotluğun koruyucu etkisini azaltır ve X’e bağlı bozuklukları dişilerde yarı-dominant hâle getirebilir. Bu olgu, KDM6A, DDX3X, SMC1A ve diğer bazı genlerde görülür; bu genlerde dişiler klinik sendromlar sergiler, ancak belirtiler bazen erkeklerdekinden daha hafiftir.

Nadir mutasyonların ötesinde, X-inaktivasyonundan kaçıştaki doğal varyasyon da beyin ve davranıştaki cinsiyet farklılıklarına katkıda bulunabilir. X-inaktivasyonundan kaçan gen kümesi bir ölçüde dokuya özgüdür ve bireyler arasında değişkenlik gösterir. Yakın tarihli bir bütünleştirici analizde, birden çok insan dokusu incelendiğinde X’e bağlı genlerin yaklaşık %23’ünün bir ölçüde kaçış gösterdiği bulunmuştur. Bazı kaçışçı genler beyinde yüksek düzeyde eksprese edilir; örneğin fibroblast/lenfoblast çalışmalarında tanımlanan IFI44L ve PKM2 bunlar arasındadır; ancak beyne özgü kaçış profili hâlen aydınlatılmaktadır. İlgi çekici biçimde yaşlanma, beyinde susturulmuş X genlerini yeniden etkinleştirebilir: bir çalışmada yaşlı dişi farelerin hipokampusunda (dentat girusta), normalde inaktive edilmiş bazı genlerin inaktif X üzerinden eksprese edilmeye başladığı ve bunun bilişsel yaşlanmayı potansiyel olarak etkileyebileceği bildirilmiştir. Bu bulgu, X-inaktivasyonundan kaçışın dinamik olduğunu ve fizyolojik veya çevresel etmenlere yanıt verebildiğini; dolayısıyla X’e bağlı gen dozunun yaşam süresi boyunca nöral işlevi nasıl etkilediğine ilişkin bir başka karmaşıklık katmanı eklediğini düşündürür.

Anormal X dozunun sonuçları, cinsiyet kromozomu anöploidi sendromlarında açıkça görülür. Turner sendromunda (45,X) dişilerde yalnızca bir X bulunur (inaktive edilecek homolog bir X yoktur); bu nedenle normalde bialelik olması gereken kaçışçı genler de dâhil olmak üzere tüm X genlerinin ikinci kopyasından yoksundurlar. Turner bireylerinde sıklıkla belirli bilişsel profil farklılıkları görülür: genel zekâları genellikle normal olmakla birlikte uzamsal akıl yürütme ve yürütücü işlevlerde yaygın olarak eksiklikler, bir alt grupta ise sosyal biliş güçlükleri bulunur. Özellikle tek X’in köken aldığı ebeveyn önem taşır: X’i annesinden (Xm) miras alan Turner hastalarında, babadan gelen X’e sahip olanlara kıyasla bilişsel ve sosyal eksiklikler daha belirgindir. Skuse ve arkadaşları bu imprinting etkisini ilk kez göstermiş ve X üzerindeki bir genin (veya genlerin) maternal olduğunda imprinting yoluyla susturulduğunu, yalnızca paternal kopyadan eksprese edildiğini ve sosyal beyin gelişimini etkilediğini öne sürmüştür. Böyle bir imprinting gösteren lokusun varlığı, maternal X taşıyan 45,X kızlarda paternal X taşıyan 45,X kızlara kıyasla sosyal iletişimin bozulmuş olduğunun bulunmasıyla desteklenmiştir. Kesin gen belirsizliğini korusa da adaylar öne sürülmüştür (örneğin XIST bölgesi genleri veya NAP1L2 ya da FTX gibi faktörler). Farelerde yapılan yakın tarihli çalışmalar da ek kanıt sağlamaktadır: dişi farelerde yalnızca maternal-X ekspresyonunun zorlanması (maternal X üzerindeki Xist geni silinerek bu kromozomun tek aktif kromozom hâline getirilmesi), normal mozaik dişilere kıyasla uzamsal belleğin bozulmasına ve bilişsel yaşlanmanın hızlanmasına yol açmıştır. Bu bulgu, hücrelerin bir bölümünde aktif olan paternal X’e bağlı alellerin normalde optimal bilişsel işleve ve beyin bakımına katkıda bulunduğunu düşündürür. Başka bir deyişle, dişilerde Xm ve Xp ekspresyonu arasındaki denge (X-mozaisizmi) nöroprotektif olabilirken, tek bir ebeveynden gelen X’e doğru kayma zararlı olabilir.

Buna karşılık Klinefelter sendromunda (47,XXY erkekler), ek bir X kromozomu kaçışçı genlerin aşırı ekspresyonuna yol açar (X kromozomlarından biri inaktive edilse de kaçışçılar hem inaktif hem de aktif X’ten aktif kalır). XXY erkeklerde sıklıkla hafif öğrenme yetersizlikleri, konuşma/dil gelişiminde gecikme ve görece düşük sözel IQ görülür; bu özellikler, bazı X genlerinin artmış dozundan (endokrin etmenlerle birlikte) kaynaklanabilir. Özellikle PPP2R3B ve STS, aşırı ekspresyonlarının Klinefelter’e özgü bilişsel profillere katkıda bulunabileceği kaçışçı genlere örnektir; ancak kesin mekanizmalar hâlen araştırılmaktadır.

Son olarak, dişilerde XCI mozaikliği bazen X’e bağlı mutasyonların etkisini hafifletebilir, ancak aynı zamanda değişkenlik de yaratabilir. Belirtildiği üzere, X’e bağlı sinaptik genlerde (NLGN4X veya DCX gibi) mutasyonlar bakımından heterozigot olan dişiler, etkilenmemiş olmaktan (uygun çarpıklaşma veya yeterli telafi gerçekleştiğinde) hafif bilişsel ya da nörolojik sorunlar sergilemeye kadar değişen bir tablo gösterebilir. Dişilerdeki bu mozaik avantaj, dişilerde otizm ve ağır zihinsel yetersizliğin (ID) daha düşük insidansını açıklamak üzere öne sürülen nedenlerden biridir: zararlı X alelleri, normal hücrelerin mozaik biçimde bulunmasıyla tamponlanır. Bununla birlikte, bir dişi X’e bağlı bir hastalık sergilediğinde, sıklıkla çarpık X-inaktivasyonu gözlenir (organizma, hücrelerin daha yüksek bir bölümünde tercihen “daha sağlıklı” X’i kullanır). Örneğin, Rett sendromlu dişi hastalarda hücreler telafi amacıyla sıklıkla normal MECP2’yi taşıyan X’e doğru çarpıklaşır ve çarpıklaşmanın derecesi hastalığın şiddetiyle korelasyon gösterebilir. PCDH19 epilepsisi söz konusu olduğunda ise çarpıklaşma kurtarıcı olmaz; çünkü patoloji, bizzat mozaik durumdan kaynaklanır; bu benzersiz bir senaryodur.

Özetle, X-inaktivasyonu ve X-inaktivasyonundan kaçış, bilişsel açıdan önemli sonuçları olan hassas bir dengeyi temsil eder. Kaçışçı genler dişilerde bir dozaj artışı sağlar; bu yararlı (ve belki de evrimsel olarak tercih edilmiş) olabilir, ancak dozaj dengesiz olduğunda (Turner sendromunda çok düşük, Klinefelter sendromunda çok yüksek olduğunda veya heterozigotlarda mutasyonla bozulduğunda) kırılganlıklar da yaratır. Kaçışçı genlerin çoğu beyin işlevinde rol oynar ve bunların cinsiyete göre farklılaşan ekspresyonu, erkekler ile dişiler arasındaki ince bilişsel farklılıkların temelinde yatabilir. Ayrıca, dişilerde X genlerinin mozaik ekspresyonu, hücresel çeşitliliği ve dayanıklılığı artırabilecek bir tür doğal beyin “mozaiği” oluşturur; ancak PCDH19’da olduğu gibi benzersiz bir patoloji de meydana getirebilir. Hangi X genlerinin kaçtığını ve nöral hücreleri nasıl etkilediğini anlamak, nörobiyolojideki cinsiyet farklılıklarını çözümlemenin anahtarıdır.

Bilişsel Özellikler ve Bozukluklardaki Cinsiyete Göre Farklılaşan Etkiler#

X kromozomunun özgül özellikleri, hem normal bilişsel özelliklerdeki cinsiyet farklılıklarına hem de beyin bozukluklarının prevalansına veya klinik görünümüne katkıda bulunur. Birçok bilişsel veya nöropsikiyatrik bozukluk, insidans ya da şiddet bakımından cinsiyet farklılıkları sergiler ve çeşitli durumlarda X’e bağlı genler bu farklılıklardan kısmen sorumludur. Bunun en açık örneği, büyük ölçüde erkeklerde tam penetrans gösteren, dişilerde ise yalnızca değişken penetransa sahip olan X’e bağlı mutasyonlar nedeniyle zihinsel yetersizlik ve otizmde görülen erkek ağırlığıdır (eşdeğer ölçüde etkilenmeleri için iki mutant alele veya olumsuz X-çarpıklaşmasına sahip olmaları gereken dişilerde). Bu durum, OSB gibi bozukluklarda bir “dişi koruyucu etkisi” yaratır: iki X’e sahip dişi beyinlerinin, hemizigot bir erkeğinkiyle aynı işlev bozukluğu eşiğine ulaşması için çoğu zaman daha yüksek bir mutasyon yüküne (bir X lokusunda muhtemelen iki vuruşu veya her iki X kromozomu ile otozomlarda vuruşları da içerecek şekilde) ihtiyacı vardır. Buna karşılık, dişiler bu eşiğe ulaştığında (örneğin MECP2 veya CDKL5 gibi de novo dominant bir X mutasyonu söz konusu olduğunda), fenotip erkeklerde ağır, hatta ölümcül olabilir.

Otizm spektrum bozukluğu (OSB) erkeklerde yaklaşık 4 kat daha yaygındır. Birçok etken katkıda bulunsa da (hormonal ve otozomal genetik farklılıklar dahil), X’e bağlı genler tekrar tekrar bu tabloyla ilişkilendirilmiştir. Daha önce anılan NLGN3 ve NLGN4X’in yanı sıra PTCHD1, MAOA ve AFF2 (FMR2) gibi diğer X genleri de OSB veya ilişkili nörogelişimsel durumlarla ilişkilendirilmiştir. Nöroligin bulguları özellikle açıklayıcıdır: NLGN4X’te erkeklere özgü mutasyonlar, zihinsel yetersizlik eşlik eden otizme veya OSB’ye yol açarken, heterozigot dişiler genellikle etkilenmemiş taşıyıcılardır. Bunun temel nedeni, erkeklerin NLGN4X kaybını telafi edememesi (NLGN4Y işlevsel değildir); dişilerin ise sinapsların yaklaşık %50’sinde hâlâ çalışan bir NLGN4X’e sahip olması ve bunun çoğu zaman normale yakın işlev için yeterli olmasıdır. Dolayısıyla OSB’deki erkek kırılganlığı kısmen X kromozomuna dayanır: tek bir zararlı alel erkeklerde kendini gösterebilirken, dişiler birçok risk varyantı bakımından koruyucu bir yedeklilikten yararlanır.

Öte yandan, X’e bağlı bazı bozukluklar dişilerde daha sık görülür ve ilginç bir biyoloji ortaya koyar. Heterozigot dişilerin hastalandığı, erkeklerin ise patogenez için mozaik ekspresyon gerektiğinden korunduğu PCDH19 epilepsisini ele almıştık. Bir başka örnek, otoimmün bozukluklar ve duygudurum bozukluklarıdır: bazı araştırmacılar, XX ile XY arasındaki farklılıkların (X’e bağlı bağışıklık genleri veya beyinde eksprese edilen kaçışçı genler dahil) dişilerde depresyon ya da otoimmün ensefalitler gibi durumların daha yüksek oranlarına katkıda bulunabileceğini öne sürmüştür; ancak kesin sorumlu genler henüz belirlenmemiştir.

Normal bilişsel özelliklerin dağılımları da ince cinsiyet farklılıkları gösterir. Erkekler ortalamada belirli uzamsal navigasyon veya matematiksel akıl yürütme görevlerinde daha iyi performans gösterirken, dişiler sözel bellek ve sosyal biliş alanlarında üstün olma eğilimindedir. Kültürel etkenler ve hormonlar (örneğin androjenlerin organizasyonel etkileri) bu eğilimleri büyük ölçüde açıklasa da ilgi çekici bir katkı X’e bağlı genlerin etkileri olabilir. Örneğin, Skuse ve çalışma arkadaşlarının ortaya koyduğu damgalanmış X hipotezi, X kromozomu üzerindeki bir genin yalnızca babadan kalıtıldığında eksprese edildiğini ve sosyal bilişsel yetileri güçlendirdiğini öne sürer. Dişiler normalde hücrelerinin yarısında bir babasal X alır ve bu durum onlara sosyal beceriler bakımından potansiyel bir avantaj sağlayabilir; erkekler ise tek X’lerini anneden aldıkları için söz konusu varsayımsal olarak babadan eksprese edilen faktörden tamamen yoksundur. Bu model, maternal tek X’e sahip Turner sendromu hastalarının, paternal X’e sahip olanlarla karşılaştırıldığında neden belirgin sosyal bozukluklar (otizm benzeri özellikler) sergilediğini açıklamak üzere öne sürülmüştür. Genel popülasyonda da benzer bir etki varsa bu, ortalama olarak dişilerin hücrelerinin bir bölümünde, örneğin empatiyi veya iletişimi destekleyen belirli babasal X alellerinin eksprese olmasından yararlandığı; erkeklerin ise bundan yararlanmadığı anlamına gelebilir. Bu görüşü destekler biçimde, farelerde belirli bir gen (XLr3b), 2005 yılında bilişsel işlev üzerindeki bu tür ebeveyn kökeni etkileri için güçlü bir aday olarak tanımlanmıştır. Ayrıca, yakın tarihli bir fare çalışmasında tüm hücrelerde maternal X’in aktif kalması sağlandığında yalnızca bellek kusurları değil, beyin yaşlanmasında da kötüleşme görülmüştür; bu bulgu, paternal X’in mozaik ekspresyonunun normalde dişi beyninde yararlı etkileri olduğunu düşündürür. İnsanlarda doğrudan kanıtlar hâlâ sınırlı olsa da bu bulgular, damgalanmış X’e bağlı lokusların insan bilişini cinsiyete özgü bir biçimde etkileyebileceği olasılığına işaret etmektedir.

Cinsiyete göre farklılaşan gen ekspresyonu, X kromozomunun bilişsel farklılıklar yaratabileceği bir başka yoldur. XCI’den kaçış veya cinsiyete özgü düzenleme aracılığıyla bazı X genleri, bir cinsiyetin beyninde diğerine kıyasla daha yüksek düzeylerde eksprese edilebilir. Örneğin, AMPA reseptörü alt birimini kodlayan X’e bağlı GRIA3 geni bazı bireylerde inaktivasyondan kaçar. Yüksek GRIA3 ekspresyonu kadınlarda bilişsel dayanıklılıkla korelasyon göstermiştir; bu durum, bilişsel gerilemeye karşı daha düşük duyarlılıklarına katkıda bulunabilir. Ayrıca, Alzheimer hastalığı (AH) riski üzerine yakın tarihli büyük ölçekli bir çalışma (X-WAS), erkeklerde değil kadınlarda AH ile ilişkili olan NLGN4X’te bir varyant saptamıştır. NLGN4X, XCI’den kaçtığı için (dolayısıyla kadınlarda iki aktif kopya bulunduğundan), bir risk aleli dişilerde daha büyük bir etki yaratabilir (yaşlanmayla birlikte sinaptik sürdürümü etkileyerek); erkekler ise yalnızca bir alele sahip olduklarından daha az etkilenebilir veya etki başka etkenler tarafından maskelenebilir. Bu örnek, X’e bağlı bir gen varyantının bilişsel bir bozukluktaki cinsiyet farklılıklarına nasıl katkıda bulunabileceğini göstermektedir (bu durumda AH). Benzer biçimde, AH çalışması diğer bazı kaçışçı genlerde de (örneğin MID1, ADGRG4) dişilere özgü ilişki sinyalleri bulunduğunu belirtmiş; bu da XCI’den kaçışın hastalığa yatkınlıkta farklılaşmaya yol açabileceğini pekiştirmiştir.

Cinsiyete göre farklılaşan bilişsel sonuçlara katkıda bulunan bir diğer etken, cinsiyet hormonları ile X’e bağlı genler arasındaki etkileşimdir. Androjen reseptörü geni AR, X kromozomu üzerindedir ve reseptör aktivitesini düzenleyen polimorfik bir CAG tekrarı içerir. Daha uzun CAG tekrarları (daha düşük AR aktivitesi), erkek bilişsel profillerindeki farklılıklarla ve hatta bazı bilişsel değişikliklerin görüldüğü Kennedy hastalığı (spinobulber müsküler atrofi) gibi bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. AR’nin etkisi daha çok hormonal nitelikte olsa da bu, bir X geni varyantının erkek nöral fenotipini doğrudan etkileyebileceğine örnektir. Ayrıca, cinsiyet hormonları X’e bağlı genleri farklı biçimlerde düzenleyebilir: örneğin östrojen, beyindeki hücrelerde bir enzimi kodlayan X geni PGK1’i yukarı düzenler; bu da belirli koşullar altında dişilere metabolik avantajlar sağlayabilir.

Şizofreni ve bipolar bozukluk gibi psikiyatrik bozukluklarda cinsiyet oranları birbirine daha yakındır; ancak bazı çalışmalar, X’e bağlı etkenlerin özgül endofenotiplerde rol oynadığını öne sürmüştür. Örneğin, X’e bağlı bir sinaptik gen olan OPA1 varyantları bir zamanlar şizofreniyle bağlantısı bakımından araştırılmıştır ve şizofreniye yatkınlık lokuslarının orantısız bir bölümü, GWAS’lerde cinsiyete göre farklı etki büyüklükleri sergilemiştir (X kromozomu üzerinde birkaç bulgu da vardır; ancak sonuçlar tutarsız olmuştur). X kromozomunun bu karmaşık özelliklere genel katkısı muhtemelen vardır, ancak bunu otozomal etkilerden ayrıştırmak güçtür.

Özetle, X kromozomu bilişteki cinsiyet farklılıklarına birden çok düzeyde katkıda bulunur: belirli bozukluklardan kimin etkilendiğini eğilimsel olarak belirler (X’e bağlı durumlar, özel mozaik durumlar dışında, çoğunlukla erkekleri daha fazla etkiler); imprinting etkileri ve inaktivasyondan kaçan genlerin dozajı, normal bilişsel güçlüklere yol açan farklılıklara neden olur; ayrıca diferansiyel gen ekspresyonu veya gen–hormon etkileşimleri nedeniyle karmaşık bozukluklarda cinsiyete özgü ilişkiler ortaya çıkar. Net etki, bazı bilişsel fenotiplerin cinsiyet kromozomu etkileri hesaba katılmadan tam olarak anlaşılamamasıdır. Dişilerin mozaik yapıdaki, çift dozlu X biyolojisi ile erkeklerin hemizigot maruziyeti, nörogelişimin üzerinde şekillendiği alternatif “substratlar” oluşturur; bunların hiçbiri mutlak olarak daha iyi ya da daha kötü değildir, ancak her biri belirli yatkınlıkların ve avantajların ortaya çıkmasına neden olur. Büyük kohortlardan ve tek hücreli ekspresyon verilerinden yararlanan modern araştırmalar, cinsiyet yanlı bilişsel sonuçlara hangi X genlerinin yön verdiğini artık belirlemeye başlamıştır; bu çalışmalar beyin dimorfizmine ilişkin anlayışımızı derinleştirebilir ve gelişimsel bozuklukların cinsiyete göre uyarlanmış tedavi yaklaşımlarını bilgilendirebilir.

Bilişle İlişkili Genlerde Hemizigotluğun Evrimsel Sonuçları#

Evrimsel açıdan bakıldığında, erkeklerde X’e bağlı genlerin hemizigot durumda bulunması, bilişle ilişkili genlerdeki mutasyonların seçilim tarafından nasıl desteklendiğini veya elendiğini derinden etkiler. Erkeklerde, X’e bağlı herhangi bir alel doğal seçilime hemen maruz kalır (çekinik etkileri maskeleyebilecek ikinci bir kopya bulunmadığından). Bunun iki önemli sonucu vardır: doğası gereği çekinik olsalar bile avantajlı mutasyonlar X üzerinde daha hızlı yayılabilir (“hızlı-X etkisi”) ve zararlı mutasyonlar, en azından erkeklerde, popülasyondan daha etkin biçimde temizlenir. Çoğunlukla erkeklerde zihinsel yetersizliğe (ID) veya otizm spektrum bozukluğuna (ASD) yol açan çekinik işlev kaybı varyantlarını barındıran bilişle ilişkili genler açısından bu durum, söz konusu şiddetli alellerin insanlarda genellikle çok düşük sıklıkta tutulduğu anlamına gelir. Taşıyıcı dişiler bu alelleri güçlü uygunluk kayıpları yaşamadan aktarabilir; ancak her kuşakta, negatif seçilimle karşılaşan etkilenmiş erkek çocuklar dünyaya getirirler. Bu dinamik, birçok X’e bağlı zihinsel yetersizlik (XLID) geni için bir mutasyon–seçilim dengesi kurar: yüksek yeni mutasyon oranları (MECP2 ve AFF2 gibi bazı X genlerinde mutasyon sıcak noktaları bulunur), etkilenmiş erkeklere karşı uygulanan arındırıcı seçilimle dengelenir.

Nitekim insan polimorfizminin genetik analizi, X’e bağlı genlerin genel olarak otozomlara kıyasla daha düşük genetik çeşitlilik gösterdiğini ortaya koyar; bu da daha etkin bir arındırıcı seçilim geçmişiyle (ve X’in daha düşük etkin popülasyon büyüklüğüyle) uyumludur. Bununla birlikte, özellikle X inaktivasyonundan kaçan genlere bakıldığında ilginç bir farklılık ortaya çıkar: bu genler, tamamen inaktive edilen X genlerine kıyasla daha da güçlü bir evrimsel kısıtlanma gösterir (türler arasındaki farklılaşma daha düşük, varyasyonu tolere etme kapasiteleri daha azdır). Bunun olası nedeni, kaçış genlerinin işlevsel olarak dozaja duyarlı olmasıdır: dişilerde iki aktif, erkeklerde ise bir aktif kopyayla işlev gösterirler ve bunların birçoğunun ayrıca bir Y homologu vardır; dolayısıyla doğal seçilim, her iki cinsiyette de işlevlerini sıkı biçimde korur. DDX3X veya EIF2S3X gibi, nöral progenitörlerin çoğalmasında rol alan bilişsel kaçış genleri bu kategoriye girer; herhangi bir zararlı değişiklik dozaj dengesini veya erkek–dişi ekspresyon dengesini bozabileceğinden seçilim tarafından elenir. Buna karşılık, X inaktivasyonuna tabi genler biraz daha fazla farklılaşmayı tolere edebilir; çünkü dişi heterozigotlar çekinik değişiklikleri tamponlayabilir ve gen, her iki cinsiyette de hücre başına yalnızca bir kopya hâlinde tamamen aktiftir.

Bunun diğer yüzü, hemizigotluğun bilişle ilişkili genlerin adaptif evrimini kolaylaştırmadaki rolüdür. X’e bağlı bir gendeki yeni bir mutasyon bilişsel bir avantaj sağlarsa (örneğin nöral işlemeyi veya sosyal iletişimi iyileştirirse), bu mutasyonu taşıyan bir erkek hemen bundan yararlanabilir ve üreme başarısı artabilir; böylece alel, bir dişinin bu alel için hiçbir zaman homozigot olmasına gerek kalmadan yayılabilir. Bu mekanizmanın, bazı taramalarda X üzerinde bulunan orantısız sayıdaki pozitif seçilim görmüş lokusu açıklayabileceği öne sürülmüştür. Örneğin, insanlarda konuşma ve dil yetilerinin hızlı evrimi X’e bağlı değişiklikleri içermiş olabilir: ünlü FOXP2 geni otozomal olsa da X kromozomu, lateralize beyin işlevi için PCDH11X/Y gibi adayları ve muhtemelen nöral bağlantısallığı etkileyen başka lokusları barındırır. Popülasyon genetiği analizleri, pozitif seçilim sinyallerinin X’e bağlı nöral genler arasında zenginleştiğini doğrulamaktadır; ilginç biçimde, bunların çoğu dişi yanlı ekspresyona sahip kaçış genleridir. Bir çalışma, kaçış genlerinin, kaçış özelliği göstermeyen X genlerine kıyasla seçilimsel süpürülme imzaları sergileme olasılığının daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur. Bu bulgu, cinsiyete yanlı adaptif özelliklerin —potansiyel olarak bilişsel veya davranışsal dimorfizmlerin— kaçış genlerinin lokuslarındaki değişiklikler aracılığıyla evrimleşmiş olabileceğini düşündürür. Bir kaçış geni varyantı, daha yüksek ekspresyon nedeniyle öncelikle dişilerde yarar sağlıyorsa, erkekler bu varyant ciddi biçimde zararlı olmadığı sürece onu tolere ederken söz konusu varyant o cinsiyette seçilebilir. Buna karşılık, erkeklerde yararlı olan bir alel (dişilerde hafifçe zararlı olsa bile), X kalıtımının incelikleri göz önüne alındığında erkek avantajı aracılığıyla yayılabilir (erkekler X’lerini yalnızca kızlarına aktarır). X’in kalıtım örüntüsü (babadan kıza aktarım, anneden oğula ekspresyon), cinsel seçilim ve çatışma için özgün senaryolar yaratır. Örneğin, erkeklerin bilişsel performansını iyileştiren X’e bağlı bir alel, bir annenin oğullarının uygunluğunu artırır; ancak bu alel ortalama olarak onun kızlarının yarısında da bulunacaktır ve kızlar heterozigot olduklarında herhangi bir zararlı etki yaşayabilir. Bu durum seçilimde karmaşık ödünleşmelere yol açabilir ve kimi zaman polimorfizmleri koruyabilir.

Bazı araştırmacılar, bu adaptif dinamikler nedeniyle X kromozomunun özellikle insana özgü bilişsel özelliklerin temelindeki genler için bir sıcak nokta olduğunu öne sürmüştür. PCDH11X/Y gibi X–Y gen çiftlerinin ortaya çıkması ve belirli X’e bağlı genlerin, primat evrimi sırasında korunmuş otozomal karşılıklarına kıyasla hızlanması bu görüşü desteklemektedir. Bir başka ilgi çekici gözlem, beyinde eksprese edilen gen duplikasyonlarının X üzerinde sıkça ortaya çıkmasıdır. Testis ve beyinde eksprese edilen çok sayıda retrojen (mRNA ara ürünleri aracılığıyla duplikasyona uğramış gen), bazı türlerde X üzerinde birikmiştir; bunun nedeni muhtemelen erkek eşey hattındaki ve beyindeki ekspresyonun bu genlere seçilimsel bir üstünlük sağlamış olmasıdır (bu durum Drosophila’daki hızlı-X evriminde de görülür). İnsanlarda bu tür retrojenlerin repertuvarı daha sınırlı olsa da birkaç örnek bulunmaktadır (örneğin beyin boyutunu etkileyen HUWE1 duplikasyonları).

Hemizigotluk ayrıca X’e bağlı lokusların etkin popülasyon büyüklüğünün (Ne), otozomlarınkinin 3/4’ü olması anlamına gelir (çünkü erkeklerde bir, dişilerde iki X bulunur). Daha küçük bir Ne, seçilimin sürüklenmeye kıyasla etkinliğini azaltabilir ve potansiyel olarak hafifçe zararlı alellerin X üzerinde otozomlara göre biraz daha uzun süre kalmasına izin verebilir. X üzerindeki protein evriminin hem artmış pozitif seçilimin hem de çok hafif zararlı mutasyonlara karşı daha az etkin arındırıcı seçilimin bir ürünü olduğuna ilişkin bazı kanıtlar vardır. Bununla birlikte, bilişi ciddi biçimde etkileyen mutasyon türleri bakımından seçilim oldukça etkindir (bu mutasyonlar popülasyonlarda uzun süre kalmaz). Kalıcı olabilecek olanlar, incelikli etkilere sahip cinsiyete özgü alellerdir —örneğin bilişsel tarzı hafifçe değiştiren bir alel (taşıyıcıları daha fazla risk alan veya daha analitik kılan bir alel düşünün). Böyle bir alel erkeklere hafifçe yarar sağlarken dişilere hafifçe zarar veriyorsa, bu karşıt etkilerin dengelendiği bir sıklıkta dengeye ulaşabilir. X’in aktarımı (annelerden hem oğullara hem kızlara, babalardan ise yalnızca kızlara) maternal veya paternal cinsiyete özgü avantajlara sahip alelleri destekleyebilecek bir asimetri yaratır.

Açıklayıcı bir örnek, sosyal bilişin evrimi olabilir: Baba kökenli bir X aleli, sosyal bilişi iyileştiriyorsa (imprinting kuramında öne sürüldüğü üzere, bu X’i babalarından alan kızlara yarar sağlıyorsa), bu durum babalarda söz konusu alellerin seçilimini yönlendirebilir (babalar, kızlarının başarısı aracılığıyla yarar elde eder). Ancak anneden alınan bu alel bir oğula geçtiğinde ona yarar sağlamayabilir; yine de yayılmasını engellemez, çünkü seçilim kızlar üzerinden gerçekleşmiştir. Zaman içinde bu durum sosyal bilişsel işlemede cinsel dimorfizmi yerleştirebilir ve belirli sosyal biliş görevlerinde sıklıkla gözlemlenen dişi avantajına katkıda bulunabilir. Bu senaryo bir ölçüde spekülatif olsa da hemizigot kalıtımın, otozomlarda karşılığı bulunmayan seçilim yollarını nasıl açtığını gösterir.

Sonuç olarak, biliş genlerinin X’e bağlı hemizigotluğu evrimsel tepkileri hızlandırır: yararlı değişiklikler daha hızlı birikir ve zararlı değişiklikler daha keskin biçimde ortadan kaldırılır; böylece beyindeki X’e bağlı işlevlerin manzarası biçimlenir. Bu durum, X kromozomunun bugün temel beyin işlevleri için kritik olan, yüksek düzeyde korunmuş genler ile üreme veya nöral fenotiplerle ilişkili hızlı değişim ya da pozitif seçilim belirtileri gösteren genlerin bir mozaiği olmasının altında büyük olasılıkla yatar. Hemizigotluğun mirası genomlarımızda açıkça görülür: biliş bozukluklarının X’e bağlı olanlarının orantısız payı, X üzerindeki herhangi bir işlev kaybının yaygın varyasyondan büyük ölçüde temizlendiğini (hastalığa yalnızca yeni veya nadir mutasyonların yol açtığını), buna karşılık insan bilişindeki uzmanlaşmalarda potansiyel olarak rol oynayan yararlı alellerin fiksasyona doğru seçildiğini düşündürür. İnsan beyninin evrimsel öyküsünü çözmeye devam ederken X kromozomu, hem nöral gelişimin koruyucusu (hayati genleri muhafaza ederek) hem de yeniliğin itici gücü (yeni avantajlı özelliklerin hızla benimsenmesini mümkün kılarak) olarak öne çıkar. Bu, popülasyonun yarısının bir genin iki kopyasını, diğer yarısının ise yalnızca bir kopyasını taşıdığı durumda devreye giren özgün evrimsel güçlerin bir kanıtıdır.

SSS#

S 1. X kromozomu neden zekâyla ilişkili bu kadar çok bozukluk taşır?
C. X üzerindeki herhangi bir zararlı çekinik mutasyon, hemizigot erkeklerde tamamen ifade edilir; bu nedenle kritik nöral genler, X’e bağlı hastalık kataloglarında orantısız biçimde temsil edilir. Dişiler ise mozaiklik aracılığıyla kısmen korunur.

S 2. FOXP2, TENM1’den daha güçlü bir seçilime mi maruz kaldı?
Y. Hayır—haplotip istatistikleri, TENM1’in LRH skorunun (>15) FOXP2’nin |iHS| değerini (~2) katbekat aştığını gösteriyor; FOXP2’deki sabitlenmiş yer değiştirmeler kadimken TENM1’deki seçilim taraması <50 kya’dır ve hâlâ tamamlanmamıştır.

S 3. X inaktivasyonundan kaçış nedir ve biliş açısından neden önemlidir?
Y. X kromozomu genlerinin yaklaşık %15–25’i dişilerde “inaktif” X üzerinde aktif kalır ve erkeklere kıyasla gen ifadesini iki katına çıkarır; bu kaçış genlerinin çoğu (örn. DDX3X) nöral progenitörleri düzenleyerek cinsiyete göre farklılık gösteren özellikleri ve bozuklukları etkiler.

S 4. X’e bağlı bir mutasyon dişilere zarar verirken erkekleri nasıl etkilenmeden bırakabilir (PCDH19 epilepsisi)?
Y. Heterozigot dişiler hücresel mozaiklerdir—yabanıl tip ve mutant nöronlar birbirine karışarak ağ oluşumunu bozar; mutant veya yabanıl tip nöronların tümünün aynı olduğu erkekler ise bu “hücresel girişimden” kaçınır.

Kaynaklar#

  1. Villegas-Mirón, C. et al. 2021. Chromosome X-wide analysis of positive selection in human populations: Common and private signals of selection and its impact on inactivated genes and enhancers. Frontiers in Genetics 12, 714491. link

  2. Alkelai, A. et al. 2016. A role for TENM1 mutations in congenital general anosmia. Clinical Genetics 90(3), 211–219. link

  3. Priddle, T. H. & Crow, T. J. 2013. Protocadherin 11X/Y, a human-specific gene pair: an immunohistochemical survey of fetal and adult brains. Cerebral Cortex 23(8), 1933–1941. link

  4. Nguyen, T. A. et al. 2020. A cluster of autism-associated variants on X-linked NLGN4X functionally resemble NLGN4Y. Neuron 106(5), 759–768.e7. link

  5. Neri, G. et al. 2018. X-linked intellectual disability update 2017. American Journal of Medical Genetics A 176(6), 1375–1388. link

  6. Dibbens, L. M. et al. 2008. X-linked protocadherin 19 mutations cause female-limited epilepsy and cognitive impairment. Nature Genetics 40(6), 776–781. link

  7. Carrel, L. & Makova, K. D. 2010. Strong purifying selection at genes escaping X-chromosome inactivation. Molecular Biology and Evolution 27(11), 2446–2450. link

  8. Tukiainen, T. et al. 2017. Landscape of X-chromosome inactivation across human tissues. Nature 550(7675), 244–248. link

  9. Katsir, K. W. & Linial, M. 2019. Human genes escaping X-inactivation revealed by single-cell expression data. BMC Genomics 20(1), 201. link

  10. Skuse, D. H. et al. 1997. Evidence from Turner’s syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function. Nature 387(6634), 705–708. link

  11. Skuse, D. H. 2005. X-linked genes and mental functioning. Human Molecular Genetics 14(Suppl 1), R27–R32. link

  12. Xu, J. et al. 2023. The maternal X chromosome affects cognition and brain ageing in female mice. Nature 617(7958), 327–334. link

  13. Arbiza, L. et al. 2014. Contrasting X-linked and autosomal diversity across 14 human populations. American Journal of Human Genetics 94(6), 827–844. link

  14. Haygood, R. et al. 2007. Promoter regions of many neural- and nutrition-related genes have experienced positive selection during human evolution. Nature Genetics 39(9), 1140–1144. link

  15. Voight, B. F. et al. 2006. A map of recent positive selection in the human genome. PLoS Biology 4(3), e72. link

  16. Sabeti, P. C. et al. 2007. Genome-wide detection and characterization of positive selection in human populations. Nature 449(7164), 913–918. link

  17. Pickrell, J. K. & Coop, G. 2009. The signatures of positive selection in gene expression data. Ek LRH dosyası (en yüksek pencereler). link

  18. Crisci, J. L. et al. 2014. On characterizing adaptive events unique to modern humans. Molecular Biology and Evolution 31(8), 1860–1870. link

  19. Williams, S. M. & Goldman-Rakic, P. S. 1998. Widespread origin of the primate mesofrontal dopamine system. Journal of Comparative Neurology 396(2), 269–283. link

  20. Liu, Z. et al. 2014. Top-down control of ventral tegmental area dopamine neurons by the infralimbic cortex. Journal of Neurophysiology 112(10), 2564–2577. link

  21. Groenewegen, H. J. 2019. The ventral tegmental area: Cytoarchitectonic organization and connectivity. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 103, 177–197 derlemesi. link

  22. Murty, V. P. et al. 2014. Resting-state networks distinguish human ventral tegmental area from substantia nigra. PNAS 111(3), 1003–1008. link

  23. Lou, H. C. et al. 2011. Dopaminergic stimulation enhances confidence and accuracy in a memory task. Proceedings of the Royal Society B 278, 2785–2792. link

  24. Diaconescu, A. O. et al. 2017. Hierarchical prediction errors in midbrain and basal forebrain during social learning. Social Cognitive and Affective Neuroscience 12(1), 61–72. link

  25. Friston, K. & Frith, C. 2015. A duet for one: Conscience as active inference. Consciousness and Cognition 36, 390–405. link

  26. Chand, D. et al. 2012. Teneurin C-terminal-associated peptide (TCAP-1) binds Latrophilin to modulate synapse formation. Journal of Biological Chemistry 287(1), 39–49. link

  27. Li, J. et al. 2020. Teneurin-latent TGF-β-binding-protein loops support synaptic specificity through adhesion. Science Advances 6(7), eaay1517. link

  28. Atkinson, E. G. et al. 2018. No evidence for recent positive selection at FOXP2 among diverse human populations. Cell 173(1), 142–143.e11. link

  29. Yi, X. et al. 2010. Sequencing of 50 human exomes reveals adaptation to high altitude. Science 329(5987), 75–78. link

  30. Nielsen, R. et al. 2005. A scan for positively selected genes in the genomes of humans and chimpanzees. PLoS Biology 3(6), e170. link

  31. Casto, A. M. et al. 2010. Examination of ancestry and sex-specific effect on the X chromosome in genetic association studies. Genetics 186(4), 1465–1472. link

  32. Li, G., et al. 2013. Transcription factor E2F1-HDAC-histone H4 is involved in the aging-associated expression change of human X-chromosome genes in the brain. (yaşlanma ve XCI’dan kaçış dinamikleri için). EMBO Reports 14(9), 811–818. link