TL;DR

• Y-хромосома, помимо определения пола, влияет на человеческое мышление, особенно на социальное мышление, частично через гены, экспрессируемые в мозге.
• Анеуплоидии половых хромосом (например, XYY) выявляют эффекты дозировки Y на риск нейроразвития (например, аутизм), отличные от эффектов дозировки X.
• Ключевые гены, связанные с Y (например, NLGN4Y, PCDH11Y, SRY), и пары генов X-Y способствуют развитию мозга, функции синапсов и потенциально когнитивной эволюции.
• Эволюционная история Y-хромосомы и пересечение экспрессии генов в яичках и мозге подчеркивают её сложную роль в формировании мужской нейробиологии.

Введение#

Человеческая Y-хромосома, когда-то считавшаяся генетической пустошью, теперь признана влияющей на биологические различия, выходящие за рамки определения пола. Хотя Y несет относительно немного генов (~60 кодирующих белок генов), многие из них имеют важные функции, сохраненные эволюцией. Особенно примечательно, что несколько генов, связанных с Y, экспрессируются в развивающемся мозге, что предполагает их прямую роль в нейрональном развитии, помимо косвенных гормональных эффектов. Высший порядок социального мышления (например, теория разума, самосознание, социально-эмоциональная обработка) демонстрирует хорошо известные половые предвзятости (женщины часто превосходят в эмпатии и социальном восприятии, а мужчины преобладают в аутизме). Этот обзор синтезирует доказательства из нейрогенетики, сравнительной геномики, нейровизуализации, психиатрии и эволюционной биологии о том, как Y-хромосома может способствовать этим когнитивным различиям. Мы сосредотачиваемся на генах, связанных с Y, с плейотропными эффектами на репродукцию и мозг, влиянии дозировки половых хромосом на архитектуру мозга и эволюционных событиях (таких как дивергенция пар генов X – Y и замена неандертальских Y-хромосом), которые проливают свет на роль Y в когнитивной эволюции человека.

Вклад Y-хромосомы в нейроразвитие#

Поразительная подсказка о влиянии Y на когницию исходит из нейроразвития с половым уклоном. Расстройство аутистического спектра (РАС) затрагивает ~4 мужчин на каждую женщину, а шизофрения показывает тонкие мужские предвзятости в возрасте начала и профилях симптомов. Исторически этот уклон объяснялся мутациями, связанными с X, или гормональными различиями, но новые данные предполагают, что факторы, связанные с Y, также играют роль. Например, наличие дополнительной Y-хромосомы (кариотип 47,XYY) значительно увеличивает риск РАС по сравнению с дополнительной X (синдром Клайнфельтера 47,XXY): одно исследование обнаружило диагнозы аутизма у 19% мальчиков с XYY по сравнению с 11% с XXY (по сравнению с ~1% в общей популяции). Другая когорта показала, что ~14% мужчин с XYY соответствуют полным критериям РАС, причем многие другие демонстрируют субклинические социально-коммуникативные нарушения. Напротив, мужчины с XXY имеют более мягкие социальные дефициты и относительно более высокие уровни тревожных/настроенческих расстройств. Недавнее сравнение с глубоким фенотипированием подтвердило, что XYY вызывает непропорциональные социально-когнитивные проблемы (например, плохая социальная коммуникация и более повторяющееся поведение) по сравнению с XXY. Эти результаты указывают на то, что дозировка Y-хромосомы специфически влияет на развитие социального мозга.

Таблица 1 - Когнитивные/психиатрические профили при анеуплоидиях половых хромосом (выбранные моменты):#

Концептуальное понимание: Приведенные выше “естественные эксперименты” иллюстрируют, что Y-хромосома имеет уникальные эффекты на профили психопатологии. Добавление Y (XYY) усугубляет дефициты социального мышления и риск РАС больше, чем добавление X (XXY). Удаление Y (Тернер 45,X) в женском геноме ухудшает социальное мышление, несмотря на женские типичные гормоны. Вместе эти модели указывают на действие генов, связанных с Y (и взаимодействия с дозировкой X), в формировании нейронных цепей для социального поведения.

Кандидатные гены, связанные с Y, влияющие на социальный мозг#

Какие гены Y-хромосомы могут лежать в основе этих нейрокогнитивных эффектов? Выделяются две категории: (1) пары генов X – Y, где гомолог Y может модулировать процессы в мозге, также управляемые геном X; и (2) мужские специфические гены Y с плейотропными ролями в яичках и мозге.

Нейролигины (NLGN4X/Y)#

Нейролигины – это молекулы адгезии клеток синапсов; мутации в NLGN4X (связанном с X) вызывают РАС и интеллектуальную недостаточность у мужчин. Y несет паралог NLGN4Y, ~97% идентичный по последовательности. Хотя NLGN4Y когда-то считался в основном инертным, новые данные предполагают, что он может способствовать синаптической функции – или дисфункции при чрезмерной экспрессии. Например, у мальчиков с XYY (две копии NLGN4Y плюс одна NLGN4X) наблюдаются более высокие черты аутизма, и повышенная экспрессия NLGN4Y в крови коррелирует с признаками РАС. Одна из гипотез заключается в том, что избыток нейролигина-4Y нарушает баланс возбуждающих – ингибирующих синапсов или мешает функции нейролигина-4X. Однако биохимические исследования показывают, что NLGN4Y может производить укороченный белок, который менее стабилен, поэтому его точная роль в нейронах остается предметом исследования. Тем не менее, пара NLGN4X/Y иллюстрирует, как ген Y может влиять на специфический для мужчин риск расстройств, таких как аутизм, путем (несовершенного) дублирования X-связанного нейронного гена.

Протокадхерин 11X/Y (PCDH11X/Y)#

Эта пара генов возникла в результате дупликации ~6 миллионов лет назад после разделения человека и шимпанзе. PCDH11X (на Xq21.3) и PCDH11Y (на Yp11.2) кодируют белки клеточной адгезии семейства δ-протокадхеринов, которые сильно экспрессируются в развивающейся коре головного мозга (вентрикулярная зона, субпластинка, кортикальная пластинка). Они взаимодействуют с β-катенином, ключевым регулятором развития коры и паттернирования полушарий. Интересно, что Кроу и коллеги предложили, что PCDH11X/Y управляют человеческим специфическим уклоном к асимметрии мозга и праворукости – так называемым “правым сдвигом” к доминированию языка в левом полушарии. Ускоренная эволюция PCDH11Y (который не имеет аналогов у обезьян) могла способствовать созданию нейронной основы для языка у Homo sapiens. Однако поиски вариантов PCDH11Y в шизофрении или других психиатрических расстройствах не дали последовательных ассоциаций. Остается возможным, что эта пара генов X – Y установила тонкое половое различие в кортикальной связности или латерализации, имеющее отношение к коммуникации. В общем, PCDH11X/Y иллюстрирует эволюционно новый ген Y, потенциально связанный с высшими когнитивными функциями (язык и латерализованные функции социального мозга).

Модификаторы гистонов (UTX/UTY и JARID1C/JARID1D)#

Многие пары генов X – Y кодируют регуляторы хроматина, которые могут влиять на нейроразвитие. KDM6A (псевдоним UTX) на X является деметилазой гистонов, которая избегает инактивации X (у женщин две активные копии), тогда как её гомолог на Y UTY сохранил ферментативную активность, хотя и более слабую. Аналогично, KDM5C (JARID1C) на X (мутации которого вызывают X-связанную интеллектуальную недостаточность) имеет партнера на Y KDM5D. Эти гены Y, вероятно, помогают компенсировать различия в дозировке у мужчин, обеспечивая наличие одной функциональной копии, поскольку у женщин фактически две. В мозге такие эпигенетические ферменты регулируют каскады генной экспрессии. Если UTY или KDM5D функционально расходятся со своим X-аналоги, это может привести к половым предвзятостям в нейронных результатах. Например, потеря одной копии KDM6A (как при синдроме Тернера) или её сниженная активность у мужчин может изменить экспрессию генов, связанных с аутизмом или шизофренией. Действительно, KDM6A сильно экспрессируется в мозге и был вовлечен в синдромический РАС, тогда как UTY показывает более ограниченную экспрессию, но может все же модулировать ключевые гены развития. Совокупное влияние таких чувствительных к дозировке пар X – Y, вероятно, способствует половым различиям в развитии мозга – это область активных исследований.

SRY и мужские специфические генетические сети#

Главный половой детерминирующий ген SRY (Yp11) не только организует формирование яичек, но и экспрессируется в человеческом мозге (например, гипоталамус, лобная и височная кора). В моделях грызунов SRY особенно присутствует в дофаминовых нейронах среднего мозга (черная субстанция и VTA). Примечательно, что белок SRY может связываться и активировать промотор тирозин-гидроксилазы (ограничивающий скорость фермент в синтезе дофамина), увеличивая производство дофамина у мужчин. Экспериментальное снижение экспрессии Sry у самцов крыс вызывает потерю дофаминовых нейронов и моторные дефициты, имитируя паркинсонические черты. Это предполагает, что SRY помогает “маскулинизировать” определенные нейромодуляторные системы, возможно, способствуя половым различиям в поведении, связанном с дофамином (например, обработка вознаграждения, моторная активность, внимание). Помимо дофамина, SRY влияет на другие нейрохимические системы: например, он модулирует клетки, экспрессирующие вазопрессин в септуме (влияя на социальную память и агрессию). Интересно, что недавний сетевой анализ SRY и его предкового аналога SOX3 обнаружил, что специфические для SRY целевые гены обогащены ролями в нейроразвитии и могут способствовать мужскому уклону в аутизме. Другими словами, регуляторная программа SRY в мужском мозге может склонять баланс к риску РАС, изменяя временные рамки развития или связность социальных цепей. Эти находки иллюстрируют, как ограниченный для мужчин транскрипционный фактор может формировать фенотип мозга, выходя за рамки его гонадальных функций.

Ампликонические и герминальные гены Y в мозге#

Ампликонические регионы Y-хромосомы (например, регионы AZF, важные для сперматогенеза) содержат многокопийные гены, традиционно считавшиеся действующими только в яичках. Удивительно, но несколько из них были обнаружены в мозге или во время нейрональной дифференцировки. Транскриптомное исследование модели стволовых клеток человека мужского пола показало, что по мере дифференцировки эмбриональных клеток в нейроны значительно увеличивается экспрессия набора из 12 генов, связанных с Y, включая RBMY1 (белок с мотивом связывания РНК, связанный с Y), HSFY (фактор теплового шока Y), BPY2 (основной белок Y-2), CDY (хромодомен Y), USP9Y, DDX3Y, EIF1AY, ZFY, UTY, RPS4Y1, PRY и SRY. Многие из них имеют X-аналоги, участвующие в обработке РНК или синтезе белка. Например, DDX3Y (в AZFa) кодирует РНК-хеликазу DEAD-box, необходимую для развития сперматогоний, но также, по-видимому, критическую для нейрональных предшественников: снижение экспрессии DDX3Y в развивающихся нейрональных клетках нарушает прогрессирование клеточного цикла и увеличивает апоптоз, нарушая дифференцировку нейронов. Это раскрывает плейотропную роль: гены Y, такие как DDX3Y, необходимы как для производства сперматозоидов, так и для производства нейронов. Аналогично, RBMY1 (сперматогенный белок, связывающий РНК) имеет X-гомолог RBMX, который необходим для выживания нейронов; возможно, транскрипты RBMY в раннем мозге помогают регулировать программы сплайсинга, специфичные для нейронов. Эти примеры иллюстрируют более широкий принцип: яички и мозг имеют пересечение экспрессии генов – фактически, среди человеческих тканей мозг и яички имеют одно из самых высоких сходств в профилях экспрессии генов. Эволюция могла предпочесть использование одного и того же генетического инструментария в обеих тканях (возможно, потому что обе требуют быстрого синтеза белка, сложных клеточно-клеточных взаимодействий и уникальных генетических продуктов). В результате гены, связанные с Y, подверженные отбору для мужской фертильности, могут иметь “случайные” эффекты на мозг (и наоборот). Это может объяснить, почему мутации или вариации числа копий в определенных генах Y могут влиять как на репродуктивные, так и на когнитивные черты.

Дозировка половых хромосом, масштабирование мозга и социальные цепи#

Помимо отдельных генов, дозировка половых хромосом в целом влияет на структуру и функцию мозга. Исследования анеуплоидии половых хромосом и нормативных половых различий указывают на координированные эффекты на анатомию мозга. Примечательно, что Армин Разнахан и коллеги показали, что увеличение дозировки половых хромосом (учитывая X+Y хромосомы сверх типичных двух) вызывает региональные изменения в архитектуре коры. В крупном исследовании МРТ, охватывающем мужчин 46,XY, женщин 46,XX и субъектов с 45,X, 47,XXY, 47,XYY и т.д., увеличение дозировки половых хромосом ассоциировалось с утолщением коры в лобных областях и истончением коры в двусторонних височных областях. Затронутые зоны – ростральная лобная кора (включая медиальные/орбитофронтальные области) и латеральная височная кора – это именно те области, которые вовлечены в социальное мышление и обработку языка. Другими словами, дозировка половых хромосом оказывает систематическое “влияние” на морфологию мозга: более высокая дозировка (например, XXY или XYY по сравнению с XY) имеет тенденцию увеличивать лобные социальные области мозга, но уменьшать височные языковые области. Важно, что эти анатомические сдвиги соответствуют функциональным сетям: области, наиболее чувствительные к половым хромосомам, показывают сильные взаимокорреляции (ковариации) в типичных мозгах, что предполагает, что половые хромосомы модулируют связанную нейронную систему.

Описание рисунка: Эффекты дозировки половых хромосом на структуру коры: в крупном исследовании МРТ анеуплоидий половых хромосом исследователи выявили специфические корковые области, где увеличение дозировки X+Y последовательно изменяло толщину. Слева: области в медиальной лобной коре (желтый/красный) увеличивают толщину с каждой дополнительной половой хромосомой. Эти области участвуют в социальном и эмоциональном мышлении (например, теория разума, самореферентное мышление). Справа: области в латеральной височной коре (синий) теряют толщину по мере увеличения числа половых хромосом. Эти области обслуживают язык и социальное восприятие (например, обработка лицевых сигналов, речи). Этот лобно-височный паттерн предполагает чувствительное к дозировке масштабирование цепей, важных для высшего порядка социального мышления.

Почему половые хромосомы масштабируют кору таким образом? Одна из возможностей – дисбаланс дозировки генов: гены, связанные с X, которые избегают инактивации (или псевдоаутосомные гены), более выражены в мозге XX по сравнению с XY, тогда как копии генов, связанных с Y, существуют только у мужчин. Например, женский (XX) мозг получает двойную дозу KDM6A и EIF2S3X (которые избегают инактивации), что может способствовать определенным путям развития, тогда как мужской (XY) мозг имеет уникальную экспрессию генов Y, таких как NLGN4Y или TBL1Y. Эти различия могут склонять пролиферацию нейрональных предшественников или скорость обрезки синапсов регионально. Другой фактор – влияние на ядерную архитектуру: у женщин в каждой клетке есть инактивированная X (тельце Барра), добавляющая комок гетерохроматина, тогда как у мужчин его нет – это может тонко влиять на 3D-организацию генома и программы экспрессии генов в нейронах. Действительно, клетки XXY (с одним телом Барра) и XYY (без тела Барра, но с дополнительным гетерохроматином Y) представляют разные ядерные среды. Такие эффекты могут концентрироваться в специфических корковых областях, которые наиболее пластичны в развитии или богаты экспрессией генов (например, ассоциативные коры). Более того, полово-специфические генетические сети, вероятно, организуют региональное развитие: например, гены, участвующие в развитии языковой коры (цели FOXP2 и т.д.), могут быть чувствительны к дозировке генов побега X, тогда как те, что в развитии орбитофронтальной коры, могут реагировать на факторы, связанные с Y (например, модуляция SRY нейротрофических сигналов). Хотя точные молекулярные драйверы все еще разбираются, последовательный паттерн ремоделирования коры с дозировкой половых хромосом подчеркивает, что X и Y-хромосомы коллективно формируют анатомическую основу для социального мышления.

Эволюционные перспективы: история Y-хромосомы и когниция#

Человеческая Y-хромосома имеет своеобразную эволюционную траекторию, которая пересекается с когнитивной эволюцией удивительными способами. Половые хромосомы возникли ~150 - 200 миллионов лет назад у млекопитающих и с тех пор деградировали и реорганизовывались. У приматов Y потеряла большинство своих оригинальных генов, сохранив набор необходимых генов (часто с X-гомологами) и приобретя некоторые новые мужские специфические гены. Гены, сохраненные на человеческой Y, находятся там не случайно – многие из них являются критически важными для дозировки “домохозяевами” (например, регуляторами транскрипции/трансляции, необходимыми во всех клетках) или имеют роли в сперматогенезе. Вероятно, не случайно, что многие из сохраненных на Y генов экспрессируются в мозге и других жизненно важных органах (например, USP9Y, DDX3Y, EIF1AY, RPS4Y1, ZFY в крови и мозге) – если бы они были не нужны для соматических функций, они могли бы быть утрачены. Это подразумевает, что на протяжении эволюции оставшиеся гены Y должны были выполнять двойную функцию, способствуя приспособленности как в репродукции, так и, возможно, в нейрональной функции.

Одна драматическая глава в эволюции Y-хромосомы – это явная замена неандертальских Y-хромосом на хромосомы современных людей. Геномные анализы показывают, что когда Homo sapiens скрещивались с неандертальцами (~50,000 – 100,000 лет назад), неандертальская Y-хромосома не сохранилась в гибридных популяциях. Вместо этого современные человеческие Y-хромосомы распространились среди неандертальских групп, в конечном итоге сделав неандертальскую Y вымершей. Исследователи предполагают, что это было вызвано несовместимостями или недостатками неандертальской Y. Например, неандертальская Y могла содержать аллели, которые вызывали иммунные атаки со стороны матерей H. sapiens, приводя к выкидышам мужских гибридов. Действительно, известно, что один вариант гена неандертальской Y вызывает отторжение трансплантата у современных людей, намекая на генетическую несовместимость, которая могла повлиять на беременность. Другая теория заключается в том, что длительная изоляция неандертальцев и меньший размер популяции привели к накоплению вредных мутаций на Y, ослабляя мужскую фертильность. Ранние современные люди, происходящие из более крупного генофонда, несли “более приспособленную” Y-хромосому, которая, будучи введенной через пары самцов сапиенсов – самок неандертальцев, давала небольшое репродуктивное преимущество. На протяжении тысячелетий это преимущество привело бы к полной замене неандертальской Y на современную Y в геноме неандертальцев.

Каковы последствия для когниции? Хотя движущие факторы, вероятно, были иммунологическими или репродуктивными, можно предположить, что гены на современной человеческой Y (отсутствующие или отличающиеся у неандертальцев) могли также повлиять на функцию мозга. Интересно, что неандертальцы, несмотря на схожие размеры мозга с современными людьми, оставили более скромный культурный и технологический след. Может ли тонкий генетический фактор – возможно, ген, связанный с Y, регулирующий нейронную пластичность или социальное поведение – сыграть роль? Это остается спекуляцией, но учтите, что PCDH11Y, протокадхерин, связанный с асимметрией мозга, уникален для современных людей (возник после расхождения Homo – Pan и, следовательно, присутствует у Homo sapiens и неандертальцев, но, возможно, отличается по последовательности). Если мутация на PCDH11Y (или другом гене Y, таком как USP9Y или TSPY) улучшила социальное мышление или коммуникацию у ранних современных людей, это могло бы дать преимущество. Более конкретно, эволюция Y-хромосомы отражает повторяющиеся селективные выметания, которые, вероятно, повлияли на мужские черты: например, высокая консервация определенных генов Y предполагает очищающий отбор за функции, которые могут включать нейрональное развитие. Потеря неандертальской Y подчеркивает, насколько критичны эти гены Y – любая несовместимость не была терпима. Таким образом, хотя мы не можем приписать человеческое когнитивное превосходство Y-хромосоме, она является частью эволюционной головоломки. Современная человеческая Y могла быть оптимизирована (очистка вредных вариантов) таким образом, что косвенно способствовала здоровью мозга и развитию её носителей, способствуя устойчивости нашего вида и, возможно, социальной сложности.

Общая генетическая архитектура: пересечение яичек и мозга и плейотропия, связанная с Y#

Одна из повторяющихся тем – это общие молекулярные программы мозга и яичек, двух органов, которые на первый взгляд имеют мало общего. Оба проходят всплески экспрессии генов и клеточной дифференцировки (мозг во время развития, яички постоянно в сперматогенезе) и оба экспрессируют широкий спектр генов – действительно, глобальные анализы транскриптома показывают, что человеческие яички и мозг имеют наибольшее сходство в паттернах экспрессии генов среди тканей. Многие гены, сильно экспрессируемые в яичках (например, для мейоза, клеточной адгезии в герминативных клетках), также экспрессируются в определенных клетках мозга (нейронах или глиях) – классический пример – семейства нейролигинов и нейрексинов, участвующих в синаптической адгезии, которые сначала изучались за роли в мозге, но также имеют изоформы, специфичные для яичек. Это пересечение означает, что естественный отбор на самцов может привести к плейотропным эффектам: генетическое изменение для улучшения фертильности может непреднамеренно повлиять на мозг, или наоборот. Y-хромосома, будучи специфичной для мужчин, является горячей точкой для такой плейотропии.

Мы уже видели случаи, такие как DDX3Y, где ген Y, необходимый для производства спермы, также влияет на генерацию нейронов. Другой пример – семейство генов RBMY: эти белки, связывающие РНК, необходимы для правильного развития спермы (мутации вызывают азооспермию), но RBMY экспрессируется в раннем развитии мозга, и некоторые исследования предполагают, что он может влиять на сплайсинг РНК в нейронах. TSPY (тестис-специфический белок Y) – еще один многокопийный ген Y, обильно экспрессируемый в яичках; интересно, что TSPY был обнаружен в некоторых опухолях мозга и считается, что он способствует клеточной пролиферации (что соответствует роли в стимулировании митоза сперматогоний). Хотя нормальная экспрессия TSPY в мозге низкая, его присутствие показывает, как гены Y, ориентированные на яички, могут находить свое применение в других контекстах.

Этот принцип пересечения яичек и мозга распространяется на генетику заболеваний: мутации или аномалии, связанные с Y, часто проявляются как репродуктивными, так и нейропсихиатрическими эффектами. Например, у мужчин с микроделециями Y в регионах AZF (которые имеют бесплодие) могут быть более высокие уровни обучаемости или задержек в развитии, чем ожидалось, хотя данные ограничены. Аналогично, высокая распространенность диагнозов нейроразвития в синдромах XYY и XXY (обсуждавшихся ранее) подчеркивает, как добавление дополнительных “генов фертильности” (например, дополнительных копий RBMY1 или DAZ) может нарушить развитие мозга. В XXY Клайнфельтере гены, которые обычно избегают инактивации X (такие как STS – стероидсульфатаза или NLGN4X), переэкспрессированы и могут привести к тонким различиям в мозге (например, измененной миелинизации или формированию синапсов), которые проявляются как когнитивные фенотипы. Напротив, отсутствие второй X в синдроме Тернера означает уменьшенную дозировку этих побегов, что, вероятно, способствует дефицитам социального мышления у женщин 45,X.

В заключение, роль Y-хромосомы в когниции нельзя рассматривать в изоляции – она является частью более широкой сети генов половых хромосом, воздействующих на мозг. Y-хромосома предоставляет специфические для мужчин входы (SRY и др.), в то время как X-хромосома обеспечивает дозозависимые входы; вместе они модулируют пути развития областей мозга, критически важных для социального поведения, языка и эмоций. Рассмотренные здесь доказательства – от исследований анеуплоидии до анализа экспрессии генов и сравнительной геномики – сходятся на идее, что Y-хромосома, хотя и малочисленная, оказывает значительное влияние на социальный мозг. Она делает это как через прямое действие генов (например, Y-гены, экспрессируемые в нейронах), так и через косвенные механизмы (например, взаимодействие с дозировкой X-генов или гормонами).

Заключение#

Далеко не будучи генетическим наблюдателем, Y-хромосома выступает как тонкий организатор половой нейробиологии. Ее гены – реликты нашего эволюционного прошлого и двигатели мужского развития – вплетаются в ткань роста мозга, особенно в цепи, управляющие социальной когницией и поведением. Ампликонические регионы Y, ранее считавшиеся ограниченными сперматогенезом, вероятно, содержат факторы, которые случайно формируют нейронное развитие. Между тем, пары X – Y генов обеспечивают, чтобы мужчины и женщины достигали сбалансированной экспрессии критических генов, с дисбалансами, способствующими расстройствам, таким как аутизм, когда система нарушена. Эволюционная история Y, включая события, такие как замена Y-неандертальцев, подчеркивает сильные селективные давления на эту хромосому, которые могли также сформировать нашу когнитивную линию.

Для исследователей в области когнитивной науки, генетики и эволюционной нейробиологии задача на будущее заключается в том, чтобы выявить молекулярные механизмы, с помощью которых гены, связанные с Y, влияют на развитие и функционирование мозга. Это потребует интегративных подходов: связывание результатов нейровизуализации человека (например, истончение коры у XYY) с молекулярной генетикой (например, какие Y-гены вызывают эти эффекты), использование моделей животных с манипулированными половыми хромосомами (например, модель мыши “четыре основных генотипа”, разделяющая гормональные и хромосомные эффекты), и изучение экспрессии генов на уровне одной клетки в тканях мозга мужчин и женщин. Еще одним интересным направлением является изучение мозаицизма Y-хромосомы в старении – потеря Y в клетках крови связана с риском болезни Альцгеймера у мужчин, что намекает на то, что функция Y-гена может даже влиять на нейродегенерацию и иммунные взаимодействия в мозге.

В заключение, Y-хромосома, несмотря на скромное содержание генов, играет многоаспектную роль в человеческой когниции. Она способствует половой дифференциации мозга как напрямую (через Y-специфическую активность генов в нейронах), так и косвенно (через взаимодействия с X и гормональными системами). Ее гены могут быть стражами критических процессов развития, как видно из их двойных ролей в яичках и мозге. И через эволюционное время Y была сформирована силами, которые, вероятно, также повлияли на когнитивные черты тонкими способами. Распутывание этой Y-связанной нейрогенетической ткани не только углубит наше понимание половых различий в когниции и психиатрических расстройствах, но и прольет свет на уникальную траекторию эволюции человеческого мозга.

Источники#

1. Raznahan et al., Globally Divergent but Locally Convergent X- and Y-Chromosome Influences on Cortical Development (2016)
2. Skuse et al., Evidence from Turner’s syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function (1997)
3. Greenberg et al., Sex differences in social cognition and the role of the sex chromosomes: a study of Turner syndrome and Klinefelter syndrome (2017)
4. Lai et al., Sex/gender differences and autism: setting the scene for future research (2015)
5. Crow, T.J., The ‘big bang’ theory of the origin of psychosis and the faculty of language (2006)
6. Williams et al., Accelerated evolution of Protocadherin11X/Y: A candidate gene-pair for cerebral asymmetry and language (2006)
7. Hughes et al., Strict evolutionary conservation followed rapid gene loss on human and rhesus Y chromosomes (2012)
8. Case et al., Consequences of Y chromosome microdeletions beyond male infertility: abnormal phenotypes and partial deletions (2019)
9. Sato et al., The role of the Y chromosome in brain function (2010)
10. Morris et al., Neurodevelopmental disorders in XYY syndrome: 1. Comparing XYY with XXY (2018)
11. Mastrominico et al., Brain expression of DDX3Y, a multi-functional Y-linked gene (2020)
12. Mendez et al., Y-chromosome from early modern humans replaced Neanderthal Y (2016) - Overview
13. Wijchers & Festenstein, Epigenetic regulation of autosomal gene expression by sex chromosomes (2011)