TL;DR

  • Хромосома X демонстрирует несколько недавних селективных вспышек в нейрональных генах (TENM1, NLGN4X, PCDH11X)
  • Гемизиготность у мужчин ускоряет как адаптивную фиксацию, так и очищение от вредных аллелей
  • Уход от инактивации X-хромосомы создает половые различия в дозировке нейрональных генов
  • Мутации, связанные с X-хромосомой, лежат в основе многих случаев интеллектуальных нарушений и аутизма
  • Дофаминергическая петля VTA ↔ Broca связывает ген TENM1 с метакогнитивной схемой

Хромосома X и когниция: эволюционные, генетические и эпигенетические перспективы

Введение#

Человеческая X-хромосома играет значительную роль в развитии мозга и когнитивных функциях, несмотря на то, что она составляет лишь около 5% генома. Примечательно, что примерно 15% генов, известных как вызывающие интеллектуальные нарушения (ID), связаны с X-хромосомой. Многие гены X-хромосомы важны для нейронального развития, синаптической функции и высших когнитивных процессов. Мутации в этих генах часто приводят к нейроразвивающим расстройствам, часто с характерным половым уклоном из-за уникального наследования X-хромосомы (мужчины гемизиготны, несут одну X, в то время как женщины несут две). Женщины смягчают дисбаланс дозировки через инактивацию X-хромосомы (XCI), процесс, который транскрипционно подавляет одну X в каждой клетке. Однако XCI неполная для многих генов, и эта мозаичная экспрессия у женщин может влиять на когнитивные фенотипы. Гемизиготность у мужчин означает, что любой вредный или полезный аллель, связанный с X-хромосомой, сразу подвергается селекционному давлению, влияя на эволюцию генов, связанных с когницией. В этом отчете рассматриваются пять аспектов отношения X–когниция: (1) признаки положительного отбора на X-связанных генах, связанных с когницией, (2) X-связанные нарушения развития когниции, (3) X-инактивация, уход от подавления и дозировочные эффекты на когнитивную функцию, (4) половые различия в когнитивных чертах и расстройствах и (5) эволюционные последствия гемизиготности для отбора когнитивных генов.

Селективные вспышки на X-хромосоме и когниция#

Генетические сканирования популяций на предмет недавнего положительного отбора (селективные вспышки) показали, что X-хромосома содержит множество сигналов адаптации в генах с нейрональными функциями. Анализ данных проекта 1000 Genomes по всей X-хромосоме выявил глобальное обогащение сигналов отбора в генах, связанных с нейронами, что предполагает, что когнитивные или черты развития мозга были важными целями в эволюции человека. Один из самых сильных сигналов вспышки на X сосредоточен на гене TENM1 (Teneurin-1), который охватывает ~300 kb гаплотип с расширенным неравновесием сцепления. Структура гаплотипа в TENM1 указывает на древнюю, жесткую селективную вспышку, которая, вероятно, предшествовала разделению человеческой популяции из Африки. TENM1 кодирует трансмембранный белок, участвующий в нейрональном развитии и организации синапсов (особенно в обонятельной системе). Интересно, что редкие мутации в TENM1 вызывают врожденную общую аносмию (потерю обоняния), что предполагает, что адаптации обонятельных нейронов могли привести к вспышке TENM1. Считается, что обонятельная способность была подвержена отбору у современных людей, и сильно отобранный гаплотип TENM1 может отражать изменения в мозговых схемах, связанных с обонянием или более широким нейрональным развитием. В более общем плане, промоторные регионы многих генов, экспрессируемых в мозге, демонстрируют признаки положительного отбора у людей, что согласуется с идеей, что регуляторные изменения в нейрональных генах (включая те, что на X) лежат в основе когнитивной эволюции.

Еще одной заметной эволюционной инновацией на X является кластер протокадхеринов, включающий PCDH11X. Около 6 миллионов лет назад сегмент Xq21, содержащий ген PCDH11X, был дублирован на Y-хромосому, создав Y-связанный паралог PCDH11Y, уникальный для людей. Оба гена, PCDH11X и PCDH11Y, кодируют молекулы клеточной адгезии, преимущественно экспрессируемые в мозге. Эта пара генов претерпела ускоренную эволюцию с изменениями, специфичными для человека (включая две замены аминокислот в внеклеточном домене PCDH11X). Такие изменения могут изменить связывающие свойства протокадхерина и были предположительно связаны с возникновением языковых схем у человека. Другими словами, PCDH11X/Y считается критически важным для специфических для человека функций мозга, таких как язык. Быстрое расхождение этой пары генов X–Y подчеркивает, как отбор может действовать на X-связанные гены (и их Y-аналоги), чтобы, возможно, обеспечить когнитивные черты, уникальные для нашего вида.

Ген NLGN4X (Neuroligin-4, X-связанный) иллюстрирует, как даже незначительные изменения последовательности на X могут иметь когнитивное значение. NLGN4X кодирует постсинаптический белок клеточной адгезии, необходимый для формирования синапсов, и имеет Y-связанный гомолог, NLGN4Y, с ~97% идентичностью аминокислот. Несмотря на их сходство, одно различие в аминокислоте серьезно ухудшает функцию NLGN4Y: NLGN4Y демонстрирует дефектный транспорт белка и синаптогенез, что означает, что он не может эффективно заменить NLGN4X в мозге. Это имеет эволюционные и клинические последствия. Вероятная дегенерация функции NLGN4Y (возможно, через ослабленный отбор на копии Y-хромосомы) оставляет мужчин функционально зависимыми от NLGN4X. Если NLGN4X подвергается мутации у мужчины, нет резервной копии – что приводит к X-связанному аутизму или интеллектуальной инвалидности, как наблюдается во многих случаях. Исследователи обнаружили, что мутации, связанные с аутизмом, группируются около критического остатка в NLGN4X, “фенокопируя” потерю функции NLGN4Y. Таким образом, дифференциация копий нейролигина-4 X и Y могла быть нейтральной или даже вредной для мужчин, но она подчеркивает, как гемизиготность подвергает когнитивные гены уникальному селекционному давлению. Любые полезные мутации, улучшающие синаптическую функцию NLGN4X, могут распространяться в популяции (поскольку они немедленно предоставляют преимущество мужчинам), тогда как вредные варианты быстро очищаются у гемизиготных мужчин. Действительно, теория предсказывает “быстрее-X” эффект, при котором рецессивные благоприятные аллели на X фиксируются быстрее из-за полной экспозиции у мужчин. В соответствии с этим, анализы человеческой популяции показывают, что естественный отбор может быть более сильной силой на X, чем на аутосомах. В итоге, множество линий доказательств – от древних селективных вспышек (TENM1) до человеческих специфических инноваций X-гена (PCDH11X) до расхождения X–Y в синаптических генах (NLGN4X/Y) – демонстрируют, что X-хромосома была ключевым холстом для когнитивной эволюции в нашем виде.

X-связанные нарушения развития, влияющие на когницию#

Известно множество X-связанных генов, в которых мутации приводят к нарушениям развития, включающим интеллектуальную инвалидность, расстройство аутистического спектра (ASD), эпилепсию или другие когнитивные нарушения. Распространенность X-связанной интеллектуальной инвалидности (XLID) подчеркивает важность X-хромосомы: по оценкам, мутации в более чем 140 X-генах могут вызывать ID, и примерно 1 из 600–1000 мужчин имеет ID, обусловленную X-связанной мутацией. Ярким примером является синдром ломкой X-хромосомы, вызванный расширением повторов CGG, подавляющим ген FMR1 на Xq27. Ломкая X является самой распространенной наследственной причиной интеллектуальной инвалидности и аутизма. Пораженные мужчины обычно демонстрируют умеренные до тяжелых когнитивные нарушения, поведенческие аномалии, и синдром составляет значительную долю случаев X-связанной ID. Женщины с полной мутацией в одном аллеле FMR1 могут быть мягче из-за мозаичной экспрессии (у них один нормальный аллель FMR1 активен примерно в половине клеток). Высокая частота и влияние синдрома ломкой X подчеркивают, как X-мутация может широко влиять на когницию и почему такие варианты находятся под сильным отрицательным отбором в популяциях.

Помимо ломкой X, многие моногенные X-связанные синдромы подчеркивают пути, важные для когниции. Синдром Ретта – это тяжелое нейроразвивающее расстройство (с регрессией языка и моторных навыков в раннем детстве), вызванное de novo мутациями в MECP2, X-связанном гене, кодирующем белок, связывающийся с хроматином в нейронах. Ретт в основном поражает женщин (которые являются гетерозиготами), так как мутации MECP2 у мужчин обычно вызывают неонатальную энцефалопатию и раннюю летальность. Другой X-связанный ген, ATRX, при мутации вызывает синдром с интеллектуальной инвалидностью и мальформациями мозга, подчеркивая роль X в фундаментальных нейроразвивающих процессах, таких как регуляция хроматина. Мутации в модификаторах хроматина на X, таких как KDM5C (JARID1C) и KDM6A (UTX), также приводят к синдромам ID, отражая, как гены эпигенетической регуляции на X чувствительны к дозировке в развитии мозга.

X-связанные гены, участвующие в синаптической функции и нейротрансмиссии, часто появляются в нейроразвивающих расстройствах. Гены нейролигина и нейрексина являются ключевыми для формирования синапсов; как отмечалось, мутации NLGN4X вызывают ASD и ID у мужчин, и мутации в NLGN3 (также X-связанный) были найдены в семьях с ASD. IL1RAPL1 (интерлейкин-1 рецепторный белок-подобный 1) – еще один X-связанный синаптический ген: делеции или мутации в IL1RAPL1 вызывают несиндромальную ID и ASD. Нарушение OPHN1 (олигофренин-1, участвующий в сигнальной передаче Rho GTPase на синапсах) приводит к гипоплазии мозжечка и интеллектуальной инвалидности. Эти примеры иллюстрируют более широкую тему, что многие X-связанные гены ID кодируют синаптические белки, отражая обогащение X-хромосомы генами для нейрональной связи.

Несколько X-связанных расстройств также заметно включают эпилепсию наряду с когнитивными нарушениями. Один из примечательных случаев – PCDH19, кодирующий протокадхерин-19 (молекулу адгезии в подсемействе δ2-протокадхеринов). Мутации PCDH19 вызывают эпилепсию и умственную отсталость, ограниченную женщинами (EFMR). Парадоксально, гетерозиготные женщины страдают от судорог в детстве и часто когнитивных дефицитов, в то время как гемизиготные мутантные мужчины обычно не затронуты или имеют только легкие симптомы. Это уникальное наследование объясняется клеточным мозаицизмом: у гетерозиготных женщин случайная инактивация X приводит к мозаичному мозгу с перемешанными мутантными и дикими нейронами PCDH19, что приводит к дефектной межклеточной коммуникации (“клеточное вмешательство”) и сетевой эпилептогенез. Мужчины, не имеющие мозаицизма (все нейроны мутантные), по-видимому, избегают этого межнейронного несоответствия; фактически, передающие мужчины (с мутацией во всех клетках) не проявляют эпилепсии, но передают мутацию дочерям, которые затем проявляют расстройство. Таким образом, PCDH19 EFMR показывает, как мозаичная X-экспрессия сама по себе может быть патогенной, и как X-связанная мутация может пощадить мужчин, но навредить женщинам – обратное обычному паттерну. Другие X-связанные гены эпилепсии включают CDKL5, где гетерозиготные женщины развивают раннюю инфантильную эпилептическую энцефалопатию с тяжелой задержкой развития (иногда считаемую атипичным вариантом синдрома Ретта), и ARX (Aristaless-related homeobox), ген, критически важный для миграции интернейронов. Мутации ARX у мужчин могут вызвать X-связанный синдром инфантильных спазмов и интеллектуальную инвалидность, часто с корковыми мальформациями. Женщины могут быть носителями мутаций ARX (обычно без симптомов из-за смещенной XCI или мозаичного спасения).

Пример ARX также поднимает вопрос о том, что некоторые X-связанные гены настолько важны, что нулевые мутации смертельны для мужчин, проявляясь только у женщин (которые выживают благодаря мозаицизму). CCNA2 и RBM10 – дополнительные такие гены, где потеря функции у мужчин является эмбрионально смертельной или перинатально смертельной, но гетерозиготные женщины живут с синдромальными когнитивными нарушениями. В отличие от этого, X-связанные мутации, которые жизнеспособны у мужчин, часто проявляются как заболевания, преимущественно поражающие мужчин – это включает многие формы несиндромальной X-связанной интеллектуальной инвалидности (традиционно называемой “умственной отсталостью” в старой литературе), вызванной локусами, такими как HCFC1, AP1S2, CUL4B, MED12, ZFPM2 и другими. Женщины-гетерозиготы для этих мутаций обычно имеют более мягкие эффекты или бессимптомны из-за наличия функционального аллеля в части клеток. В результате, эпидемиологически, мужчины непропорционально страдают от расстройств когнитивного развития. Соотношение мужчин и женщин составляет около 4:1 в расстройстве аутистического спектра и 3:1 в расстройстве дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), и хотя многофакторные факторы лежат в основе этих уклонов, X-связанные варианты риска являются значительными вкладчиками. Например, мутации в NLGN4X или NLGN3 могут вызвать аутизм у мужчин, с носителями-женщинами, которые пощажены или проявляют только тонкие черты. Аналогично, частота тяжелой интеллектуальной инвалидности выше у мужчин, частично из-за X-связанных состояний, таких как синдром ломкой X и синдромы XLID, которые редко полностью проявляются у женщин.

В заключение, X-хромосома содержит большой кластер генов, где мутации нарушают когницию, охватывая синаптические белки, регуляторы транскрипции и морфогены развития. Эти X-связанные расстройства подчеркивают два ключевых момента: (a) Чувствительность дозировки X-генов в нейрональном развитии – потеря одной функциональной копии у мужчин (или функционально у женщин, через доминантные или мозаичные эффекты) часто не может быть компенсирована, ухудшая когницию; и (b) Половые специфические проявления – одна и та же генетическая мутация может привести к различным результатам у мужчин и женщин из-за различий в дозировке X, мозаицизме XCI или гомологах Y-хромосомы, как показано на примере PCDH19 и других случаев. Изучение этих расстройств не только информирует медицинскую генетику, но также подчеркивает пути, важные для нормального человеческого когнитивного развития.

X-инактивация, уход от подавления и когнитивные последствия#

Женщины млекопитающих достигают паритета дозировки для X-связанных генов, инактивируя одну X-хромосому в каждой клетке на ранних стадиях эмбриогенеза. Однако X-инактивация далека от абсолютной – по оценкам, 15–25% X-связанных генов “уходят” от инактивации в некоторой степени, экспрессируясь с обоих аллелей у женщин. Эти гены-уходы создают разницу в дозировке: у женщин примерно вдвое больше экспрессии таких генов по сравнению с мужчинами (у которых есть только одна активная копия). Примечательно, что X-хромосома обогащена генами, играющими роли в мозге, и дозировка некоторых генов-уходов связана с половыми фенотипами в когниции. Например, более высокая экспрессия некоторых генов-уходов у женщин может способствовать когнитивной устойчивости или улучшенной производительности в определенных задачах, тогда как потеря этой “двойной дозы” может быть вредной (как видно в синдроме Тернера, обсуждаемом ниже).

Гены, которые уходят от XCI, обычно делятся на две категории: те, что в псевдоаутосомных регионах (PAR1 и PAR2), которые присутствуют на обеих X и Y и должны быть биаллельными у обоих полов, и избранное подмножество в не-PAR X, которые каким-то образом избегают подавления. Многие гены-уходы имеют функциональные Y-гомологи, и эволюционные исследования показывают, что эти гены находятся под сильным очищающим отбором, вероятно, потому что обе копии важны. Например, DDX3X (геликаза DEAD-box RNA) уходит от инактивации и имеет Y-гомолог (DDX3Y); мутации с потерей функции в DDX3X вызывают интеллектуальную инвалидность и часто врожденные аномалии мозга у женщин, указывая на то, что уменьшение его дозировки (в мозаичной форме) является патогенным. KDM6A, ген гистондеметилазы, является еще одним геном-уходом без Y-аналога; мутации KDM6A вызывают синдром Кабуки с когнитивными нарушениями у мужчин и женщин, но гетерозиготные женщины поражены, потому что активная X все еще экспрессирует мутантный аллель во многих клетках (поскольку он не полностью подавлен на неактивной X). Гетерозиготные мутации у женщин в генах-уходах часто вызывают заболевание, в отличие от типичных X-связанных мутаций, где нормальная копия на второй X может компенсировать в большинстве клеток. Это потому, что даже клетки, где дикий аллель находится на активной X, могут все еще экспрессировать мутантный с неактивной X, если ген уходит. Таким образом, уход от XCI ослабляет защитный эффект гетерозиготности и может сделать X-связанные расстройства полудоминантными у женщин. Это явление наблюдается с KDM6A, DDX3X, SMC1A и другими, где женщины проявляют клинические синдромы, хотя иногда мягче, чем мужчины.

Помимо редких мутаций, естественная вариация в уходе от XCI может способствовать половым различиям в мозге и поведении. Набор генов, уходящих от XCI, является несколько тканеспецифичным и варьируется между индивидами. Примечательно, что недавний интегративный анализ показал, что ~23% X-связанных генов демонстрируют некоторую степень ухода при обследовании нескольких человеческих тканей. Некоторые гены-уходы сильно экспрессируются в мозге, такие как IFI44L и PKM2 (идентифицированные в исследованиях фибробластов/лимфобластов), хотя мозгоспецифический профиль ухода все еще выясняется. Интересно, что старение может реактивировать подавленные X-гены в мозге: исследование показало, что у старых самок мышей некоторые обычно инактивированные гены начали экспрессироваться с неактивной X в гиппокампе (зубчатая извилина), что потенциально влияет на когнитивное старение. Это предполагает, что уход от XCI является динамичным и может реагировать на физиологические или экологические факторы, вводя еще один уровень сложности в том, как дозировка X-связанных генов влияет на нейрональную функцию в течение жизни.

Последствия аномальной дозировки X четко видны в синдромах анеуплоидии половых хромосом. В синдроме Тернера (45,X) у женщин есть только одна X (нет гомологичной X для инактивации), что означает, что у них отсутствует вторая копия всех X-генов, включая гены-уходы, которые обычно были бы биаллельными. Лица с синдромом Тернера часто имеют специфические когнитивные различия: несмотря на общий нормальный интеллект, они обычно демонстрируют дефициты в пространственном мышлении и исполнительной функции, и у части из них есть трудности с социальной когницией. Примечательно, что родительское происхождение единственной X имеет значение: пациенты с синдромом Тернера, унаследовавшие X от матери (Xm), демонстрируют большие когнитивные и социальные дефициты, чем те с отцовской X. Скуз и др. впервые продемонстрировали этот эффект импринтинга, предполагая, что ген (или гены) на X импринтирован (подавлен) при материнском и экспрессируется только с отцовской копии, влияя на развитие социального мозга. Существование такого импринтированного локуса было подтверждено находкой, что девочки 45,X с материнской X имеют нарушенную социальную коммуникацию по сравнению с девочками 45,X с отцовской X. Хотя точный ген остается неопределенным, были предложены кандидаты (например, гены региона XIST или факторы, такие как NAP1L2 или FTX). Недавняя работа на мышах предоставляет дополнительные доказательства: принудительное выражение только материнской X у самок мышей (удаляя Xist на материнской X, чтобы сделать ее единственной активной хромосомой) привело к ухудшению пространственной памяти и ускоренному когнитивному старению по сравнению с нормальными мозаичными самками. Это подразумевает, что отцовские X-связанные аллели, активные в части клеток, обычно способствуют оптимальной когнитивной функции и поддержанию мозга. Другими словами, баланс экспрессии Xm и Xp (X-мозаицизм) у женщин может быть нейропротекторным, тогда как смещение в сторону одной родительской X может быть вредным.

Напротив, в синдроме Клайнфельтера (47,XXY у мужчин) лишняя X приводит к сверхэкспрессии генов-уходов (поскольку одна X инактивирована, но гены-уходы остаются активными с обеих неактивной X и активной X). XXY мужчины часто имеют легкие нарушения обучения, задержку развития речи/языка и относительно более низкий вербальный IQ, что может быть связано с этой избыточной дозировкой некоторых X-генов (наряду с эндокринными факторами). Примечательно, что PPP2R3B и STS являются примерами генов-уходов, чья сверхэкспрессия может способствовать когнитивным профилям Клайнфельтера, хотя точные механизмы все еще изучаются.

Наконец, XCI мозаицизм у женщин иногда может смягчить влияние X-связанных мутаций, но также создать вариабельность. Как упоминалось, женщины-гетерозиготы для мутаций в X-связанных синаптических генах (таких как NLGN4X или DCX) могут варьироваться от незатронутых (если происходит благоприятное смещение или достаточная компенсация) до проявления легких когнитивных или неврологических проблем. Это женское мозаичное преимущество является одной из предложенных причин более низкой частоты аутизма и тяжелой ID у женщин: вредные X-аллели буферизуются мозаичным присутствием нормальных клеток. Однако, когда женщина действительно проявляет X-связанное расстройство, часто наблюдается смещенная X-инактивация (организм предпочитает использовать “более здоровую” X в большей части клеток). Например, у пациенток с синдромом Ретта клетки часто смещаются в сторону X с нормальным MECP2 для компенсации, и степень смещения может коррелировать с тяжестью. В случае эпилепсии PCDH19 смещение не спасает, потому что патология возникает именно из-за мозаичного состояния, уникальный сценарий.

В заключение, X-инактивация и уход от X-инактивации представляют собой деликатное равновесие с значительными когнитивными последствиями. Гены-уходы обеспечивают дозировочный прирост у женщин, что может быть полезным (и, возможно, эволюционно предпочтительным), но также создает уязвимости, если дозировка несбалансирована (слишком низкая в Тернере, слишком высокая в Клайнфельтере или нарушенная мутацией у гетерозигот). Многие гены-уходы вовлечены в функции мозга, и их половая экспрессия может лежать в основе тонких когнитивных различий между мужчинами и женщинами. Более того, мозаичная экспрессия X-генов у женщин является формой естественного “мозаицизма” мозга, который может увеличить клеточное разнообразие и устойчивость, хотя он также может создавать уникальную патологию (как с PCDH19). Понимание того, какие X-гены уходят и как они влияют на нейрональные клетки, является ключом к расшифровке половых различий в нейробиологии.

Половые эффекты в когнитивных чертах и расстройствах#

Особые характеристики X-хромосомы способствуют половым различиям как в нормальных когнитивных чертах, так и в распространенности или проявлении мозговых расстройств. Многие когнитивные или нейропсихиатрические расстройства демонстрируют половые уклоны в частоте или тяжести, и в нескольких случаях X-связанные гены частично ответственны. Самый ясный пример – мужской уклон в интеллектуальной инвалидности и аутизме, в значительной степени из-за X-связанных мутаций, которые полностью пенетрантны у мужчин, но только вариабельно у женщин (которые должны иметь два мутантных аллеля или неблагоприятное X-смещение, чтобы быть эквивалентно пораженными). Это создает “женский защитный эффект” в расстройствах, таких как ASD: женские мозги, с двумя X, часто требуют более высокой мутационной нагрузки (включая, возможно, два удара по X-локусу или удары по обеим X и аутосомам), чтобы достичь того же порога нарушения, что и гемизиготный мужчина. Напротив, когда женщины достигают этого порога (например, de novo доминантная X-мутация, такая как MECP2 или CDKL5), фенотип может быть тяжелым или даже смертельным для мужчин.

Расстройство аутистического спектра (ASD) примерно в 4 раза чаще встречается у мужчин. Хотя многие факторы способствуют (включая гормональные и аутосомные генетические различия), X-связанные гены неоднократно упоминаются. Помимо упомянутых ранее NLGN3 и NLGN4X, другие X-гены, такие как PTCHD1, MAOA и AFF2 (FMR2), были связаны с ASD или связанными нейроразвивающими состояниями. Находки по нейролигину особенно иллюстративны: мужские специфические мутации в NLGN4X приводят к аутизму или ASD с интеллектуальной инвалидностью, тогда как гетерозиготные женщины обычно являются незатронутыми носителями. Основная причина в том, что мужчины не могут компенсировать потерю NLGN4X (NLGN4Y нефункционален), тогда как у женщин все еще есть один работающий NLGN4X примерно в 50% синапсов, что часто достаточно для почти нормальной функции. Таким образом, уязвимость мужчин в ASD частично коренится в X – один вредный аллель может проявляться у мужчин, тогда как женщины имеют защитную избыточность для многих вариантов риска.

С другой стороны, некоторые X-связанные расстройства показывают женские уклоны, раскрывая интересную биологию. Мы обсуждали эпилепсию PCDH19, где гетерозиготные женщины больны, в то время как мужчины пощажены из-за необходимости мозаичной экспрессии для патогенеза. Другой пример – аутоиммунные расстройства и расстройства настроения – некоторые предположили, что различия XX и XY (включая X-связанные иммунные гены или экспрессируемые в мозге гены-уходы) могут способствовать более высоким показателям у женщин состояний, таких как депрессия или аутоиммунные энцефалиты, хотя окончательные гены еще не идентифицированы.

Нормальные распределения когнитивных черт также показывают тонкие различия между полами. Мужчины в среднем лучше выполняют определенные задачи по пространственной навигации или математическому мышлению, в то время как женщины, как правило, превосходят в вербальной памяти и социальной когниции. Хотя культурные факторы и гормоны (например, организационные эффекты андрогенов) в значительной степени объясняют эти тенденции, интересным вкладом могут быть эффекты генов, связанных с X-хромосомой. Например, гипотеза о импринтированном X (предложенная Скузом и коллегами) предполагает, что ген на X-хромосоме экспрессируется только при наследовании от отца и улучшает социальные когнитивные способности. Женщины обычно получают одну отцовскую X-хромосому в половине своих клеток, что потенциально дает им преимущество в социальных навыках, тогда как мужчины получают свою единственную X-хромосому от матери (и, следовательно, полностью лишены предполагаемого фактора, экспрессируемого отцом). Эта модель была предложена для объяснения того, почему пациенты с синдромом Тернера с материнской единственной X-хромосомой имели выраженные социальные нарушения (более аутистоподобные черты) по сравнению с теми, у кого была отцовская X-хромосома. Если подобный эффект существует в общей популяции, это может означать, что в среднем женщины выигрывают от наличия некоторой доли клеток, экспрессирующих определенные отцовские аллели X, которые способствуют, например, эмпатии или коммуникации, тогда как мужчины нет. В поддержку этого в 2005 году был идентифицирован конкретный ген (XLr3b у мышей) как сильный кандидат на такие эффекты родительского происхождения на когнитивную функцию. Более того, недавнее исследование на мышах, в котором была принудительно активирована материнская X-хромосома во всех клетках, обнаружило не только дефицит памяти, но и усугубление старения мозга, что предполагает, что мозаичная экспрессия отцовской X-хромосомы обычно имеет благоприятные эффекты в женском мозге. Хотя прямые доказательства у людей все еще ограничены, эти находки указывают на возможность того, что импринтированные локусы, связанные с X-хромосомой, могут влиять на человеческую когницию в зависимости от пола.

Генетическая экспрессия, предвзятая по полу, является еще одним путем, с помощью которого X-хромосома может создавать когнитивные различия. Благодаря побегу от инактивации X-хромосомы или специфической для пола регуляции, некоторые гены X могут экспрессироваться на более высоком уровне в мозге одного из полов. Например, ген субъединицы AMPA-рецептора GRIA3 связан с X-хромосомой и в некоторых случаях избегает инактивации. Повышенная экспрессия GRIA3 была связана с когнитивной устойчивостью у женщин, возможно, способствуя их меньшей восприимчивости к когнитивному упадку. Кроме того, недавнее крупномасштабное исследование (X-WAS) риска болезни Альцгеймера (AD) выявило вариант в NLGN4X, который был связан с AD у женщин, но не у мужчин. Поскольку NLGN4X избегает инактивации X-хромосомы (и, следовательно, у женщин есть две активные копии), аллель риска может иметь больший эффект у женщин (влияя на поддержание синапсов с возрастом), тогда как у мужчин, имеющих только один аллель, эффект может быть менее выражен или замаскирован другими факторами. Этот пример подчеркивает, как вариант гена, связанного с X-хромосомой, может способствовать половым различиям в когнитивном расстройстве (в данном случае AD). Точно так же исследование AD отметило несколько других генов, избегающих инактивации (например, MID1, ADGRG4) с женскими специфическими ассоциативными сигналами, что подтверждает, что побег от инактивации X-хромосомы может привести к дифференциальной восприимчивости к заболеваниям.

Еще одним фактором, способствующим половым различиям в когнитивных результатах, является взаимодействие между половыми гормонами и генами, связанными с X-хромосомой. Ген андрогенного рецептора AR находится на X-хромосоме и содержит полиморфный повтор CAG, который модулирует активность рецептора. Более длинные повторы CAG (меньшая активность AR) были связаны с различиями в когнитивных профилях мужчин и даже с такими расстройствами, как болезнь Кеннеди (спинобульбарная мышечная атрофия), где происходят некоторые когнитивные изменения. Хотя эффект AR более гормональный, это пример варианта гена X, непосредственно влияющего на мужской нейронный фенотип. Кроме того, половые гормоны могут дифференциально регулировать гены, связанные с X-хромосомой: например, эстроген повышает экспрессию PGK1 (гена X, кодирующего фермент) в клетках мозга, что может предоставлять метаболические преимущества женщинам в определенных условиях.

В психиатрических расстройствах, таких как шизофрения и биполярное расстройство, соотношение полов ближе к равному, но некоторые исследования предполагают, что факторы, связанные с X-хромосомой, играют роль в специфических эндофенотипах. Например, варианты OPA1 (гена, связанного с X-хромосомой) когда-то исследовались на предмет связи с шизофренией, и непропорциональное количество локусов восприимчивости к шизофрении показали разные размеры эффектов по полу в GWAS (с несколькими попаданиями на X, хотя результаты были непоследовательными). Общий вклад X в эти сложные черты, вероятно, существует, но его трудно отделить от влияния аутосом.

В заключение, X-хромосома вносит вклад в половые различия в когниции на нескольких уровнях: предвзятость в том, кто подвержен определенным расстройствам (состояния, связанные с X-хромосомой, часто больше затрагивают мужчин, за исключением особых мозаичных случаев); эффекты импринтинга и дозировка побега, приводящие к различиям в нормальных когнитивных способностях; и половые ассоциации в сложных расстройствах из-за дифференциальной экспрессии генов или взаимодействий ген-гормон. Суммарный эффект заключается в том, что некоторые когнитивные фенотипы не могут быть полностью поняты без учета эффектов половых хромосом. Мозаичная, двойная доза X-билогии женщин и гемизиготное воздействие мужчин создают альтернативные “субстраты”, на которых разворачивается нейроразвитие, причем ни один из них не является строго лучше или хуже, но каждый дает определенные уязвимости и преимущества. Современные исследования, использующие большие когорты и данные о экспрессии на уровне одной клетки, теперь начинают определять, какие гены X управляют этими половыми когнитивными результатами, что углубит наше понимание диморфизма мозга и может информировать подходы, ориентированные на пол, к лечению расстройств развития.

Эволюционные последствия гемизиготности для генов, связанных с когницией#

С эволюционной точки зрения, гемизиготное состояние генов, связанных с X-хромосомой, у мужчин глубоко влияет на то, как мутации в когнитивных генах отбираются за или против. У мужчин любой аллель, связанный с X-хромосомой, сразу подвергается естественному отбору (поскольку нет второй копии, чтобы маскировать рецессивные эффекты). Это имеет два основных последствия: выгодные мутации, даже если они рецессивные по природе, могут распространяться быстрее на X (эффект “быстрого X”), и вредные мутации более эффективно удаляются из популяции, по крайней мере, у мужчин. Для генов, связанных с когницией, которые часто содержат рецессивные варианты потери функции, вызывающие ID или ASD у мужчин, это означает, что такие тяжелые аллели обычно сохраняются на очень низкой частоте у людей. Женщины-носители могут распространять эти аллели без сильных фитнес-наказаний, но каждое поколение они производят пораженных мужских потомков, которые сталкиваются с отрицательным отбором. Эта динамика устанавливает баланс мутации-отбора для многих генов XLID – высокие новые мутационные скорости (некоторые гены X, такие как MECP2 и AFF2, имеют горячие точки мутаций), сбалансированные очищающим отбором против пораженных мужчин.

Действительно, генетический анализ человеческого полиморфизма показывает, что гены, связанные с X-хромосомой, в целом имеют сниженное генетическое разнообразие по сравнению с аутосомами, что соответствует истории более эффективного очищающего отбора (а также меньшему эффективному размеру популяции X). Однако, когда мы смотрим конкретно на гены, которые избегают инактивации X-хромосомы, появляется интересный поворот: эти гены показывают еще более сильное эволюционное ограничение (меньшее расхождение между видами, меньшая терпимость к вариациям), чем полностью инактивированные гены X. Вероятная причина в том, что гены побега эффективно чувствительны к дозировке – они функционируют с двумя активными копиями у женщин и одной у мужчин, и многие также имеют Y-гомолог, поэтому естественный отбор строго поддерживает их функцию в обоих полах. Когнитивные гены побега, такие как DDX3X или EIF2S3X (участвующие в пролиферации нейронных предшественников), попадают в эту категорию; любое вредное изменение может нарушить баланс дозировки или равновесие экспрессии между полами и, следовательно, подвергается отбору. В отличие от этого, гены, подверженные инактивации X-хромосомы, могут терпеть немного больше расхождений, поскольку женские гетерозиготы могут компенсировать рецессивные изменения, и ген полностью активен только в одной копии на клетку в обоих полах.

Обратная сторона – роль гемизиготности в облегчении адаптивной эволюции генов, связанных с когницией. Если новая мутация в гене, связанном с X-хромосомой, дает когнитивное преимущество (например, улучшает нейронную обработку или социальную коммуникацию), мужчина, обладающий ею, немедленно получит выгоду и может иметь более высокий репродуктивный успех, распространяя этот аллель без необходимости, чтобы женщина когда-либо была гомозиготной для него. Этот механизм был предложен для объяснения непропорционального количества положительно отобранных локусов, найденных на X в некоторых сканах. Например, быстрая эволюция речевых и языковых способностей у людей могла включать изменения, связанные с X-хромосомой: хотя знаменитый ген FOXP2 является аутосомным, X-хромосома содержит кандидатов, таких как PCDH11X/Y для латерализованной функции мозга и, возможно, другие локусы, влияющие на нейронную связность. Популяционный генетический анализ подтверждает, что сигналы положительного отбора обогащены среди нейронных генов, связанных с X, и, что интересно, многие из них являются генами побега с женской предвзятостью в экспрессии. Одно исследование обнаружило, что гены побега имели более высокую вероятность демонстрировать сигнатуры селективного выметания, чем не-побеговые гены X. Это предполагает, что некоторые адаптивные черты, предвзятые по полу – потенциально когнитивные или поведенческие диморфизмы – эволюционировали через изменения в локусах генов побега. Если вариант гена побега дает преимущество в первую очередь у женщин (из-за более высокой экспрессии), он может быть отобран в этом поле, в то время как мужчины терпят его, если он не сильно вреден. Напротив, аллель, полезный для мужчин (даже если он слегка вреден для женщин), может распространяться через мужское преимущество, учитывая нюансы наследования X (мужчины передают X только дочерям). Паттерн наследования X (передача от отца к дочери, экспрессия от матери к сыну) создает уникальные сценарии для полового отбора и конфликта. Например, аллель, связанный с X-хромосомой, который улучшает когнитивную производительность мужчин, увеличил бы фитнес сыновей матери, но этот аллель будет в среднем у половины ее дочерей (которые могут испытать любой вредный эффект, если гетерозиготны). Это может привести к сложным компромиссам в отборе, иногда поддерживая полиморфизмы.

Некоторые исследователи предположили, что X-хромосома является горячей точкой для генов, лежащих в основе специфически человеческих когнитивных черт из-за этих адаптивных динамик. Появление пар генов X–Y, таких как PCDH11X/Y, и ускорение некоторых генов, связанных с X (по сравнению с их консервативными аутосомными аналогами) в ходе эволюции приматов, подтверждают эту идею. Еще одно интригующее наблюдение – частое происхождение дубликатов генов, экспрессируемых в мозге, на X. Многочисленные ретрогены (гены, дублированные через мРНК-посредники), которые экспрессируются в яичках и мозге, накопились на X у некоторых видов, возможно, потому что экспрессия в мужской половой линии и мозге дала им селективное преимущество (это наблюдается в эволюции быстрого X у Drosophila). Хотя у людей меньший репертуар таких ретрогенов, несколько из них существуют (например, дупликации HUWE1, влияющие на размер мозга).

Гемизиготность также означает, что эффективный размер популяции (Ne) локусов, связанных с X, составляет 3/4 от аутосом (поскольку у мужчин одна X, у женщин две). Меньший Ne может снизить эффективность отбора по сравнению с дрейфом, потенциально позволяя слегка вредным аллелям сохраняться на X немного больше, чем на аутосомах. Есть некоторые доказательства того, что эволюция белков на X является продуктом как усиленного положительного отбора, так и менее эффективного очищающего отбора для очень слабых вредных мутаций. Однако для тех видов мутаций, которые сильно влияют на когницию, отбор очень эффективен (они не сохраняются долго в популяциях). То, что может сохраняться, это половые специфические аллели с тонкими эффектами – например, аллель, который слегка изменяет когнитивный стиль (представьте аллель, который делает носителей более склонными к риску или аналитичными). Если он слегка полезен для мужчин, но слегка вреден для женщин, он может достичь равновесной частоты, где эти противоположные эффекты уравновешиваются. Передача X (от матерей к сыновьям и дочерям, отцов только к дочерям) создает асимметрию, которая может благоприятствовать аллелям с материнскими или отцовскими половыми специфическими преимуществами.

Иллюстративным случаем может быть эволюция социальной когниции: если отцовский аллель X улучшает социальную когницию (принося пользу дочерям, которые наследуют этот X от своего отца, как предполагает теория импринтинга), это может стимулировать отбор таких аллелей у отцов (которые получают выгоду через успех своих дочерей). Но этот аллель у сына (унаследованный от матери) может не помочь, но это не препятствует его распространению, потому что отбор произошел через дочерей. Со временем это может закрепить сексуальный диморфизм в обработке социальной когниции, возможно, способствуя часто наблюдаемому женскому преимуществу в определенных задачах социальной когниции. Хотя этот сценарий несколько спекулятивен, он демонстрирует, как гемизиготное наследование открывает пути для отбора, которые не имеют аналогов на аутосомах.

В заключение, гемизиготность генов, связанных с когницией, ускоряет эволюционные реакции: полезные изменения накапливаются быстрее, а вредные изменения более резко удаляются, формируя ландшафт функций, связанных с X, в мозге. Это, вероятно, объясняет, почему X-хромосома сегодня является мозаикой высококонсервативных генов, критически важных для базовой функции мозга (из-за сильного очищающего отбора) и генов, которые показывают признаки быстрого изменения или положительного отбора, связанных с репродуктивными или нейронными фенотипами (из-за эффективной адаптивной эволюции). Наследие гемизиготности очевидно в наших геномах: непропорциональная доля расстройств когниции, связанных с X, предполагает, что любая потеря функции на X в значительной степени была очищена от общей вариации (только новые или редкие мутации вызывают заболевание), тогда как полезные аллели, такие как те, которые потенциально вовлечены в человеческие когнитивные специализации, были сметены к фиксации. По мере того, как мы продолжаем расшифровывать эволюционную историю человеческого мозга, X-хромосома выделяется как хранитель нейронного развития (поддерживая жизненно важные гены) и двигатель инноваций (позволяя быстрое принятие новых выгодных черт). Это свидетельство уникальных эволюционных сил, действующих, когда половина населения несет две копии гена, а другая половина – только одну.

FAQ#

Q 1. Почему X-хромосома несет так много расстройств, связанных с интеллектом?
A. Любая вредная рецессивная мутация на X полностью экспрессируется у гемизиготных мужчин, поэтому критические нейронные гены чрезмерно представлены в каталогах заболеваний, связанных с X; женщины частично избегают этого через мозаицизм.

Q 2. Подвергался ли FOXP2 более сильному отбору, чем TENM1?
A. Нет — статистика гаплотипов показывает, что LRH-оценка TENM1 (>15) значительно превышает |iHS| FOXP2 (~2); фиксированные замены FOXP2 древние, тогда как выметание TENM1 <50 тыс. лет назад и все еще не завершено.

Q 3. Что такое побег от инактивации X-хромосомы и почему это важно для когниции?
A. Примерно 15–25 % генов X остаются активными на “инактивной” X у женщин, удваивая экспрессию по сравнению с мужчинами; многие гены побега (например, DDX3X) регулируют нейронные предшественники, влияя на черты и расстройства, предвзятые по полу.

Q 4. Как может мутация, связанная с X-хромосомой, вредить женщинам, но щадить мужчин (эпилепсия PCDH19)?
A. Гетерозиготные женщины являются клеточными мозаиками — дикие и мутантные нейроны смешиваются, нарушая формирование сети; мужчины, с однородными мутантными или дикими нейронами, избегают этого “клеточного вмешательства”.

Источники#

  1. Villegas-Mirón, C. et al. 2021. Chromosome X-wide analysis of positive selection in human populations: Common and private signals of selection and its impact on inactivated genes and enhancers. Frontiers in Genetics 12, 714491. link

  2. Alkelai, A. et al. 2016. A role for TENM1 mutations in congenital general anosmia. Clinical Genetics 90(3), 211–219. link

  3. Priddle, T. H. & Crow, T. J. 2013. Protocadherin 11X/Y, a human-specific gene pair: an immunohistochemical survey of fetal and adult brains. Cerebral Cortex 23(8), 1933–1941. link

  4. Nguyen, T. A. et al. 2020. A cluster of autism-associated variants on X-linked NLGN4X functionally resemble NLGN4Y. Neuron 106(5), 759–768.e7. link

  5. Neri, G. et al. 2018. X-linked intellectual disability update 2017. American Journal of Medical Genetics A 176(6), 1375–1388. link

  6. Dibbens, L. M. et al. 2008. X-linked protocadherin 19 mutations cause female-limited epilepsy and cognitive impairment. Nature Genetics 40(6), 776–781. link

  7. Carrel, L. & Makova, K. D. 2010. Strong purifying selection at genes escaping X-chromosome inactivation. Molecular Biology and Evolution 27(11), 2446–2450. link

  8. Tukiainen, T. et al. 2017. Landscape of X-chromosome inactivation across human tissues. Nature 550(7675), 244–248. link

  9. Katsir, K. W. & Linial, M. 2019. Human genes escaping X-inactivation revealed by single-cell expression data. BMC Genomics 20(1), 201. link

  10. Skuse, D. H. et al. 1997. Evidence from Turner’s syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function. Nature 387(6634), 705–708. link

  11. Skuse, D. H. 2005. X-linked genes and mental functioning. Human Molecular Genetics 14(Suppl 1), R27–R32. link

  12. Xu, J. et al. 2023. The maternal X chromosome affects cognition and brain ageing in female mice. Nature 617(7958), 327–334. link

  13. Arbiza, L. et al. 2014. Contrasting X-linked and autosomal diversity across 14 human populations. American Journal of Human Genetics 94(6), 827–844. link

  14. Haygood, R. et al. 2007. Promoter regions of many neural- and nutrition-related genes have experienced positive selection during human evolution. Nature Genetics 39(9), 1140–1144. link

  15. Voight, B. F. et al. 2006. A map of recent positive selection in the human genome. PLoS Biology 4(3), e72. link

  16. Sabeti, P. C. et al. 2007. Genome-wide detection and characterization of positive selection in human populations. Nature 449(7164), 913–918. link

  17. Pickrell, J. K. & Coop, G. 2009. The signatures of positive selection in gene expression data. Supplementary LRH file (top windows). link

  18. Crisci, J. L. et al. 2014. On characterizing adaptive events unique to modern humans. Molecular Biology and Evolution 31(8), 1860–1870. link

  19. Williams, S. M. & Goldman-Rakic, P. S. 1998. Widespread origin of the primate mesofrontal dopamine system. Journal of Comparative Neurology 396(2), 269–283. link

  20. Liu, Z. et al. 2014. Top-down control of ventral tegmental area dopamine neurons by the infralimbic cortex. Journal of Neurophysiology 112(10), 2564–2577. link

  21. Groenewegen, H. J. 2019. The ventral tegmental area: Cytoarchitectonic organization and connectivity. Review in Neuroscience & Biobehavioral Reviews 103, 177–197. link

  22. Murty, V. P. et al. 2014. Resting-state networks distinguish human ventral tegmental area from substantia nigra. PNAS 111(3), 1003–1008. link

  23. Lou, H. C. et al. 2011. Dopaminergic stimulation enhances confidence and accuracy in a memory task. Proceedings of the Royal Society B 278, 2785–2792. link

  24. Diaconescu, A. O. et al. 2017. Hierarchical prediction errors in midbrain and basal forebrain during social learning. Social Cognitive and Affective Neuroscience 12(1), 61–72. link

  25. Friston, K. & Frith, C. 2015. A duet for one: Conscience as active inference. Consciousness and Cognition 36, 390–405. link

  26. Chand, D. et al. 2012. Teneurin C-terminal-associated peptide (TCAP-1) binds Latrophilin to modulate synapse formation. Journal of Biological Chemistry 287(1), 39–49. link

  27. Li, J. et al. 2020. Teneurin-latent TGF-β-binding-protein loops support synaptic specificity through adhesion. Science Advances 6(7), eaay1517. link

  28. Atkinson, E. G. et al. 2018. No evidence for recent positive selection at FOXP2 among diverse human populations. Cell 173(1), 142–143.e11. link

  29. Yi, X. et al. 2010. Sequencing of 50 human exomes reveals adaptation to high altitude. Science 329(5987), 75–78. link

  30. Nielsen, R. et al. 2005. A scan for positively selected genes in the genomes of humans and chimpanzees. PLoS Biology 3(6), e170. link

  31. Casto, A. M. et al. 2010. Examination of ancestry and sex-specific effect on the X chromosome in genetic association studies. Genetics 186(4), 1465–1472. link

  32. Li, G., et al. 2013. Transcription factor E2F1-HDAC-histone H4 is involved in the aging-associated expression change of human X-chromosome genes in the brain. (for aging and XCI escape dynamics). EMBO Reports 14(9), 811–818. link