Хромосома X и человеческое познание

TL;DR

• Х-хромосома плотно насыщена генами, критически важными для мозга; около 160 из них известны как локусы интеллектуальной недостаточности, что вдвое превышает плотность аутосом.
• Инактивация Х делает женский мозг мозаичным; гены, избегающие инактивации и отпечатанные гены, определяют половые различия в нейрональной экспрессии.
• Потеря или добавление Х изменяет когницию: синдром Тернера (45,X) ухудшает пространственные навыки, а синдром Клайнфельтера (47,XXY) снижает вербальные способности, что отражается на региональных изменениях в МРТ.
• Ключевые гены — FMR1, MECP2, OPHN1, DCX, L1CAM — показывают, как единичные мутации на Х нарушают синапсы, миграцию или эпигенетический контроль.
• Эволюционные давления (гемизиготное воздействие, сексуальный антагонизм) сконцентрировали гены мозга и репродуктивные гены на Х, но ценой мужских расстройств.

Введение#

Х-хромосома долгое время считалась геномным рабочим лошадью, несущим жизненно важные гены, но её специфическая роль в человеческой когниции только сейчас начинает осознаваться с должной серьёзностью. Далеко не пассивный пассажир в нашем геноме, Х-хромосома, по-видимому, является центральным игроком в развитии и функционировании мозга. Исследования последних десятилетий показали, что Х насыщена генами, от которых мозг абсолютно зависит — настолько, что мутации на Х часто приводят к интеллектуальной недостаточности, нарушениям развития и даже различиям в структуре мозга между полами. Фактически, мозг имеет самое высокое соотношение экспрессии генов Х-хромосомы к аутосомам среди всех человеческих тканей, что подчеркивает, что многие гены, связанные с Х, очень активны в мозге. Поэтому неудивительно, что Х-хромосома оказывает непропорционально большое влияние на когнитивные черты.

Ключевым моментом является то, что Х-хромосома также является местом, где часто обитают генетические “обоюдоострые мечи” природы. Поскольку у мужчин только одна Х (унаследованная от матери), а у женщин две, любой ген, связанный с Х, экспрессируется в очень разных условиях у двух полов. Этот дисбаланс создаёт условия для уникальных генетических механизмов — от инактивации Х до половой специфической импринтинга — которые могут модулировать функцию мозга тонкими и не очень тонкими способами. Более того, необычная эволюция Х (присутствующая в одном поле вдвое реже, чем в другом) означает, что она была сформирована половым отбором, потенциально накапливая черты, которые по-разному влияют на когницию мужчин и женщин.

В этом обзоре мы углубимся в то, как Х-хромосома влияет на человеческую когницию. Мы исследуем генетические механизмы (такие как инактивация Х и её избегание), которые создают мозаичный мозг у женщин, ключевые гены, связанные с Х, которые управляют развитием мозга и когнитивной функцией, и клинические расстройства, иллюстрирующие влияние Х — от синдрома ломкой Х и синдрома Ретта до синдромов Тернера и Клайнфельтера. Мы также рассмотрим эволюционные перспективы, почему Х содержит так много генов, связанных с мозгом, и выделим результаты нейровизуализации, связывающие дозировку Х-хромосомы с анатомическими различиями в мозге. Наконец, мы подведём итоги того, что известно и неизвестно, и куда может направиться будущее исследование. Цель — эрудированный, но энергичный синтез — прорезая хайп там, где это необходимо — того, что делает Х-хромосому настоящим тяжеловесом в геномике когниции.

Инактивация Х: Генетическая мозаика в мозге#

Одним из важнейших генетических механизмов, управляющих Х-хромосомой, является инактивация Х-хромосомы (XCI). Поскольку женщины (46,XX) несут две Х-хромосомы, а мужчины одну (46,XY), на ранних стадиях развития женские клетки проводят своего рода триаж дозировки генов: они случайным образом инактивируют одну из Х-хромосом в каждой клетке. Это производит клеточный мозаицизм — примерно половина нейронов женщины экспрессирует гены от её материнской Х, другая половина — от отцовской Х. По сути, каждый женский мозг является мозаикой из двух разных генетических программ, одной от каждого родителя, сшитых вместе клетка за клеткой. Мужчины, имея только одну Х (от своей матери), не имеют такой мозаичной роскоши или сложности.

Инактивация Х обеспечивает, чтобы продукты генов, связанных с Х, не перепроизводились в клетках XX, достигая компенсации дозировки между полами. Но это не идеальный процесс. Значительная часть генов на инактивированной Х (по оценкам, от ~15 до 20%) избегает подавления и продолжает экспрессироваться с обеих копий Х. Это означает, что для определённых генов у женщин фактически вдвое больше экспрессии, чем у мужчин. Многие гены, избегающие инактивации, экспрессируются в мозге, и их более высокая дозировка у женщин может способствовать половым различиям в нейрональном развитии. Фактически, эти различия в дозировке являются одним из предложенных механизмов, с помощью которых Х-хромосома определяет различия между мужчинами и женщинами в мозге. Например, ген KDM6A (гистондеметилаза) избегает XCI и экспрессируется выше у женщин; такие гены могут наделять женские нейроны особыми регуляторными или устойчивыми факторами.

Ещё одна сложность — это смещённая инактивация Х. Хотя XCI обычно случайна, иногда популяция клеток будет предпочтительно инактивировать одну Х над другой. Смещение может происходить случайно или из-за преимущества выживания (если одна Х несёт вредоносные мутации, эти клетки могут быть отобраны против). В контексте функции мозга смещённая инактивация Х может модулировать фенотип X-связанных расстройств. Например, женщина-носитель мутации, связанной с Х (например, в DCX, гене для миграции нейронов), может быть в основном бессимптомной, если мутантная Х инактивирована в большинстве клеток мозга, или, наоборот, проявлять значительное нарушение, если мутантная Х является преимущественно активной. Смещение XCI может сделать так, что один и тот же генотип приводит к очень разным когнитивным результатам у разных людей. Эта сложность является серьёзным вызовом в изучении X-связанных расстройств мозга.

Наконец, необычный аспект инактивации Х в мозге заключается в том, что она не всегда является чисто случайной — в некоторых случаях играют роль эффекты происхождения от родителя. Исследования показывают, что определённые гены, связанные с Х, подвержены геномному импринтингу, что означает, что экспрессируется только копия от конкретного родителя. Особенно, исследования у женщин с синдромом Тернера (45,X) — у которых есть только одна Х, либо материнская, либо отцовская — указывают на то, что импринтированный локус влияет на социальную когницию. Девочки с синдромом Тернера с Х, унаследованной от матери (и без отцовской Х), в среднем имеют значительно худшие социальные когнитивные навыки, чем те, у кого Х отцовского происхождения. Это подразумевает, что существует по крайней мере один ген на Х, который активен только при отцовском наследовании (и материнская копия обычно была бы молчалива из-за импринтинга) — ген, важный для развития социального мозга. Точная идентичность этого гена (или генов) остаётся своего рода святой граал; кандидаты были предложены, но не подтверждены, что делает это активной областью исследований.

Интересно, что совсем недавние работы на мышах показали, что материнская Х может ухудшать когницию, если она доминирует. Дубал и др. (2025) создали самок мышей, у которых инактивация Х была смещена так, что материнская Х (Xm) оставалась активной в большинстве нейронов. Эти мыши имели худшее обучение и память на протяжении всей жизни по сравнению с теми, у кого экспрессировалась отцовская Х, и они старели когнитивно быстрее. Оказалось, что несколько генов на материнской Х были импринтированы (подавлены) в нейронах гиппокампа, эффективно отключая некоторые прокогнитивные факторы. Когда исследователи реактивировали эти подавленные гены Xm с помощью CRISPR, когниция животных улучшилась в старости. Это замечательное доказательство того, что производительность женского мозга может зависеть от того, какая Х родителя активна — подтверждая на животных то, что синдром Тернера намекал у людей. Это также поднимает заманчивую терапевтическую идею: можем ли мы лечить определённые когнитивные расстройства, манипулируя инактивацией Х или импринтингом в пользу “лучшего” аллеля? Такое Х-центрированное вмешательство в мозг футуристично, но не невозможно.

В заключение, инактивация Х делает генетику Х-хромосомы далеко не простой. Она создаёт шахматную доску из активных/неактивных участков Х в женских мозгах, иногда наклоняя доску через смещение или импринтинг. Этот мозаицизм может быть благословением (мутации менее разрушительны у женщин, чем у гемизиготных мужчин), но также и проклятием (дополнительная изменчивость и сложность). С когнитивной точки зрения, XCI обеспечивает, чтобы женщины не были просто “двойными мужчинами” по дозировке генов; вместо этого они являются уникальными генетическими мозаиками, потенциально порождающими тонкие различия в нейронных цепях и восприимчивости к заболеваниям. Как мы увидим, многие X-связанные расстройства проявляются по-разному у мужчин и женщин в значительной степени из-за инактивации Х — тема, которая подчеркивает, насколько центральным является этот процесс для здоровья мозга.

X-связанные гены, важные для развития мозга#

Генетическое содержание Х-хромосомы читается как список “кто есть кто” в нейроразвитии. Значительная часть X-связанных генов играет роли в функции нейронов — формирование синапсов, моделирование мозга, когнитивное развитие, что угодно. Это отражается в том, что более 10% всех генов, известных как вызывающие интеллектуальную недостаточность (ID), находятся на Х. Исторически эта категория даже называлась “X-связанная умственная отсталость” (теперь известная как X-связанная интеллектуальная недостаточность, XLID), потому что так много наследственных синдромов ID прослеживались до мутаций на Х. К 2022 году было идентифицировано 162 гена, мутации в которых приводят к интеллектуальной недостаточности, все на Х-хромосоме. Почему так много? Частично потому, что гены Х являются гаплоидными у мужчин и не могут скрыть свою дисфункцию — если критический ген мозга на Х мутирует, мужчина проявит все его последствия, что делает эти расстройства легче обнаруживаемыми и изучаемыми. Между тем, женщины-носители могут проявлять более мягкие эффекты или вообще не проявлять их (благодаря мозаицизму), поэтому бремя ложится непропорционально на мужчин для клинической идентификации.

Давайте выделим несколько выдающихся генов Х, которые иллюстрируют влияние хромосомы на когницию:

• FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1): Расположенный на Xq27, FMR1 является геном, стоящим за синдромом ломкой Х (FXS), наиболее распространённой наследственной формой интеллектуальной недостаточности. Ломкая Х возникает из-за расширения повторов CGG в FMR1, что подавляет ген. Продукт белка, FMRP, является регулятором синтеза белка на синапсах — по сути, настройщиком синаптической силы. Потеря FMRP вызывает широкое нарушение синапсов, приводя к интеллектуальной недостаточности (часто от умеренной до тяжёлой) и аутистическим чертам. FXS более тяжело поражает мужчин (мужчины с полной мутацией обычно имеют IQ в диапазоне 40-70), в то время как женщины (с одной нормальной аллелью FMR1) могут варьироваться от не затронутых до лёгких нарушений обучения в зависимости от смещения инактивации Х. Примечательно, что ломкая Х составляет примерно половину всех случаев X-связанной интеллектуальной недостаточности сама по себе, что свидетельствует о том, насколько важен FMR1 для нормальной когниции. Это также ведущая причина аутизма, связанная с одним геном. Если нужен был бы постер для “Х-хромосома важна для мозга”, ломкая Х была бы им.
• MECP2 (Methyl-CpG binding protein 2): На Xq28 находится MECP2, ген, мутированный при синдроме Ретта. Ретт — это X-связанное доминантное нейроразвивающее расстройство, при котором девочки развиваются нормально в течение 6–18 месяцев, а затем регрессируют — теряя речь и моторные навыки, и развивая тяжёлую интеллектуальную недостаточность и аутистические черты. MECP2 кодирует белок, связывающий метилированную ДНК и помогающий регулировать экспрессию генов, особенно в нейронах. Это по сути тормоз генома, необходимый для правильного созревания синапсов. Мужские младенцы с патогенной мутацией MECP2 обычно не выживают (это летально или вызывает тяжёлую неонатальную энцефалопатию у XY индивидов), что объясняет, почему Ретт в основном встречается у девочек. Интересно, что дупликации MECP2 (наличие дополнительной активной копии) также вызывают X-связанное расстройство (в основном у мальчиков) с интеллектуальной недостаточностью и аутизмом — слишком много этого гена так же плохо, как и слишком мало. Таким образом, MECP2 должен быть в точности сбалансирован для развития мозга, и механизмы дозировки Х-хромосомы (XCI и т.д.) центральны для этого баланса.
• DMD (Dystrophin): Крупнейший ген в человеческом геноме, DMD (на Xp21) известен по дистрофии Дюшенна. Но хотя мышечная дегенерация определяет Дюшенна, существует менее известный когнитивный аспект: около трети мальчиков с Дюшенном имеют некоторую степень нарушения обучения или более низкий IQ. Дистрофин присутствует не только в мышцах; более короткие изоформы белка экспрессируются в мозге (особенно на синапсах в гиппокампе и коре). Мутации в DMD могут, следовательно, приводить к тонким проблемам развития мозга наряду с потерей мышечных волокон. Женщины редко получают Дюшенна (поскольку это X-связанное рецессивное заболевание), но проявляющие носители (с смещённым XCI) могут проявлять лёгкие когнитивные эффекты. DMD подчёркивает, что даже “мышечные гены” на Х могут выполнять функции в мозге, влияя на когницию.
• OPHN1 (Oligophrenin-1): OPHN1 (Xq12) участвует в структуре синапсов, регулируя цитоскелет. Мутации вызывают X-связанную интеллектуальную недостаточность, часто с аномалиями мозжечка. Поражённые мальчики имеют задержку развития, атаксию и гипоплазию мозжечка на МРТ. Название этого гена буквально происходит от олигофрении, что означает “малый мозг” — отражая его открытие в семьях с наследственным когнитивным нарушением.
• DCX (Doublecortin): DCX (Xq22) критически важен для миграции нейронов во время развития мозга. Гемизиготные мутации у мужчин вызывают лиссэнцефалию (гладкий мозг) или тяжёлые мальформации, обычно приводящие к глубокой интеллектуальной недостаточности или смерти младенца. Женщины-гетерозиготы могут выжить, но часто имеют “двойную кору” (подкорковую полосатую гетеротопию) — по сути, второй слой неправильно расположенных нейронов — и эпилепсию, с переменным когнитивным исходом в зависимости от мозаицизма. DCX иллюстрирует, как ген на Х может самостоятельно моделировать кору головного мозга.
• L1CAM: Этот ген (Xq28) кодирует молекулу клеточной адгезии L1, важную для миграции нейронов и направляющего роста аксонов. Мутации вызывают синдром L1 (также известный как синдром CRASH), который включает гидроцефалию, спастичность, агенезию мозолистого тела и интеллектуальную недостаточность у мужчин. Это ещё один критический элемент в нейронной проводке, найденный на Х.
• MAOA (Monoamine oxidase A): MAOA (Xp11) — это фермент, разрушающий нейротрансмиттеры (серотонин, дофамин). Редкая мутация в MAOA стала известна как “ген воина” в голландской семье, связанной с импульсивной агрессией. Хотя это не причина интеллектуальной недостаточности, это демонстрирует, как X-связанный ген может влиять на поведение и нейронную химию. Мужчины с дефицитом MAOA могут иметь аномальную агрессию и лёгкое когнитивное нарушение; женщины обычно защищены (если только обе копии не мутированы) благодаря XCI.

Это лишь выборка — Х-хромосома содержит сотни генов, экспрессируемых в мозге. Другие заметные включают PGK1 (энергетический метаболизм, редкие синдромы ID), SMS (синтаза спермидина, синдром Снайдера-Робинсона с ID), FTX (некодирующая РНК, влияющая на саму инактивацию Х), SHANK3 (фактически на хромосоме 22, включён здесь только как контраст с аутосомами в аутизме), и многие локусы, где мутации приводят к синдромальным или несиндромальным интеллектуальным недостаточностям (например, ARX, CDKL5, FOXG1 — хотя последние два находятся на Х и вызывают тяжёлые энцефалопатии, часто у девочек). Общая картина такова, что Х-хромосома необычно богата “генами мозга”. Как однажды сухо заметила статья в Science, мозг имеет больше X-связанной экспрессии генов, чем любой другой орган, и плотность генов ID на Х примерно вдвое выше, чем можно было бы ожидать случайно. Наша когнитивная аппаратура, в некотором смысле, сильно зависит от Х.

Ниже приведена не исчерпывающая таблица некоторых ключевых X-связанных генов и их ролей в когниции:

(Таблица: Выбранные X-связанные гены с важными ролями в развитии мозга. Многие дополнительные X-связанные гены (например, ARX, CDKL5, UBE3A) также способствуют когнитивным расстройствам, подчёркивая глобальное влияние Х на нейронную функцию.)* Примечание: UBE3A фактически находится на хромосоме 15 (ген синдрома Ангельмана) — включён здесь как пример импринтинга, а не X-связанный.

Преобладание X-связанных генов в фундаментальных процессах мозга поднимает эволюционные вопросы: накопила ли Х гены мозга, потому что их эффекты различаются по полу или потому, что наличие их в одной дозе у мужчин ускоряет эволюционное “тестирование”? Мы вернёмся к этому в следующем разделе. Сначала мы обратимся к клиническому зеркалу этих генов — расстройствам, возникающим, когда на Х что-то идёт не так.

Когнитивные расстройства, связанные с Х-хромосомой#

Учитывая множество генов, связанных с мозгом, на Х, следует, что многочисленные неврологические и психиатрические расстройства имеют X-хромосомальное происхождение. Эти состояния были критически важны для освещения роли Х-хромосомы в когниции. Мы можем широко классифицировать их на две группы: (1) X-связанные синдромы нейроразвития (часто вызывающие интеллектуальную недостаточность и другие нейроразвивающие проблемы) и (2) состояния анеуплоидии Х-хромосомы (где наличие слишком малого или слишком большого количества Х-хромосом влияет на когнитивный фенотип). Мы рассмотрим каждую из них по очереди.

X-связанные синдромы нейроразвития#

Это расстройства, вызванные мутациями в определённом X-связанном гене. Мы уже сталкивались с несколькими в таблице генов (ломкая Х, Ретт и т.д.). Здесь мы суммируем несколько характерных X-связанных синдромов и их когнитивные профили:

• Синдром ломкой Х (FXS): Вызван полной мутацией в FMR1 (обычно >200 повторов CGG, ведущих к подавлению гена). Когнитивное воздействие: мужчины с ломкой Х имеют глобальную задержку развития, умеренную до тяжёлой интеллектуальную недостаточность и часто поведенческие черты, такие как гиперактивность, тревожность и аутистические симптомы (махание руками, плохой зрительный контакт). Женщины с ломкой Х (с одной нормальной FMR1) могут иметь нормальный IQ или лёгкую интеллектуальную недостаточность; около 50% имеют некоторые трудности в обучении или социальные трудности. Как отмечалось, ломкая Х — это наиболее распространённая наследственная интеллектуальная недостаточность и составляет огромную долю случаев X-связанной ID. Примечательно, что ломкая Х подчёркивает половые различия: многие женщины защищены своей второй Х (некоторые клетки всё ещё экспрессируют FMRP), тогда как у мужчин её нет — ясная демонстрация того, как структура Х-хромосомы приводит к уязвимости мужчин.
• Синдром Ретта: Вызван потерей функции мутаций в MECP2. Классический Ретт поражает девочек — которые после короткого нормального младенчества, резко регрессируют. Когнитивное воздействие: глубокая интеллектуальная недостаточность, потеря приобретённых навыков (таких как речь, целенаправленное использование рук), аномалии походки и судороги. Часто описывается как дети “теряют связь” с окружающим миром после 1 года жизни. Мужские младенцы с мутацией MECP2 обычно не выживают; однако некоторые мужчины с синдромом Клайнфельтера (47,XXY) были диагностированы с Ретт, фактически “спасая” их, имея дополнительную Х для переноса нормального MECP2. Этот редкий сценарий снова подчеркивает инактивацию Х: мужчина с 47,XXY может выжить с Ретт, потому что некоторые из его клеток инактивируют мутантный аллель MECP2, привилегия, которой нормальные XY мужчины лишены. Существуют также более лёгкие расстройства, связанные с MECP2, у мужчин (например, синдром дупликации MECP2, или частичные мутации, вызывающие умеренную ID и аутизм). В целом, синдром Ретта закрепил представление о том, что X-связанная доминантная мутация может разрушительно повлиять на когнитивное развитие у девочек, довольно уникальный способ наследования.
• Синдром тремора/атаксии ломкой Х (FXTAS): Поздно начавшееся нейродегенеративное состояние, которое может поражать старших мужчин-носителей премутаций FMR1 (55–200 повторов CGG). Хотя это не детское когнитивное расстройство, FXTAS стоит отметить: он показывает, что даже состояние премутации X-связанного гена может вызвать проблемы с мозгом (тремор, атаксия, снижение памяти) в среднем и позднем взрослом возрасте. Женщины-носители премутации могут развить первичную недостаточность яичников или лёгкие симптомы FXTAS, но в основном поражаются мужчины (снова, только одна Х, чтобы страдать от токсичности РНК премутации). FXTAS был неожиданным открытием, что Х-хромосома может влиять на когницию на протяжении всей жизни, а не только в развитии.
• Синдром Кофина-Лоури: Вызван мутациями в RSK2 (также называемом RPS6KA3), X-связанном гене, кодирующем киназу, участвующую в клеточной сигнализации. Этот синдром приводит к умеренной до тяжёлой интеллектуальной недостаточности, характерным чертам лица и скелетным аномалиям у мужчин. Женщины могут иметь лёгкую ID или даже быть нормальными благодаря мозаицизму. Синдром Кофина-Лоури — один из многих синдромальных интеллектуальных недостаточностей, которые картируются на Х — другие включают синдром Кристиансона (ген SLC9A6, аутистоподобный синдром с атаксией), синдром Лоу (ген OCRL, с проблемами глаз/почек и ID) и так далее. Каждый редок в изоляции, но в совокупности подкрепляет, что Х содержит множество одногенных рычагов когниции.
• Расстройства аутистического спектра (ASD) с X-связанными причинами: Большинство аутизма полигенны и не связаны с половыми хромосомами. Однако есть несколько заметных одногенных, X-связанных причин аутизма или аутистических черт. Мы упоминали ломкую Х и MECP2. Другой пример — NLGN3/NLGN4X — гены для нейролигинов (молекулы клеточной адгезии синапсов) на Х; редкие мутации в них были одними из первых, обнаруженных в семейном аутизме (поражающем мальчиков с X-связанным наследованием). Хотя такие случаи редки, они дают представление о том, как синаптические гены на Х способствуют социальной когниции. Кроме того, смещённое соотношение полов в идиопатическом аутизме (4:1 мужчина:женщина) вызвало теории “женского защитного эффекта”, возможно, связанного с Х — возможно, женщины требуют большего мутационного удара для развития аутизма, поскольку наличие двух Х (плюс другие факторы) может обеспечивать устойчивость. Это остаётся недоказанным, но идея о том, что Х-хромосома может защищать от или усиливать риск нейроразвития, интригует.
• Синдром Леша-Нихана: X-связанное метаболическое расстройство (мутации в гене HPRT1), характеризующееся интеллектуальной недостаточностью и саморазрушительным поведением (компульсивное кусание губ и пальцев). Хотя это в первую очередь расстройство пуринового обмена, его резкий нейроповеденческий фенотип (самоповреждение очень редко встречается в других синдромах ID) предполагает, что даже метаболические гены на Х могут уникально влиять на функцию мозга.

Список продолжается – от синдрома Вискотта-Олдрича (иммунодефицит с возможными когнитивными эффектами) до адренолейкодистрофии (сцепленное с X хромосомой метаболическое расстройство, которое демиелинизирует мозг). Основной вывод заключается в том, что сцепленные с X хромосомой одно-генные расстройства предоставили ключевые окна в биологию когниции. Они часто демонстрируют половую предвзятость в тяжести (мужчины страдают больше, чем женщины), что отражает защитный эффект второй X хромосомы и инактивации X. Они также часто указывают на молекулярные пути, которые имеют решающее значение для нейронного развития – например, синдром ломкой X хромосомы подчеркивает контроль местного синтеза белка, синдром Ретта подчеркивает эпигенетическую регуляцию и т.д. Более того, существование стольких различных синдромов подтверждает, что X хромосома является, по сути, минным полем для когнитивного развития: случайная мутация на X с большей вероятностью вызовет интеллектуальную недостаточность, чем случайная мутация на аутосоме, просто потому что X обогащена генами, необходимыми для мозга.

Анеуплоидии X-хромосомы и структура мозга#

Помимо отдельных генов, иногда изменяется и количество X хромосом. Эти сценарии – наличие одной X слишком мало или слишком много – предоставляют своего рода “естественный эксперимент” в эффектах дозировки X на когницию. К распространенным анеуплоидиям половых хромосом относятся синдром Тернера (45,X), синдром Клайнфельтера (47,XXY), синдром тройной X (47,XXX) и в меньшей степени 47,XYY (который включает Y, но не является нашим фокусом здесь). Изучение людей с этими кариотипами дало богатые инсайты в то, как X (и его количество) влияет на мозг.

Синдром Тернера (45,X): Синдром Тернера возникает из-за наличия только одной X хромосомы (и отсутствия второй половой хромосомы). Индивиды фенотипически женского пола. Когнитивно, женщины с синдромом Тернера обычно имеют нормальный общий интеллект, но очень характерный профиль сильных и слабых сторон. Общие сильные стороны включают вербальные навыки и механическое запоминание; слабости часто лежат в области визуально-пространственных задач, математики и исполнительной функции. Многие девочки с синдромом Тернера испытывают трудности с пространственным восприятием (например, чтение карт, геометрия) и невербальной памятью, что иногда приводит к диагнозам специфических нарушений обучения, несмотря на нормальный IQ. Этот паттерн иногда называют “нейрокогнитивным фенотипом Тернера”. Важно отметить, что синдром Тернера также предоставил доказательства эффекта импринтинга, который мы обсуждали: в среднем, у индивидов 45,X с материнской X наблюдаются несколько худшие социальные когнитивные способности (и иногда более аутистичные черты), чем у тех, у кого X отцовская. Это подразумевает, что импринтированный X ген (активный только от отцовской копии) влияет на функции социального мозга. Визуализация мозга при синдроме Тернера показывает структурные изменения: например, у девочек с синдромом Тернера уменьшен объем в теменных и затылочных областях (связанных с их пространственными дефицитами), но относительно сохранен или даже увеличен объем в некоторых областях височной доли (что может быть связано с вербальной компенсацией). Общий размер мозга при синдроме Тернера слегка уменьшен, а некоторые структуры, такие как миндалевидное тело и гиппокамп, могут быть больше (возможно, из-за отсутствия эстрогена, так как у женщин с синдромом Тернера наблюдается недостаточность яичников – напоминание о том, что некоторые когнитивные различия при синдроме Тернера могут также отражать гормональные влияния). Синдром Тернера иллюстрирует, что происходит при потере одного полного набора X генов: это, как правило, ухудшает задачи, которые более склонны к правому полушарию (пространственные), при этом сохраняя или даже усиливая некоторые вербальные навыки левого полушария, что соответствует идее, что две X могут на самом деле слегка ухудшать вербальные домены, если что (как мы увидим с Клайнфельтером).

Синдром Клайнфельтера (47,XXY): У мужчин с синдромом Клайнфельтера есть дополнительная X хромосома в дополнение к Y (так что генотип XXY). Они мужского пола из-за Y, но с некоторыми феминизированными физическими чертами (из-за дополнительной X и, как следствие, гипогонадизма). Когнитивно, синдром Клайнфельтера (СК) ассоциируется с легким снижением среднего IQ (примерно на 10-15 пунктов ниже среднего по популяции). У многих мальчиков XXY есть нарушения обучения, особенно в областях, связанных с языком – задержки речи, трудности с чтением и т.д. Типичный профиль несколько противоположен профилю Тернера: более слабый вербальный IQ по сравнению с производительным (невербальным) IQ. Исполнительные функции и внимание также могут быть затронуты, и сообщается о более высокой частоте дислексии и СДВГ. Тем не менее, большинство индивидов XXY функционируют в нормальном диапазоне IQ, и некоторые остаются недиагностированными до взрослого возраста (часто обнаруживаются во время обследований на бесплодие). Исследования МРТ показывают, что наличие дополнительной X в мужском мозге приводит к специфическим структурным изменениям: увеличению объема серого вещества в теменных областях (по сравнению с XY), но уменьшению объема в языковых областях височной доли. Например, мозг Клайнфельтера часто показывает уменьшение верхней височной извилины и гиппокампа (критически важных для языка/слуха и памяти), что соответствует их проблемам с обучением на основе языка. Напротив, теменные области, связанные с пространственной и моторной функцией, могут быть относительно увеличены или более активны, и действительно многие индивиды XXY лучше справляются с перцептивным рассуждением, чем с вербальными задачами. Такие находки сильно предполагают, что дозировка X хромосомы имеет регион-специфические эффекты на развивающийся мозг – по сути, наклоняя нейронное развитие к “женскому” или “мужскому” паттерну в зависимости от дозировки. Фактически, одно исследование, напрямую сравнивающее 45,X (Тернер), 46,XX (женщина), 46,XY (мужчина) и 47,XXY (Клайнфельтер), обнаружило, что дозировка X коррелирует с серым веществом в определенных областях независимо от половых гормонов – доказательство того, что гены на X сами по себе вызывают эти различия. Это укрепляет концепцию эффекта дозировки X хромосомы: одна X против двух X приводит к противоположным когнитивно-поведенческим профилям (Тернер против Клайнфельтера), при этом XX (типичная женщина) часто находится в промежуточном положении.

Синдром тройной X (47,XXX): Женщины с дополнительной X (часто называемые “тройной X” или трисомией X) имеют относительно слабый фенотип, и многие остаются недиагностированными. Однако тщательные исследования показывают, что в среднем у женщин с тройной X IQ примерно на 10-20 пунктов ниже, чем у сиблингов, и они часто сталкиваются с трудностями в обучении. Задержки в развитии речи и проблемы с чтением распространены, как и легкие проблемы с координацией движений. Показательная деталь: вербальный IQ у девочек с тройной X обычно наиболее затронут, часто являясь самым низким компонентом. Это интересно, потому что это отражает Клайнфельтера (у которых также есть дополнительная X и плохие языковые навыки). В отличие от этого, у Тернера (отсутствие X) были относительно сильные вербальные навыки по сравнению с пространственными. Кажется, что чем больше X материала присутствует, тем больше может страдать вербально-лингвистическая область, намекая на то, что некоторые сцепленные с X гены (или их сверхэкспрессия) на самом деле препятствуют аспектам языкового развития при тройной дозе. Тем не менее, многие индивиды 47,XXX ведут нормальную жизнь – их проблемы часто попадают под легкую умственную отсталость или иногда эмоциональную незрелость. Наблюдается повышенная частота тревожности и некоторых социальных трудностей. Исследования МРТ при тройной X редки, но один отчет отметил уменьшение общего объема мозга и конкретные сокращения толщины коры в лобных и височных областях, а также увеличение объема желудочков. Психиатрически, у женщин с тройной X слегка повышен риск шизофрении (хотя большинство ее не развивают). Синдром тройной X демонстрирует, что даже “запасная” X, которая в значительной степени инактивируется, все же оказывает влияние – вероятно, через те гены, которые “убегают” и экспрессируются со всех трех X, а также через нарушение деликатного баланса инактивации X.

Другие анеуплоидии X: Существуют более редкие кариотипы, такие как 48,XXYY; 48,XXXY; 49,XXXXY у мужчин и 48,XXXX или 49,XXXXX у женщин. Они, как правило, вызывают более тяжелую интеллектуальную недостаточность и врожденные аномалии, примерно масштабируясь с количеством дополнительных X. Например, у мужчин 49,XXXXY наблюдается умеренная/тяжелая интеллектуальная недостаточность, задержки речи и дисморфические черты. Однако изолировать когнитивный эффект чисто “большего количества X” сложно, поскольку у этих индивидов также высока вероятность других проблем развития. Ясно одно: за пределами двух X хромосом когнитивные дефициты становятся более универсальными, что указывает на верхний предел того, сколько X-происходящего генетического баланса мозг может выдержать.

Мы должны кратко упомянуть синдром 47,XYY (дополнительная Y у мужчин) для контраста: мужчины XYY (иногда называемые “синдромом Джейкобса”) обычно имеют нормальный IQ, но могут иметь слегка увеличенные проблемы с обучением и поведением в среднем. Интересно, что XYY не оказывает драматического влияния на когницию так, как это делает дополнительная X – подчеркивая, что Y хромосома несет гораздо меньше генов (и ни одного из тяжелых генов мозга, которые есть у X). Эта асимметрия подчеркивает особую нагрузку, которую X несет в развитии мозга.

Для обобщения анеуплоидий в сравнительном смысле, см. таблицу ниже:

Кариотип Синдром (Пол) Частота Ключевые когнитивные особенности 45,X Синдром Тернера (женский) ~1 на 2,000–2,500 ♀ Нормальный общий интеллект у большинства, но специфические нарушения обучения распространены. Ярко выраженная слабость в визуально-пространственных навыках и математике; относительная сила в вербальных навыках. Возможные различия в социальной когниции (более высокие черты аутистического спектра, особенно если X материнская). 47,XXY Синдром Клайнфельтера (мужской) ~1 на 650 ♂ Легкое снижение среднего IQ (~10 пунктов). Частые нарушения обучения на основе языка и задержки речи. Вербальный IQ < Производительный IQ; трудности с чтением и правописанием. Часто застенчивый или мягкий темперамент; повышенный риск СДВГ. Многие имеют функциональный интеллект в нормальном диапазоне с поддержкой. 47,XXX Синдром тройной X (женский) ~1 на 1,000 ♀ Средний IQ в низко-нормальном диапазоне (85–90), обычно ~20 пунктов ниже семейного ожидания. Вербальные навыки наиболее затронуты (задержки экспрессивного языка, трудности с чтением). У многих легкие нарушения обучения, но они находятся в пределах нормального школьного обучения. Слегка повышенная тревожность и социальные трудности. Часто не диагностируются из-за легкого проявления. 48,XXXY / 49,XXXXY и т.д. Редкие варианты Клайнфельтера (мужской) очень редкие Множественные дополнительные X вызывают более тяжелую интеллектуальную недостаточность, задержки развития и врожденные аномалии. IQ часто <70 с 3+ X. Речь часто сильно затронута. 47,XYY Синдром XYY (мужской) ~1 на 1,000 ♂ (Не анеуплоидия X, но для контекста) Обычно нормальный IQ; возможно, легкое снижение вербального IQ. Может иметь повышенную частоту задержки речи, трудностей с чтением и поведенческих проблем (импульсивность/гиперактивность). Большинство мужчин XYY живут типичной жизнью; миф о “супермужчине” является мифом.

Таблица: Когнитивные профили распространенных анеуплоидий половых хромосом. Паттерны предполагают, что увеличение дозировки X (от 1 до 2 до 3 копий) приводит к постепенным нарушениям языка/обучения, тогда как потеря X (Тернер) ухудшает пространственные навыки. Эти эффекты происходят даже при отсутствии грубых структурных аномалий мозга, указывая на влияние дозировки генов на нейронное развитие.

Изучение этих синдромов оказалось откровением. Возможно, самый ясный урок заключается в том, что X хромосома – это не просто пассивный набор генов, а чувствительный к дозировке план для организации мозга. Синдромы Тернера и Клайнфельтера, в частности, научили нас, что некоторые когнитивные способности связаны с дозировкой X в дозозависимой, аддитивной манере. Например, одно убедительное открытие заключается в том, что определенные области мозга (например, теменная кора) демонстрируют различия в объеме, которые аддитивны для 45,X, 46,XX и 47,XXY – то есть 0, 1 или 2 дополнительные X хромосомы вызывают пошаговое изменение объема. Это предполагает, что различия в экспрессии генов из-за числа копий X напрямую влияют на структуру мозга, независимо от половых гормонов. Фактически, исследователи отмечают, что эти эффекты X, по-видимому, действуют сверх гонадных гормонов. Такие находки бросают вызов упрощенному взгляду на то, что половые различия в мозге полностью обусловлены эстрогеном или тестостероном – очевидно, что генетический эффект X сам по себе является важным игроком.

Также интересно, что затронутые области (вербальная против пространственной когниции) совпадают с некоторыми хорошо известными средними половыми различиями. Женщины в среднем превосходят в вербальной беглости и имеют немного более низкие пространственные способности; мужчины наоборот – и здесь мы имеем женщин с синдромом Тернера (с только 1 X, имитируя мужское состояние), демонстрирующих улучшенные вербальные против пространственных навыков, и мужчин с синдромом Клайнфельтера (2 X, феминизированный генетический сценарий), демонстрирующих противоположное. Сложно не предположить, что X хромосома является ключевым архитектором этих когнитивных половых различий. Хотя гормоны, безусловно, вносят свой вклад, сцепленные с X гены (и сколько копий их у вас есть) вероятно склоняют развивающийся мозг к более “женскому” или “мужскому” когнитивному профилю. Действительно, гены, избегающие инактивации X, экспрессируемые выше у женщин, могут способствовать развитию вербально-коммуникативного мозга, тогда как одиночная доза у мужчин может способствовать пространственно-навигационным цепям. Это спекулятивно, но “обоснованная спекуляция” в свете доказательств из исследований анеуплоидий и анализов экспрессии генов.

Вкратце, ненормальное количество X хромосом в этих синдромах предоставило естественное окно в роль X. Они подчеркивают, что X хромосома несет уникальную когнитивную нагрузку – слишком мало или слишком много выводит систему из равновесия. Последовательность находок в различных исследованиях (например, противоположные профили Тернера и Клайнфельтера) делает очевидным, что мы имеем дело с прямыми эффектами сцепленных с X генов на мозг, а не просто вторичными гормональными или социальными факторами. Как однажды метко выразился один обзор, анеуплоидии половых хромосом дают нам “восходящие генетические эффекты” на структуру мозга, которые предшествуют нисходящим эндокринным влияниям. Теперь, рассмотрев расстройства и синдромы, давайте увеличим масштаб и подумаем, почему X хромосома устроена таким образом – какие эволюционные силы сформировали X, который так важен для когниции.

Эволюционные перспективы: почему так много генов мозга на X?#

Главная роль X хромосомы в когниции, вероятно, не возникла случайно. Существует несколько эволюционных гипотез, которые пытаются объяснить, почему X несет тяжелую когнитивную нагрузку и как половые специфические селективные давления могли это сформировать.

Сексуальный антагонизм и гемизиготная экспозиция: Одна из заметных идей заключается в том, что X хромосома является горячей точкой для генов с сексуально антагонистическими эффектами – аллелей, которые имеют разные последствия для приспособленности у мужчин и женщин. Поскольку X проводит две трети своего времени в женщинах (XX) и одну треть в мужчинах (XY) на протяжении поколений, и поскольку любой данный аллель на X немедленно экспонируется (не скрывается за второй копией) у мужчин, эволюция на X может быть совсем другой, чем на аутосомах. Если мутация на X полезна для мужчин, но вредна для женщин (аллель, движущий мужчин), мужская выгода может все же позволить ей распространиться, поскольку мужчины экспрессируют ее гемизиготно (получая мгновенное преимущество), а у женщин она может быть рецессивной или смягченной второй X. Напротив, если мутация полезна для женщин, но вредит мужчинам, тот факт, что мужчины имеют только одну X, означает, что мужской вредный эффект полностью ощущается и, вероятно, отбирается, если только женская выгода не огромна. Таким образом, теория предсказывает предвзятость: X может накапливать мужские полезные рецессивные аллели (поскольку они могут сиять у мужчин без ожидания пары), а также женские полезные доминантные аллели (поскольку X чаще находится в женщинах в целом). У млекопитающих, что интересно, есть доказательства переизбытка мужских генов на X – противоположно тому, что наблюдается у плодовых мух, например. Это может указывать на то, что многие гены, которые усиливают мужские черты (возможно, аспекты когниции, которые исторически способствовали мужской конкуренции или выживанию), нашли дом на X.

Теперь, как это связано с мозгом? Это может быть так, что определенные когнитивные способности находились под разными селективными давлениями у мужчин и женщин. Например, если пространственная навигация была более важна для мужского успеха в спаривании (гипотетически, в контексте охотников-собирателей), в то время как социальная когниция была жизненно важна для женщин (управление сетями родства и т.д.), можно было бы увидеть, что X накапливает варианты, которые усиливают эти черты по-разному. Некоторые предполагали, что X может содержать аллели, которые наклоняют развитие мозга к более “систематизирующему” (типично мужскому, пространственному/механическому) или “социализирующему” (типично женскому) когнитивному стилю. Существует спорная теория Скуза и других, что социальная когниция может иметь импринтированную X связь (с отцовской X, способствующей социальным навыкам у девочек). Эволюционно это могло бы отражать отцов, способствующих развитию эмпатичных, социально адаптированных дочерей (для инклюзивной приспособленности через внуков), тогда как сыновья (с только материнской X) не получали бы этого отцовского толчка. Это несколько спекулятивно, но находки в синдроме Тернера и недавнее исследование на мышах придают этому достоверность.

Обогащение генов мозга и репродуктивных генов: Сравнительная геномика показала, что у людей и других млекопитающих X хромосома обогащена генами, экспрессируемыми в мозге и в репродуктивных тканях. Одно исследование отметило, что гены, экспрессируемые в мозге, а также те, которые связаны с полом и репродукцией, переизбыточно представлены на человеческой X. Почему это может быть? Одна из идей – концепция сексуального отбора и X-сцепления. Черты, которые сексуально отбираются (например, возможно, когнитивные способности, используемые в привлечении партнера или конкуренции), могут оказаться X-сцепленными, потому что паттерн передачи X (от матерей к сыновьям, от отцов к дочерям) позволяет интересную динамику. Например, X-сцепленная черта, которая улучшает мужской успех в спаривании, будет передаваться дочерям (которые не используют ее напрямую), но эти дочери несут ее для своих сыновей (которые затем получают выгоду). Это может создать сильный селективный двигатель, если черта рецессивна – матери, которые несут отличный аллель на одной из своих X, будут иметь успешных сыновей, распространяя этот аллель.

Другой угол – преимущество гемизиготности: на X любой рецессивный полезный аллель немедленно виден для отбора у мужчин (поскольку у них нет второй копии, чтобы его скрыть). Это означает, что эволюция может “видеть” и продвигать рецессивные мутации, улучшающие мозг, более легко на X, чем на аутосомах (где они могут скрываться в гетерозиготах на протяжении поколений). Со временем это могло привести к концентрации таких аллелей на X. Это было предложено как одна из причин, почему сцепленная с X интеллектуальная недостаточность распространена: тот же механизм, который позволил накопить на X выгодные для мозга аллели, также означает, что вредные могут вызывать расстройства более очевидно (и быть очищены, но новые продолжают возникать).

Консервация против инновации: X хромосома относительно консервативна среди плацентарных млекопитающих – гораздо больше, чем Y, который быстро деградировал. Большинство X генов имеют важные функции у обоих полов, что ограничивало их эволюцию. Интересно, что гены, связанные с мозгом на X, также, как правило, высоко консервативны (их мутация часто вызывает серьезные расстройства, указывая на то, что они находятся под очищающим отбором). С другой стороны, некоторые многокопийные семейства генов на X (особенно в яичках) расширились – но они часто специфичны для мужской репродукции, не наш фокус. Суть в том, что когнитивные гены на X, вероятно, поддерживались сильным эволюционным давлением, учитывая, насколько пагубной может быть их потеря (например, потеря функции MECP2 или FMR1 серьезно ухудшает приспособленность). Таким образом, X можно рассматривать как безопасное хранилище для важных нейронных генов, которые нуждаются в тщательной регуляции (с инактивацией X, возможно, предоставляющей дополнительный уровень контроля у женщин).

Геномный импринтинг и родительский конфликт: Импринтинг некоторых сцепленных с X генов (различия в экспрессии отцовских и материнских) намекает на эволюционную борьбу между материнскими и отцовскими геномами. Классическая теория геномного импринтинга предполагает, что интересы отцов и матерей могут расходиться в развитии потомства – часто обсуждается для генов роста и метаболизма (отцовские гены, способствующие более крупному потомству, требующему больше от матери; материнские гены, способствующие сдержанности). В мозге было выдвинуто предположение, что отцовские экспрессируемые гены могут способствовать социальным поведениям, которые привлекают инвестиции (от семьи), тогда как материнские экспрессируемые могут их ограничивать. Применительно к X: поскольку мужчины получают только материнскую X, любой отцовский экспрессируемый когнитивный усилитель на X будет полезен дочерям, но отсутствовать у сыновей. Некоторые теоретики (Хейг, Скус) предположили, что отцовские X гены могут усиливать женскую социальную когницию как стратегию для привлечения помощи или обеспечения успеха внуков, тогда как материнская X может быть немного “эгоистичной” в этом отношении. Находки в синдроме Тернера и недавнее исследование на мышах соответствуют этому нарративу – отцовская X, кажется, предоставляет социальные и когнитивные преимущества. Если это правда, то это означает, что по крайней мере часть роли X хромосомы в когниции буквально является результатом эволюционного конфликта между родителями, формирующего наш социальный мозг через импринтинг.

Сигналы положительного отбора: Исследования генома в поисках признаков положительного отбора (быстрой эволюции) выявили несколько интересных сцепленных с X кандидатов, связанных с функцией мозга. Один пример из литературы – PTCHD1, сцепленный с X ген, ассоциированный с аутизмом и интеллектуальной недостаточностью, который показывает признаки адаптивной эволюции у людей (хотя интерпретация сложна). Другой пример: гены, вовлеченные в речь и язык, такие как FOXP2 (не сцепленный с X) и некоторые из его партнеров, показывают положительный отбор, но FOXP2 также имеет сцепленный с X нижестоящий таргет (CNTNAP2 на 7q на самом деле, забудьте этот пример). Однако повторяющееся наблюдение заключается в том, что X хромосома часто показывает более высокую долю локусов с сильными сигналами отбора по сравнению с аутосомами, когда корректируется на различия в эффективном размере популяции. Некоторые исследования человеческой дифференциации отметили обогащение жестких свипов на X для таких черт, как когниция и репродукция. Проще говоря, X могла быть площадкой для относительно быстрых генетических адаптаций, влияющих на мозг. Это может быть связано с сексуальным отбором – если когнитивная черта предоставляла преимущество в спаривании, любые сцепленные с X варианты, способствующие ей, могли бы быстро распространиться по популяции, особенно если они были полезны для мужчин.

В эволюционном контексте нельзя игнорировать, что мужчины и женщины сталкивались с различными когнитивными вызовами на протяжении человеческой (и млекопитающей) истории. X хромосома, находясь в уникальной позиции наследования, могла быть использована эволюцией для регулирования этих различий. Например, некоторые задумывались, может ли большая мужская вариативность в IQ и более высокая частота развития расстройств у мужчин (аутизм, СДВГ и т.д.) отражать сцепленные с X факторы – поскольку мужчины гаплоидны для X, любая вариативность там проявляется полностью, тогда как две X у женщин смягчают крайности. Это эволюционный компромисс: мужчины чаще страдают от вредных X мутаций (отсюда больше мужчин с интеллектуальной недостаточностью или дальтонизмом или аутизмом), но они также могут непропорционально получать выгоду от редких выгодных X аллелей (возможно, способствуя инновациям или экстремальным талантам). Это спекулятивно, но это интересный взгляд на то, почему гении и инвалидности имеют половую предвзятость – X может быть частью этой головоломки.

В заключение, эволюция, вероятно, снабдила X хромосому генами мозга из-за совокупности факторов: экспозиции рецессивов у мужчин, полового специфического отбора на когнитивные черты и геномного конфликта между родителями. За более чем 300 миллионов лет (с тех пор как X и Y начали расходиться), X стала курируемой коллекцией не только “домашних” генов, но и генов, лежащих в основе сексуально отбираемых черт – и интеллект или функция мозга, возможно, является одной из таких черт. Этот взгляд переосмысливает X как архитектора когнитивного диморфизма и каркас для быстрой когнитивной эволюции. Не помешает, что X – это большая цель (гораздо больше, чем Y), предлагающая много мутационного субстрата для эволюционного эксперимента. Конечно, эти эволюционные преимущества имеют свою цену – целый класс сцепленных с X расстройств, которые непропорционально затрагивают один пол (обычно мужчин). Природа, похоже, сочла компромисс стоящим.

Структура и функция мозга: фактор X#

Мы коснулись структуры мозга в контексте синдромов Тернера и Клайнфельтера; теперь давайте более общо рассмотрим, как X хромосома влияет на нейроанатомию и функцию мозга. С помощью современных методов нейровизуализации и геномики ученые начали напрямую связывать вариации X хромосомы с особенностями мозга как в общей популяции, так и в клинических группах.

Один из ярких примеров доказательств исходит из крупномасштабных исследований МРТ. Например, Хонг и др. (2014) провели сканирование мозга у детей с 45,X (синдром Тернера) и 47,XXY (синдром Клайнфельтера) и сравнили их с типичными девочками XX и мальчиками XY. Они обнаружили значительные различия в объемах серого вещества, обусловленные наличием или отсутствием второй X-хромосомы. Анализ конъюнкции показал, что определенные области (например, парието-затылочная кора) были больше у тех, у кого было две X-хромосомы (женщины XX и мужчины XXY), по сравнению с теми, у кого была одна (мужчины XY и женщины X0). Напротив, такие области, как островковая доля и верхняя височная извилина, были относительно больше в группе с одной X-хромосомой. Эти структурные различия четко коррелировали с когнитивными различиями: размер теменной доли коррелировал с пространственными навыками (недостаточными у женщин с синдромом Тернера, у которых отсутствует вторая X-хромосома), в то время как размер височной доли коррелировал с вербальными навыками (недостаточными у мужчин с синдромом Клайнфельтера, у которых есть лишняя X-хромосома, но они являются мужчинами). Тот факт, что такие фенотипы мозга появляются в детстве, до значительных гормональных различий (девочки с синдромом Тернера в исследовании еще не получали эстроген, а мальчики с синдромом Клайнфельтера в основном были до пубертата), указывает на то, что X-хромосома оказывает прямое воздействие на развитие мозга.

Помимо объемных характеристик, существуют исследования по связности мозга. Одно из исследований изучало внутреннюю функциональную связность (сети в состоянии покоя) при синдроме Клайнфельтера по сравнению с контрольной группой. Оно выявило отклонения в сетях, обслуживающих язык и исполнительные функции у мужчин XXY, что соответствует их когнитивному профилю. Между тем, женщины с синдромом Тернера демонстрируют различия в сетях внимания и памяти. Такие различия подчеркивают, что X-хромосома влияет не только на статическую структуру мозга, но и на динамическую проводимость и коммуникацию между регионами.

Общая популяция также может быть изучена для выявления эффектов X-хромосомы. Однако анализ влияния X-хромосомы в смешанных когортах осложняется из-за половых различий и того факта, что типичные мужчины и женщины уже различаются на одну X-хромосому. Некоторые умные подходы изучали общие генетические варианты на X-хромосоме и их связь с характеристиками мозга. Например, недавний анализ UK Biobank изучил более 1000 показателей визуализации мозга (фенотипы, полученные с помощью МРТ, такие как региональные объемы, толщина коры, целостность белого вещества) у ~38 000 человек, включая варианты X-хромосомы в поиске по всему геному. Это исследование выявило десятки ассоциаций, связанных с X-хромосомой, со структурой мозга. Примечательно, что были обнаружены уникальные половые генетические эффекты — некоторые генетические влияния X на анатомию мозга наблюдались только у мужчин или только у женщин. Это намекает на то, что варианты на X могут иметь различные воздействия в зависимости от гормонального/мозаичного контекста. Они также сообщили, что некоторые из этих локусов, связанных с X, были связаны с расстройствами, связанными с мозгом, особенно шизофренией. Шизофрения не имеет простой связи с X, но тот факт, что варианты X влияют на структуру мозга и совпадают с генетическими факторами риска шизофрении, предполагает более тонкий вклад. Действительно, эпидемиологически мужчины и женщины имеют немного разные профили шизофрении (у мужчин более раннее начало, более тяжелые негативные симптомы; у женщин более позднее начало, возможно, из-за защиты эстрогеном). Вероятно, некоторые гены X или их варианты модулируют это.

Также существует интерес к тому, вносит ли X вклад в различия в нейродегенеративных заболеваниях. У женщин, как правило, ниже заболеваемость болезнью Паркинсона и выше болезнью Альцгеймера (возможно, из-за факторов, связанных с X, таких как USP9X или гормональные взаимодействия). Исследование на мышах Дубала, которое мы обсуждали, предполагает, что материнская X может ускорять старение мозга, подразумевая, что смещенная инактивация X может быть актуальной в человеческом когнитивном старении. Эпидемиологически наличие двух X может защищать когнитивный резерв до определенного момента — например, некоторые данные показывают, что женщины с синдромом Тернера (45,X) могут быть подвержены более высокому риску раннего когнитивного снижения, тогда как мужчины с синдромом Клайнфельтера (XXY) могут иметь некоторую защиту в старении когнитивных функций (но это не является хорошо установленным). Влияние X, вероятно, более тонкое по сравнению с большими генами риска (такими как APOE на хромосоме 19 для болезни Альцгеймера), но оно может модулировать устойчивость.

Еще одна область — психиатрия. Существует давнее наблюдение, что многие психиатрические расстройства имеют половые предвзятости (аутизм 4:1 у мужчин, СДВГ ~3:1 у мужчин, депрессия ~2:1 у женщин и т.д.). Хотя многое связано с гормонами или социальными факторами, X-хромосома может быть фактором. Для аутизма, помимо синдрома ломкой X и редких мутаций, концепция более высокого женского порога может частично объясняться X — женщинам может потребоваться два “удара” (один на каждой X, или один удар X плюс другой фактор), чтобы проявить тот же уровень дисфункции, который мужчина проявит от одного удара. Для депрессии и тревожности (с преобладанием у женщин) возникает вопрос, не предрасполагает ли двойная доза определенных генов-эскейпи (например, тех, которые участвуют в сигнальной передаче серотонина, возможно, HTR2C, который связан с X) к этим состояниям под стрессом. Другой пример: ген NR0B1 (DAX1) на X связан с X-связанной гипоплазией надпочечников и некоторым риском расстройств настроения; он избегает XCI и может способствовать половым различиям в ответе на стресс. Эти связи остаются спекулятивными, но правдоподобными.

Различия в латерализации мозга также были связаны с X. Некоторые исследователи предположили, что одиночная X у мужчин может привести к большей латерализации функций (более “доминирование одного полушария”), тогда как женщины с двумя X (мозаичное выражение) могут иметь более двустороннее представление. Это была гипотеза, чтобы объяснить, почему у мужчин больше языковых дефицитов после повреждения левого полушария и почему заикание и дислексия более распространены у мужчин. Это не сильно доказано, но интересно, что один ген-эскейпи X EFHC2 был связан с праворукостью и экспрессируется в мозге — что вызывает вопросы о роли X в асимметрии мозга.

Наконец, на клеточном уровне можно задать вопрос: “знают” ли нейроны о своей половой хромосомной комплектации и ведут ли себя по-разному? Есть доказательства из моделей на мышах, что мужские и женские нейроны показывают различия в экспрессии генов даже при выращивании в чашке без гормонов. Часть этого обусловлена тем, что гены на X или Y изначально различны. Например, женские нейроны могут экспрессировать две дозы гена-эскейпи, такого как Kdm6a (эпигенетический регулятор), и это может привести к различным свойствам нейронов. Также наличие инактивированной X в женских нейронах означает, что в ядре есть большая конденсированная масса хроматина (тельце Барра), которой нет у мужских нейронов — влияет ли это на архитектуру ядра и широкую регуляцию генов, остается открытым вопросом. Недавние исследования 3D-генома высокого разрешения показывают, что активная X и инактивированная X имеют уникальные пространственные конфигурации в ядре, что может тонко влиять на регуляцию генов по всему геному.

В заключение, отпечаток X-хромосомы виден в структуре, связности и функции мозга, если мы внимательно посмотрим. Через редкие состояния и популяционные исследования мы видим, что гены, связанные с X, и дозировка генов формируют нейрональную основу для когниции. Задача на будущее — интегрировать эти находки — соединить точки от гена к клетке, от мозга к поведению. На данный момент доказательства рисуют X как ключевого геномного регулятора развития мозга, действующего наряду с (а иногда и независимо от) половых гормонов для создания мозаики человеческих когнитивных фенотипов.

Заключение и направления на будущее#

X-хромосома выходит из этого исследования как мощная сила в человеческой когниции. Далеко не будучи просто “половой хромосомой”, занимающейся только размножением, X глубоко вовлечена в построение и функционирование человеческого мозга. Она несет непропорционально большую долю генов, необходимых для когнитивной функции, и нарушения в X — будь то мутация одного гена или целая лишняя/отсутствующая хромосома — часто имеют глубокие последствия для интеллекта, поведения и нейроразвития. Мы видели, как мутации, связанные с X, лежат в основе состояний, начиная от синдромов интеллектуальной недостаточности (ломкая X, синдром Ретта и десятки других) до тонких различий в обучении. Мы видели, что количество X-хромосом может наклонять когнитивные сильные стороны и структуру мозга, предлагая понимание биологической основы некоторых половых различий в когниции. И мы углубились в то, как уникальные механизмы X, такие как инактивация и импринтинг, добавляют слои сложности (и возможностей) в том, как гены влияют на мозг.

Каково текущее понимание? В двух словах: X-хромосома — это генетический каркас для многих нейронных процессов, и ее влияние осуществляется как через содержание генов, так и через их регуляцию. Она действует как узел, где пересекаются эволюция, развитие и половые различия: • Эволюционно, X была горячей точкой для генов, связанных с мозгом, вероятно, из-за полового отбора и эффективного устранения вредных аллелей у гемизиготных мужчин. • В развитии, инактивация X создает женский мозг, который является лоскутным одеялом из двух геномов, что может придавать устойчивость в некоторых контекстах, но также усложняет генетику расстройств мозга. • С точки зрения половых различий, X (и ее отсутствие) явно способствует тому, почему определенные когнитивные или нейропсихиатрические состояния различаются между мужчинами и женщинами — это часть “природной” стороны уравнения, дополняющей гормональные влияния.

Несмотря на значительные достижения, многие вопросы остаются открытыми. Мы все еще не знаем всех ключевых генов X, участвующих в высших когнитивных функциях. Удивительно, что из ~800 кодирующих белок генов на X более 150 связаны с расстройствами мозга; тем не менее, вероятно, существуют более тонкие эффекты общих вариантов в этих генах, которые мы только начинаем картировать. Роль генов-эскейпи X в мозге — еще одна активная область — например, вносит ли двойная доза генов-эскейпи вклад в женскую устойчивость в нейроразвитии (часто отмечаемая более низкая заболеваемость аутизмом у женщин)? Напротив, может ли это способствовать женской восприимчивости в других областях (например, депрессии)? Исследования начинают решать этот вопрос, изучая различия в экспрессии генов в мужских и женских мозгах на уровне отдельных клеток.

Еще одна граница — терапевтическое использование инактивации X. Поскольку у женщин есть вторая X, существует заманчивое предположение: для X-связанных расстройств (таких как синдром Ретта или ломкая X, если женщина является гетерозиготной) можно ли реактивировать здоровую копию на инактивированной X в достаточном количестве клеток, чтобы компенсировать? Существует доказательство принципа in vitro реактивации MECP2 на инактивированной X; задача — сделать это безопасно у человека. Аналогично, генная терапия для X-связанных расстройств у мужчин может потребовать очень точной дозировки, поскольку у мужчин отсутствует нормальная регуляторная резервная копия, которая есть у женщин (например, введение гена MECP2 для лечения мальчика должно избегать удвоения дозировки, что вызывает синдром дупликации MECP2). Таким образом, X представляет как препятствия, так и возможности для вмешательств.

Вероятные направления на будущее включают: • Идентификация импринтированных генов X: Решение загадки, какие конкретные гены X вызывают эффект родительского происхождения при синдроме Тернера. Современная транскриптомика нейронов от лиц с материнской и отцовской X или использование моделей стволовых клеток с X-гаплоидией может выявить кандидатов. • Динамика инактивации X в мозге: Нам нужно понять, предпочитают ли определенные области мозга последовательно X одного из родителей или различаются ли подтипы нейронов в смещении XCI. Недавние находки на мышах о влиянии смещения на когницию побудят к исследованиям на людях (например, имеют ли женщины с крайне смещенной инактивацией X в крови также смещение в мозге и влияет ли это на их когницию или риск болезни Альцгеймера?). • Включение X-хромосомы в GWAS: Как отмечено в одном источнике, X часто игнорируется в крупных генетических исследованиях. Исследователям необходимо включать половые хромосомы в анализы по всему геному когнитивных черт и расстройств. С большими наборами данных, такими как UK Biobank, это теперь возможно. Это, несомненно, выявит новые ассоциации и, возможно, объяснит некоторую недостающую вариабельность. • Изучение 46,XY женщин и 46,XX мужчин: Редкие случаи полового реверса (когда хромосомный пол индивида не соответствует гонадальному полу) предоставляют еще один способ отделить эффекты X от гормональных эффектов. Изучение когниции в таких случаях (например, у лиц с полной андрогенной нечувствительностью, которые являются XY, но воспитываются как женщины, или у XX мужчин с транслокацией SRY) может быть очень информативным. • Сравнения между видами: Роль X в когниции не уникальна для человека. Сравнивая экспрессию генов X и влияние на мозг у других млекопитающих (мышей, приматов), мы можем увидеть, какие аспекты сохраняются, а какие могут быть специфичны для человека (возможно, связанные с нашей более высокой когницией). Например, мыши с аналогами синдрома Тернера или Клайнфельтера показывают некоторые параллели (дефицит пространственного обучения при X-моносомии), но также и различия (у мышей нет сложного языка, очевидно). Такие исследования помогают разделить фундаментальные механизмы мозга, связанные с X, от тех, которые связаны с человеческими специфическими чертами. • Интегративная нейробиология: В конечном итоге, цель — преодолеть разрыв от гена X до когнитивного фенотипа. Это означает больше работы над механистической нейробиологией генов, связанных с X: как потеря FMRP приводит к синаптическим изменениям при синдроме ломкой X? Как мутации MECP2 нарушают созревание мозга на уровне цепей? Когда мы ответим на эти вопросы, мы не только поймем расстройства, но и нормальную функцию этих генов X в когниции.

В заключение, X-хромосома переместилась с периферии на почти центральное место в обсуждениях генетической архитектуры мозга. Она несет наследие нашего эволюционного прошлого (почему наши мозги такие, какие они есть) и также ключ к многим современным вызовам (понимание и лечение расстройств развития). Игнорировать X в когнитивных исследованиях было бы, как одна статья пошутила, “пропустить лес из-за половины деревьев”. Текущая траектория исследований исправляет этот упущение. Полностью учитывая X — со всеми ее причудами, такими как инактивация, импринтинг и гемизиготность — мы получим гораздо более богатую и точную картину человеческой когниции и ее вариаций. В некотором смысле, X-хромосома учит нас, что когда дело доходит до мозга, пол имеет значение, генетика имеет значение, и пересечение этих двух факторов имеет наибольшее значение.

Часто задаваемые вопросы#

Вопрос 1. Почему X-связанные расстройства сильнее поражают мужчин? Ответ. Мужчины являются гемизиготными для X; любой вредный аллель полностью экспрессируется, тогда как вторая X у женщин может маскировать или мозаично разбавлять дефект.

Вопрос 2. Имеет ли значение инактивация X для нормальной когниции? Ответ. Да — гены-эскейпи дают женщинам более высокую экспрессию регуляторов, таких как KDM6A, и смещенный/унаследованный выбор X изменяет социальную когницию и память при синдроме Тернера и в моделях на мышах.

Вопрос 3. Какие когнитивные области отслеживают дозировку X? Ответ. Лишние копии X (XXY, XXX) последовательно снижают вербальные/лингвистические навыки; отсутствие X (45,X) вредит визуально-пространственным и математическим показателям, что соответствует изменениям МРТ в височной и теменной коре.

Вопрос 4. Может ли реактивация молчащей X лечить X-связанные заболевания мозга? Ответ. Доказательство принципа работы CRISPR по реактивации MECP2 в нейронах предполагает, что это возможно, но точный, регионально направленный контроль все еще экспериментален.

Часто задаваемые вопросы (длинный ответ)#

Вопрос 1: Влияет ли инактивация X на функцию мозга у женщин? Ответ: Да — инактивация X (подавление одной X в каждой клетке) создает мозаичный узор экспрессии генов, связанных с X, у женщин, и это определенно может влиять на функцию мозга. Поскольку примерно половина клеток экспрессирует одну X, а половина другую, женщины фактически имеют лоскутное одеяло из двух популяций нейронов. Эта мозаичность может смягчать воздействие X-связанных мутаций (женские носители часто менее серьезно поражены, чем мужчины, потому что некоторые из их клеток экспрессируют нормальную копию). Однако мозаичная экспрессия также может способствовать более тонким различиям в том, как формируются нейронные цепи. Например, у гетерозиготных женщин с геном заболевания, таким как MECP2, области мозга будут смесью здоровых и мутантных нейронов, что может привести к промежуточным или более мягким фенотипам по сравнению с мужчинами. Также есть доказательства, что если инактивация X смещена (не случайна) в мозге, это может наклонять когнитивные результаты. Один драматический пример: женские мыши, смещенные к использованию материнской X, показывали худшие результаты в задачах на память, пока не были реактивированы гены на этой X. У людей крайне смещенная инактивация X была связана с вариабельностью в расстройствах, таких как синдром Ретта, и может даже влиять на нормальные когнитивные черты. Таким образом, инактивация X — это не просто генетическая сноска — она ощутимо влияет на развитие мозга и может быть определяющим фактором вариабельности функции мозга у женщин.

Вопрос 2: Почему X-связанные расстройства более распространены (или более тяжелы) у мужчин? Ответ: Поскольку у мужчин одна X-хромосома, они являются гемизиготными — у них нет второй копии, которая могла бы компенсировать вредную мутацию. У женщин, если ген на одной X мутирован, другая X часто может покрыть его (при условии, что этот ген не подвержен смещенной инактивации). Именно поэтому такие состояния, как дальтонизм, гемофилия или дистрофия Дюшенна (вызванные рецессивными X-мутациями), появляются в основном у мужчин. Для когнитивных расстройств действует тот же принцип: мужчина с вредной X-связанной мутацией гена (например, в FMR1 или RSK2) проявит расстройство (ломкая X, синдром Кофина-Лоури и т.д.), тогда как женщина с той же мутацией имеет хорошие шансы быть избавленной или только слегка пораженной из-за своей второй, нормальной копии. Более того, некоторые X-связанные расстройства фактически летальны для мужчин (например, мутации MECP2, вызывающие синдром Ретта), поэтому мы видим их только у женщин, которые выживают с мозаичной экспрессией. В некотором смысле, у женщин есть генетическая “резервная копия” для генов X, в то время как мужчины “все на кону” с их единственной X. Это часто называют “незащищенной X” у мужчин. Кроме того, многие X-связанные черты идентифицируются через пораженных мужчин (поскольку это очевидно), что исторически смещало наше признание X-связанных расстройств как мужских состояний. Стоит отметить, что женщины не полностью освобождены от ответственности — если расстройство является X-связанным доминантным (как синдром Ретта) или если по случайности женщина наследует две дефектные копии (крайне редко для X-связанных рецессивных, но возможно при кровосмешении или при синдроме Тернера с одной плохой X), то женщины проявят его. Но в целом, разница в одной X против двух X объясняет преобладание мужчин в X-связанных когнитивных и развивающихся расстройствах.

Вопрос 3: Как X-хромосома может способствовать половым различиям в когниции или поведении? Ответ: X-хромосома, вероятно, играет значительную роль в половых различиях в мозге, дополняя эффекты половых гормонов. Существует несколько механизмов для этого. Во-первых, некоторые гены, которые избегают инактивации X, экспрессируются на более высоких уровнях у женщин (у которых две активные копии), чем у мужчин (одна копия). Эти гены могут тонко смещать аспекты развития мозга — например, некоторые гены-эскейпи связаны с нейропластичностью и могут давать женщинам преимущество в определенных когнитивных задачах или устойчивости к расстройствам. Во-вторых, эффекты импринтинга означают, что мужчины (с только материнской X) и женщины (с одной отцовской X) не имеют идентичной экспрессии генов — некоторые гены активны только с X одного из родителей. Если эти импринтированные гены влияют, скажем, на социальное поведение или эмоциональную регуляцию, это может создать различия между полами в этих областях. В-третьих, с эволюционной точки зрения, если определенные когнитивные черты были адаптивно различными для мужчин и женщин, X-связанные варианты могли быть выбраны для улучшения этих черт в одном поле. Интересный пример — паттерн, наблюдаемый у лиц с синдромом Тернера (45,X) и синдромом Клайнфельтера (47,XXY): у лиц с синдромом Тернера (фактически экстремальная “мужская” ситуация с X) вербальные навыки превосходят пространственные, тогда как у лиц с синдромом Клайнфельтера (лишняя X, “женская” генетическая ситуация) лучше визуально-пространственное мышление, чем вербальное, что отражает типичные половые различия. Это предполагает, что нормальное половое различие (женщины часто сильнее в вербальном, мужчины в пространственном) по крайней мере частично коренится в дозировке X-хромосомы. Кроме того, существуют половые предвзятости в психиатрических состояниях, таких как аутизм (более распространен у мужчин), и предполагается, что женщины требуют большей генетической нагрузки для проявления аутизма — одна из предложенных причин — буферный эффект второй X (так называемый “женский защитный эффект”). С другой стороны, у женщин более высокие показатели депрессии и некоторых тревожных расстройств; возникает вопрос, не предрасполагает ли наличие двух X (и, следовательно, двойных копий некоторых генов риска или регуляторных РНК) к этим состояниям в сочетании с гормональными факторами. Исследования продолжаются, но один вывод таков: X-хромосома встраивает геномное различие между мужчинами и женщинами, которое, вероятно, лежит в основе многих тонких когнитивных и поведенческих различий, от общих способностей до уязвимости к заболеваниям. Это не единственный фактор — среда, гормоны и культура все взаимодействуют — но она задает сцену на фундаментальном уровне.

Краткое содержание (длинная версия):#

•	Гены, критически важные для мозга, на X: Человеческая X-хромосома непропорционально обогащена генами, важными для развития и функционирования мозга. Она несет на себе значительную нагрузку генов, связанных с когницией, объясняя, почему X-связанные мутации часто вызывают интеллектуальную недостаточность — действительно, более 160 генов, связанных с интеллектуальной недостаточностью, находятся на X (примерно вдвое больше плотности, чем на аутосомах).
•	Инактивация X создает мозаичный мозг: У женщин одна копия X случайным образом подавляется в каждой клетке, создавая мозг-лоскутное одеяло из экспрессии материнской и отцовской X. Эта мозаичность — наряду с генами, которые избегают инактивации X — может влиять на нейронное развитие и приводить к половым различиям в функции мозга. Удивительно, но некоторые X-связанные гены импринтированы (экспрессируются только с копии одного из родителей); например, женщины с одной материнской X показывают худшую социальную когницию, чем те с отцовской X, и у мышей активная материнская X ухудшала память, пока гены на отцовской X не были реактивированы.
•	Гены, связанные с X, формируют мозг: Несколько основных генов на X имеют значительное влияние на нейронные цепи. FMR1 (синдром ломкой X) является наиболее распространенной наследственной причиной интеллектуальной недостаточности и ведущей моногенной причиной аутизма. MECP2 (синдром Ретта) необходим для синаптического развития — его потеря вызывает серьезные когнитивные нарушения у девочек и обычно летальна для младенцев-мальчиков. Многие другие гены X (например, OPHN1, DMD, L1CAM, ARX) аналогично нарушают развитие мозга при мутации, подчеркивая всепроникающее влияние X-хромосомы на когницию.
•	Расстройства, связанные с X-хромосомой, раскрывают когнитивные роли: Женщины с синдромом Тернера (45,X) (отсутствие одной X) часто имеют нормальный интеллект, но специфические дефициты (например, пространственное мышление и математика), тогда как мужчины с синдромом Клайнфельтера (47,XXY) (лишняя X) показывают противоположный паттерн когнитивных сильных сторон — что соответствует влиянию дозировки X на структуру мозга. Лишние или отсутствующие X-хромосомы приводят к характерным нейроанатомическим изменениям: например, одна X связана с увеличением объема в языковых областях височной доли (сохраняя вербальные навыки при синдроме Тернера), в то время как две X увеличивают области теменной доли, связанные с визуально-пространственным мышлением (но могут разбавлять вербальные способности у мужчин XXY). Даже "безобидная" лишняя X у женщин (47,XXX) коррелирует с падением среднего IQ на ~20 пунктов и ослаблением вербальной обработки. Короче говоря, дозировка X-хромосомы глубоко формирует когнитивный фенотип.
•	Рука эволюции на X: Уникальное эволюционное путешествие X-хромосомы под половыми специфическими давлениями, вероятно, сформировало ее генетическое содержание для функции мозга. Сравнительная геномика показывает, что у млекопитающих X обогащена генами, экспрессируемыми в мозге (а также репродуктивными генами), что предполагает, что отбор благоприятствовал кластеризации когнитивных генов на X. Гемизиготность у мужчин обнажает рецессивные мутации для отбора, возможно, ускоряя распространение X-связанных вариантов, которые улучшают функцию мозга (или устраняя те, которые ее ухудшают). Результатом является X-хромосома, которая стала генетическим узлом для половых различий в мозге, содержащая локусы, которые способствуют когнитивному диморфизму и восприимчивости к неврологическим заболеваниям.

Источники#

1. Skuse DH. Evidence from Turner’s syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function. Nature 387 (1997) 705-708. [https://doi.org/10.1038/387705a0]
2. Skuse DH. X-linked genes and mental functioning. Hum Mol Genet 14 Suppl 1 (2005) R27-R32. [https://doi.org/10.1093/hmg/ddi060]
3. Hong DS et al. Influence of the X-chromosome on neuroanatomy in Turner and Klinefelter syndromes. J Neurosci 34 (2014) 3509-3516. [https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2790-13.2014]
4. Raznahan A et al. Sex-chromosome dosage effects on brain anatomy in humans. J Neurosci 38 (2018) 3506-3519. [https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0505-17.2018]
5. Jiang Z et al. The X chromosome’s influences on the human brain. Science 379 (2025) 1241-1246. [https://doi.org/10.1126/science.ade0266]
6. Gupta S et al. Maternal X chromosome affects cognition and brain ageing in female mice. Nature 638 (2025) 152-159. [https://doi.org/10.1038/s41586-024-08457-y]
7. Zhou Z; Jiang YH. The genetic landscape of X-linked intellectual disability. Curr Opin Genet Dev 75 (2022) 101535. [https://doi.org/10.1016/j.gde.2022.101535]

8. Otter M et al. Triple X syndrome: a review. Eur J Hum Genet 18 (2010) 265-271. [https://doi.org/10.1038/ejhg.2009.109]
9. Ross JL et al. Phenotypes of XYY syndrome. Pediatrics 139 (2017) e20164040. [https://doi.org/10.1542/peds.2016-4040]
10. CDC. Fragile X Syndrome—Data & Statistics (2020). [https://www.cdc.gov/ncbddd/fxs/data.html]
11. Basit S et al. Fragile X Syndrome. StatPearls 2023. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559290]
12. Staton JJ et al. Common X-linked variation influences human brain structure. bioRxiv (2021). [https://doi.org/10.1101/2021.06.24.449711]
13. Schultz MD et al. DNA methylation maps reveal epigenetic basis of gene escape from X-inactivation. Nature 528 (2015) 216-221. [https://doi.org/10.1038/nature14465]
14. Fischer A et al. Genomic and epigenetic landscape of the X chromosome. Trends Genet 30 (2014) 315-324. [https://doi.org/10.1016/j.tig.2014.04.004]
15. Haig D. Coadaptation and conflict in genomic imprinting. Hereditas 151 (2014) 129-140. [https://doi.org/10.1111/hrd2.00062]