The X Chromosome and Human Cognition: Neurogenetic, Psychiatric, and Evolutionary Perspectives#

Краткое содержание

• Хромосома X насыщена генами, критически важными для мозга; их нарушения часто ухудшают высшие когнитивные функции и социальное поведение.
• Уход от инактивации X и импринтинг создают половые различия в экспрессии, которые модулируют нейронную устойчивость и риск.
• Естественные эксперименты с синдромами Тернера (45,X), Клайнфельтера (47,XXY) и Трисомией X (47,XXX) показывают, как доза X изменяет IQ, язык и социальные цепи.
• Мутации, связанные с X (FMR1, MECP2, NLGN4X и др.), лежат в основе многих случаев интеллектуальной недостаточности и аутизма.
• Эволюционные давления сконцентрировали гены когниции на X, позволяя быструю, специфичную для пола настройку человеческого социального интеллекта.

Введение#

Человеческая хромосома X играет значительную роль в развитии мозга и когниции. В отличие от маленькой Y-хромосомы, X (~155 Мб, ~800–1100 генов) богата генами и содержит непропорционально большое количество генов, критически важных для нейронной функции. Мозг демонстрирует наивысшее соотношение экспрессии генов X к аутосомам среди всех тканей. По состоянию на 2022 год более 160 генов, связанных с X, были вовлечены в интеллектуальную недостаточность (ID) – это примерно вдвое больше плотности генов, связанных с ID, найденных на аутосомах. Это обогащение помогает объяснить, почему нарушения X могут иметь такие глубокие когнитивные и поведенческие эффекты, от нейроразвивающих расстройств, таких как синдромы ломкой X и Ретта, до более тонких фенотипов анеуплоидий половых хромосом (синдромы Тернера, Клайнфельтера и Трисомия X).

Критически важно, что уникальная биология хромосомы X – инактивация X, гены-исключения и геномный импринтинг – создают половые специфические паттерны дозировки генов, которые влияют на структуру и функцию мозга. У мужчин (46,XY) только одна X (унаследованная от матери), тогда как у женщин (46,XX) две X (по одной от каждого родителя), но большинство генов на одной X инактивируются через инактивацию X-хромосомы (XCI). Однако XCI неполная: по оценкам, 25–40% генов, связанных с X, в некоторой степени избегают инактивации. Результатом является сложная мозаика экспрессии у женщин и потенциальное различие в дозировке между полами для определенных генов. Более того, эффекты родительского происхождения (импринтинг) на X могут дифференциально влиять на когнитивные черты – например, то, является ли активной X в клетке женщины та, что унаследована от ее матери (X_m) или отца (X_p), может повлиять на развитие социального мозга. Этот обзор синтезирует доказательства из нейрогенетики, эпигенетики, нейровизуализации, психиатрии и эволюционной биологии о том, как хромосома X формирует высшие и социальные когнитивные функции – включая такие способности, как теория разума, социальная взаимность и самосознание.

Гены, связанные с X, развитие мозга и высшие когнитивные функции#

Многие гены, связанные с X, жизненно важны для нейроразвития, особенно для структуры и функции синапсов. Крупномасштабные исследования показывают, что сотни генов X экспрессируются в человеческом мозге, охватывая различные функциональные классы (факторы транскрипции, рецепторы нейромедиаторов, белки синаптического каркаса и т. д.). Мутации в этих генах часто приводят к когнитивным нарушениям или нейропсихиатрическим расстройствам, подчеркивая их важность. Например, FMR1 (ломкая X умственная отсталость 1) на Xq27.3 кодирует FMRP, белок, связывающий мРНК в синапсах; расширения CGG в FMR1 вызывают синдром ломкой X (FXS), наиболее распространенную наследственную ID, часто сопровождаемую аутистическими спектральными поведениями. Около половины мужчин с FXS соответствуют критериям аутизма, что делает FMR1 ведущей известной причиной ASD, связанной с одним геном. Аналогично, MECP2 на Xq28 кодирует белок, связывающий метилирование ДНК, критически важный для регуляции генов в нейронах; гетерозиготные мутации с потерей функции в MECP2 вызывают синдром Ретта, тяжелое расстройство нейроразвития у девочек, характеризующееся потерей языка и глубокими нарушениями в социальном взаимодействии (часто с начальным аутистическим отстранением в младенчестве). Многочисленные другие гены, связанные с X, вовлечены в когнитивную функцию: ATRX (регулятор хроматина; X-связанная ID с альфа-талассемией), RPS6KA3 (синдром Кофина-Лоури), OPHN1 (олигофренин; X-связанная ID с гипоплазией мозжечка) и DCX (двойной кортиксин; лиссэнцефалия у мужчин, субкортикальная полосатая гетеротопия у женщин) – это лишь несколько примеров.

Интересно, что некоторые гены, связанные с X, имеют избирательное влияние на социальную когницию и обработку эмоций, выходя за рамки общего интеллекта. Например, мутации в генах нейролигинов, связанных с X, NLGN3 и NLGN4X – которые кодируют молекулы адгезии клеток постсинаптических – были одними из первых обнаруженных моногенных причин аутизма. Дефекты нейролигинов могут нарушать синаптическую связь, приводя к социальным и коммуникативным дефицитам (как это наблюдается у мальчиков с мутациями NLGN3/4) даже без глобального интеллектуального нарушения. Другим примером является ген моноаминоксидазы A (MAOA, на Xp11.3), который регулирует нейромедиаторы; редкая мутация MAOA в одной семье привела к пограничному IQ и импульсивной агрессии (синдром Бруннера), иллюстрируя, как X-связанный фермент может влиять на эмоциональное и социальное поведение. Примечательно, что исследования давно наблюдают, что некоторые когнитивные способности демонстрируют половые различия, потенциально связанные с генами X. Например, девочки часто превосходят в задачах социальной коммуникации по сравнению с мальчиками, что может быть связано с наличием двух X (см. ниже), тогда как мальчики более склонны к нейроразвивающим расстройствам, таким как аутизм и СДВГ – предвзятость, которая может частично проистекать из генетических уязвимостей, связанных с X.

В итоге, хромосома X содержит “набор инструментов” нейроразвивающих генов. Нарушение этих генов – из-за мутации или изменения дозировки – часто приводит к нарушениям в высших когнитивных функциях (язык, исполнительные функции) и социальной когниции (распознавание эмоций, межличностные навыки). Преобладание генов, связанных с X, ID и аутизмом подчеркивает хромосому X как ключевой геномный субстрат нашей когнитивной архитектуры.

Инактивация X-хромосомы, гены-исключения и эпигенетические эффекты#

Компенсация дозировки жизненно важна, потому что у женщин две X-хромосомы, а у мужчин одна. На ранних стадиях эмбриогенеза у женщин одна X в значительной степени инактивируется через XCI, чтобы уравнять экспрессию генов X между XX и XY индивидами. Однако XCI не является всеобъемлющей – по оценкам, 15–40% генов, связанных с X, избегают инактивации (точная доля варьируется в зависимости от ткани и индивидуума). Эти гены-исключения биаллельно экспрессируются у женщин (с обеих X), но моноаллельно у мужчин, создавая различие в экспрессии между полами. Многие гены-исключения экспрессируются в мозге и могут посредничать в половых различиях в когниции или риске заболеваний. Ярким примером является KDM6A (UTX), ген деметилазы гистонов на Xp11.3, который избегает XCI как у людей, так и у мышей. У женщин, следовательно, примерно вдвое больше экспрессии KDM6A в клетках мозга, чем у мужчин. Мутации с потерей функции в KDM6A вызывают синдром Кабуки, расстройство развития, включающее интеллектуальную недостаточность и социальные дефициты. Напротив, более высокая экспрессия KDM6A может быть нейропротективной: недавнее исследование показало, что введение второй X у самцов мышей (чтобы имитировать женскую XX-комплементацию) улучшило когнитивную устойчивость в модели болезни Альцгеймера, частично через повышенные уровни Kdm6a. У людей генетические варианты, увеличивающие экспрессию KDM6A, ассоциируются с более медленным когнитивным снижением в старении. Таким образом, KDM6A иллюстрирует, как гены-исключения могут влиять на результаты в мозге – потенциально объясняя, например, почему у женщин может быть более низкая частота или более позднее начало некоторых неврологических расстройств (эффект “женской защиты”), благодаря дозировке нейропротективных X-исключений.

Помимо генов-исключений, геномный импринтинг, связанный с X, добавляет еще один слой эпигенетической сложности. Для большинства генов не имеет значения, активный аллель пришел от матери или отца – но для импринтированных локусов экспрессия происходит предпочтительно только с материнской или отцовской копии. Хромосома X содержит по крайней мере один импринтированный локус, влияющий на социальную когницию. Классические доказательства приходят из синдрома Тернера (45,X) у девочек: те, кто наследует свою единственную X от отца (45,X^p), имеют заметно лучшие социальные навыки и социально-когнитивные функции, чем те, у кого X материнская (45,X^m). В исследовании 80 пациентов с Тернером группа 45,X^p показала превосходные вербальные способности и “высшие исполнительные функции”, связанные с социальной когницией, и была лучше социально адаптирована. Это подразумевает, что отцовски экспрессируемый X ген улучшает развитие социального мозга – ген, который импринтирован (заглушен) при наследовании от матери. Skuse et al. (1997) предположили, что импринтированный X локус (вероятно, на Xp или Xq около центромеры) избегает XCI и экспрессируется только с отцовского X. Если это так, это означало бы, что типичные 46,XY мужчины (чья единственная X материнская) лишены экспрессии этого локуса, что потенциально способствует большей уязвимости мужчин к расстройствам развития языка и социальной когниции, таким как аутизм.

Последующие исследования укрепили аспекты этой гипотезы. Исследования синдрома Клайнфельтера (47,XXY) у мужчин изучали, влияет ли наличие дополнительной X материнского или отцовского происхождения на фенотип. Результаты смешанные, но одно исследование обнаружило эффекты родительского происхождения на аутистоподобные и шизотипические черты: у мальчиков 47,XXY с двумя материнскими X в среднем было больше аутистических симптомов, чем у тех, у кого одна материнская и одна отцовская X. Это параллельно с находками по Тернеру и намекает на то, что отцовская X обеспечивает некоторую защиту от социального нарушения. Совсем недавно элегантный эксперимент на мышах предоставил прямые доказательства импринтинга на X, влияющего на когницию. Moreno et al. (2025) создали самок мышей с перекошенной XCI в пользу материнской X (X_m активна в большинстве клеток). Эти мыши имели худшее обучение и память на протяжении всей жизни и ускоренное старение гиппокампа по сравнению с нормальными самками с случайной XCI. В нейронах, где была активна материнская X, определенные гены были эпигенетически заглушены (импринтированы), и, реактивируя эти гены (обычно активные только с X_p), исследователи смогли улучшить когнитивную производительность мышей. Это прорывные доказательства того, что материнская X может ухудшать когницию по сравнению с отцовской X, вероятно, из-за импринтированных локусов, которые экспрессируются только с X_p. Эволюционно такой импринтинг может отражать сценарий конфликта родитель–потомок: гены отцовского происхождения X благоприятствуют общительности и привлечению ресурсов (улучшая социальную когницию), тогда как гены материнского происхождения могут смягчать эти черты.

В заключение, эпигенетическая регуляция X – через XCI, уход от XCI и импринтинг – создает половые различия в экспрессии, которые влияют на развитие мозга. Женщины выигрывают от мозаичной экспрессии и двойных доз некоторых генов-исключений (что может обеспечивать устойчивость или улучшенные социально-когнитивные навыки), но они также могут испытывать неблагоприятные эффекты, если “неправильная” X активна в ключевых областях мозга (как предполагают исследования импринтинга). Мужчины, с одной X, более равномерно подвержены рецессивным неблагоприятным аллелям и лишены какой-либо компенсации дозировки для исключений или импринтированных локусов, экспрессируемых только с X_p. Эти механизмы, вероятно, способствуют наблюдаемым половым различиям в когнитивных способностях и уязвимости к расстройствам.

Когнитивные и психиатрические фенотипы анеуплоидий хромосомы X#

Когнитивное воздействие хромосомы X, возможно, наиболее ясно демонстрируется случаями анеуплоидии хромосомы X – индивидами, несущими аномальное количество X. Эти “естественные эксперименты” (например, XO, XXX, XXY) показывают, как доза X влияет на развитие мозга in vivo. Существующие нейропсихологические и нейровизуализационные исследования указывают на то, что дополнительная или отсутствующая X-хромосома может тонко изменять размер мозга, структуру и высшие когнитивные функции.

Синдром Тернера (45,X)#

Женщины с синдромом Тернера (TS) лишены одной X, поэтому они по сути являются человеческим “нокаутом” одной копии X. Несмотря на наличие только одной X, интеллект в TS обычно находится в нормальном диапазоне (полный IQ часто близок к среднему) – глобальной интеллектуальной недостаточности нет. Однако TS производит характерный когнитивный профиль: девочки и женщины с Тернером часто имеют специфические дефициты в визуально-пространственных способностях, исполнительной функции и социальной когниции, даже если вербальные навыки остаются относительно сильными. Общие проблемы включают трудности с визуализацией пространства, математикой и невербальным решением проблем, а также легкое нарушение распознавания эмоций и “социальной интуиции”. Примечательно, что атипичная социальная когниция последовательно сообщается в TS. Например, многие пациенты с TS испытывают трудности с восприятием лиц и памятью на лица, и могут испытывать трудности с интерпретацией социальных сигналов, таких как взгляд и выражение. Эти социально-когнитивные трудности качественно отличаются от тех, что наблюдаются при аутизме или синдроме Вильямса – индивиды с TS часто социально застенчивы или незрелы, а не безразличны или социально равнодушны. Интересно, что, как обсуждалось выше, является ли единственная X материнской или отцовской, может влиять на степень социального нарушения: 45,X^m (материнская X) индивиды, как правило, имеют худшую социальную адаптацию и более высокую частоту аутистоподобных черт, чем 45,X^p индивиды. На МРТ мозга у девочек с TS наблюдаются уменьшенные объемы в теменных и затылочных кортикальных областях (областях, вовлеченных в пространственную обработку) и различия в миндалевидной и лобных областях, связанных с социально-эмоциональной обработкой. Одно исследование МРТ отметило, что общий объем мозга в TS немного уменьшен (~3% меньше), с конкретным истончением коры в теменно-затылочных областях, связанных с визуально-пространственной функцией. Эти нейронные различия соответствуют когнитивному фенотипу TS. В итоге, синдром Тернера подчеркивает, что моносомия X может тонко препятствовать пространственным и социально-когнитивным сетям, даже если вербальный IQ сохранен. Он также предоставляет доказательства эффектов импринтинга, связанных с X, на социальный мозг, как обсуждалось.

Синдром Клайнфельтера (47,XXY)#

Мужчины с синдромом Клайнфельтера (KS) несут дополнительную X (обычно кариотип 47,XXY). Наличие дополнительной X у генетического мужчины приводит к характерному профилю легких нейроразвивающих различий. В целом, общий интеллект в XXY находится в нормальном диапазоне для большинства, но в среднем IQ смещен примерно на 10 пунктов ниже, чем у типичных мужчин. Основные когнитивные области, затронутые, включают языковые навыки и исполнительные функции. Мальчики с KS часто имеют задержку в развитии речи и языка; у многих есть специфические языковые расстройства или дислексия. У них, как правило, лучше воспринимаемый язык, чем выразительный, что означает, что они могут хорошо понимать речь, но испытывают трудности с вербальным выражением и извлечением словарного запаса. Проблемы с чтением распространены, как и трудности с письмом и орфографией. Некоторые исследования обнаруживают слабость в вербальном IQ по сравнению с производственным IQ, хотя результаты варьируются в зависимости от когорты. С точки зрения поведения, XXY мужчины часто описываются как тихие, застенчивые или социально замкнутые. У них могут быть нарушены социальные навыки и эмоциональная незрелость – например, трудности в взаимодействии с ровесниками, формировании дружеских отношений или реагировании на социальные сигналы. KS также ассоциируется с повышенными уровнями тревожности и депрессии. Примечательно, что нейроразвивающие состояния появляются с большей частотой: около 30%–50% мальчиков с KS соответствуют критериям СДВГ (преимущественно невнимательного типа), и расстройство аутистического спектра диагностируется чаще, чем в общей популяции (хотя все еще только у меньшинства индивидов с KS). Нейровизуализация показывает, что дополнительная X у мужчин может влиять на анатомию мозга. Например, исследование объемной МРТ обнаружило, что у мужчин 47,XXY в среднем меньший общий объем мозга, чем у контрольной группы 46,XY (на ~3–4%), а также увеличенные желудочки. Сообщается о снижении объема серого вещества в языковых областях височной доли и лобных областях в KS, что может лежать в основе их языковых и исполнительных дефицитов. Важно отметить, что когнитивное и неврологическое воздействие KS, хотя и измеримо в групповых исследованиях, является переменным – многие мужчины XXY ведут жизнь в пределах типичного диапазона когнитивной функции, но у части из них есть значительные проблемы с обучением или социальные трудности. Дополнительная X таким образом действует как фактор риска для определенных когнитивных дефицитов и психопатологий, а не как детерминирующая причина. Родительский импринтинг может играть здесь роль: как отмечалось, некоторые исследования предполагают, что мужчины XXY с двумя материнскими X (XmXmY) имеют более “мужские” профили (например, больше аутистических черт), чем те, у кого есть Xp (XmXpY), что согласуется с гипотезой импринтингового локуса Skuse. Однако другие исследования не обнаружили явных различий в происхождении родителей по IQ или исполнительной функции в KS, поэтому это остается областью исследования.

Синдром Трисомии X (47,XXX)#

Женщины с дополнительной X (47,XXX, также называемой трисомией X или Тройной X) предоставляют противоположный случай Клайнфельтера. Из-за инактивации X можно ожидать, что дополнительная X у женщины будет в значительной степени заглушена, но наличие третьей X все же увеличивает экспрессию генов-исключений и нарушает развитие. Действительно, трисомия X ассоциируется со сдвигом распределения IQ примерно на 10–15 пунктов ниже среднего, с средним полным IQ около 85–90. У большинства девочек 47,XXX легкие когнитивные дефициты или трудности в обучении, хотя тяжелая интеллектуальная недостаточность редка. Часто наблюдается разрыв между вербальными и невербальными навыками: некоторые исследования обнаруживают более низкий вербальный IQ (языковые навыки) по сравнению с производственным IQ, что указывает на особые трудности с обработкой языка или академическими достижениями. Общие проблемы включают задержку в развитии речи и языка, проблемы с чтением и письменным языком, а иногда и замедленное моторное развитие. Наряду с этими когнитивными аспектами, индивиды с Тройной X демонстрируют повышенные уровни социально-эмоциональных проблем. Оценки развития в детстве часто отмечают застенчивость, социальную тревожность и низкую уверенность в себе. К подростковому и взрослому возрасту у женщин 47,XXX выше распространенность социальной тревожности, депрессии и даже психотических расстройств, чем у сверстниц 46,XX. Многие также соответствуют критериям СДВГ (невнимательного типа), и у части диагностируется расстройство аутистического спектра. Социальная когниция может быть затронута: трудности в социальном функционировании и интерпретации социальных сигналов документированы как у девочек, так и у взрослых женщин с трисомией X. Недавнее исследование мозга взрослых с Тройной X с использованием МРТ обнаружило уменьшение объема серого вещества в сети областей – включая миндалевидное тело, гиппокамп, островок и префронтальную кору – которые важны для аффективной и социальной обработки. Авторы отметили, что это может быть нейронным коррелятом “аутистоподобного” социально-когнитивного профиля, часто описываемого в 47,XXX. Интересно, что в отличие от дополнительной Y-хромосомы (47,XYY), которая имеет минимальное влияние на объем мозга, дополнительная X значительно уменьшает объем мозга – подчеркивая, что именно дозировка генов, связанных с X, имеет значение для развития мозга. В целом, синдром Трисомии X, как правило, приводит к легким, спектроподобным когнитивным и социальным эффектам: большинство индивидов 47,XXX живут независимой жизнью, но как группа они сталкиваются с большими проблемами в обучении и психическом здоровье, чем женщины 46,XX. Ранние вмешательства (специальное образование, логопедия) могут помочь смягчить академические проблемы.

В совокупности, анеуплоидии демонстрируют четкий эффект дозировки генов, связанных с X, на когницию. Добавление дополнительной X (в XXY или XXX) обычно приводит к легкому снижению IQ, повышенному риску языковых и читательских нарушений и большей вероятности социальных и поведенческих проблем. Между тем, потеря X (в Тернере) оставляет общий IQ нетронутым, но вызывает специфические дефициты в пространственной и социальной когниции. Примечательно, что эти эффекты не вызваны только грубым хромосомным дисбалансом – дополнительная Y (XYY) не показывает такого же когнитивного воздействия, и не уменьшает объем мозга. Это подчеркивает, что именно гены на X (и их динамика дозировки/инактивации) управляют нейронными различиями. Современные нейровизуализация и нейропсихология анеуплоидий половых хромосом продолжают выявлять региональные изменения мозга, связанные с дозировкой X – например, измененную толщину коры в социальных областях мозга как в синдромах Тернера, так и в Тройной X. Эти “эксперименты природы” сильно поддерживают точку зрения, что хромосома X является ключевым регулятором человеческого когнитивного развития.

Нейроразвивающие расстройства, связанные с X, влияющие на социальную когницию#

Ряд расстройств, связанных с одним геном на хромосоме X, приводят к синдромальным интеллектуальным недостаточностям и аутистоподобным чертам. Эти состояния предоставляют механистическое понимание того, как конкретные гены X способствуют когнитивной и социальной функции мозга:

• Синдром ломкой X (FXS): Вызван расширением повторов CGG в гене FMR1 на Xq27, FXS приводит к транскрипционному заглушению FMR1 и потере белка FMRP. FMRP жизненно важен для синаптической пластичности и регуляции трансляции в нейронах. Мужчины с полной мутацией FXS (без функционального FMRP) имеют умеренную до тяжелой ID (IQ часто 40–60) и констелляцию когнитивно-поведенческих симптомов: задержка речи, гиперактивность, тревожность, гиперчувствительность к сенсорным стимулам и сильные аутистические спектральные черты. Около 50% мальчиков с FXS диагностируются с ASD, демонстрируя плохой зрительный контакт, повторяющиеся поведения и социальное избегание. Даже те, у кого нет формального диагноза ASD, обычно имеют некоторые социальные нарушения, такие как избегание взгляда и трудности с отношениями с ровесниками. Женщины с FXS (которые гетерозиготны из-за мозаицизма XCI) могут варьироваться от нормального IQ до легкой ID; у многих есть трудности в обучении или эмоциональные проблемы, и около 15–20% соответствуют критериям ASD. Ломкая X иллюстрирует, как потеря одного X-связанного синаптического белка может широко нарушить когнитивное развитие и вызвать аутистоподобный фенотип. Расстройство также информировало о нейронных путях социальной когниции – например, FMRP регулирует рецепторы глутамата mGluR5 и последующую синтез белка; преувеличенная сигнализация в этом пути, как полагают, лежит в основе социального избегания и тревожности в FXS, и была целью экспериментальных терапий.
• Синдром Ретта (RTT): X-связанное доминантное расстройство, RTT в основном поражает девочек (частота ~1:10,000 женских рождений) и вызвано de novo мутациями в MECP2 (метил-CpG-связывающий белок 2) на Xq28. MECP2 является эпигенетическим регулятором, который модулирует экспрессию генов в зрелых нейронах. Девочки с синдромом Ретта обычно демонстрируют нормальное раннее развитие в течение 6–18 месяцев, затем вступают в фазу регрессии: они теряют приобретенную речь и целенаправленное использование рук, развивают стереотипии рук (например, скручивание), нарушения походки и тяжелую интеллектуальную недостаточность. Социально, младенцы с RTT часто проявляют уменьшенный зрительный контакт и социальное взаимодействие в начале регрессии. В прошлом Ретт классифицировался как расстройство аутистического спектра из-за явного социального отстранения и потери языка. Действительно, социальное отстранение, отсутствие зрительного контакта и нарушенное социальное взаимодействие характерны на ранней стадии RTT. Однако по мере стабилизации заболевания девочки с Реттом могут снова проявлять интерес к людям (например, они часто восстанавливают зрительный контакт и могут выражать эмоции через взгляд). Когнитивное тестирование затруднено из-за моторных и языковых нарушений, но пациенты с RTT сильно ограничены в интеллектуальной функции, часто требуя постоянного ухода. Синдром Ретта демонстрирует, как нарушение X-связанного эпигенетического “мастер-регулятора” в нейронах может разрушить высшие корковые функции. Специфическая потеря социальной взаимности и коммуникации на ранней стадии Ретта подчеркивает роль MECP2 в цепях социальной когниции. Интересно, что модели мышей с Реттом (мыши Mecp2-null) имеют воспроизводимые дефициты социальной памяти и взаимодействия, и определенные вмешательства (например, реактивация MeCP2 или его целевых генов) могут восстановить некоторые социальные поведения, что указывает на то, что эти цепи остаются частично интактными, если молекулярная дисфункция исправлена. Клинически, Ретт остается без лечения, но его изучение раскрывает эпигеномный контроль генов, вовлеченных в обучение, память и социальное поведение.

• Синдромы аутизма и интеллектуальной недостаточности, связанные с Х-хромосомой: Помимо синдромов ломкой Х-хромосомы и синдрома Ретта, было выявлено множество других мутаций, связанных с Х-хромосомой, в семьях с синдромальным аутизмом или интеллектуальной недостаточностью, что подчеркивает роль Х-хромосомы в развитии социального мозга. Важным открытием в 2003 году стало то, что мутации в NLGN4X и NLGN3 (гены нейролигинов-4 и -3) вызывают форму аутизма, связанную с Х-хромосомой. Нейролигины являются молекулами клеточной адгезии в синапсах; их нарушение приводит к дисбалансу возбуждающего/тормозного сигнала. У пораженных мальчиков наблюдался аутизм (нарушение социального взаимодействия и коммуникации) и некоторая когнитивная недостаточность. Другим примером является SHANK2/SHANK3 (хотя они аутосомные), но взаимодействующие с SHANK на Х-хромосоме включают IL1RAPL1 – мутации в IL1RAPL1 (Xq22) вызывают синдром интеллектуальной недостаточности, часто сопровождающийся аутизмом или поведенческими проблемами. Удаления PTCHD1 (Xq13) были обнаружены у некоторых мужчин с аутизмом и интеллектуальной недостаточностью. Мутации MED12 (Xq13) (синдром FG) могут вызывать интеллектуальную недостаточность с социальными и поведенческими аномалиями. Кроме того, интеллектуальная недостаточность, связанная с Х-хромосомой (XLID), имеет более 100 известных генетических причин, многие из которых характеризуются не только низким IQ, но и дефицитом социально-адаптивного функционирования. Например, мутации JARID1C/KDM5C вызывают интеллектуальную недостаточность с иногда аутистическими чертами; мутации PHF8 вызывают интеллектуальную недостаточность с расщелиной губы (синдром Сидериуса) и часто с чертами СДВГ/аутизма. Мутации ARX приводят к синдромам с инфантильными спазмами и глубокой интеллектуальной недостаточностью (и, по анекдотическим данным, очень ограниченной социальной реактивностью). Даже мышечная дистрофия Дюшенна (из-за мутаций DMD на Xp21) имеет когнитивный компонент – около 30% мальчиков с DMD имеют некоторые нарушения обучения или черты СДВГ/аутизма, вероятно, потому что дистрофин также экспрессируется в мозге (особенно в мозжечке и гиппокампе).

В совокупности, многочисленные синдромы, связанные с Х-хромосомой, с когнитивными и социальными нарушениями подчеркивают повторяющиеся механистические темы. Большая часть этих генов (FMR1, MECP2, CDKL5, KDM5C и др.) являются регуляторами экспрессии генов или синтеза белков в нейронах, указывая на эпигенетические и синаптические пути пластичности как особенно чувствительные к нарушениям, связанным с Х-хромосомой. Другая часть (NLGN3/4, NEXMIF [ранее KIAA2022], OPHN1 и др.) включает синаптические структурные белки, что предполагает, что Х-хромосома обогащена генами, формирующими развитие синапсов и сетевую связность. Фенотипическое перекрытие – многие из этих расстройств проявляются в сочетании интеллектуальной недостаточности, аутистоподобных социальных дефицитов, проблем с вниманием или гиперактивностью и часто судорог – указывает на то, что гены, связанные с Х-хромосомой, играют центральную роль в построении социально-когнитивной архитектуры мозга. Эти расстройства также помогают объяснить мужской уклон в аутизме и нейроразвитии: у мужчин только одна Х-хромосома, поэтому любая вредоносная мутация на Х полностью проявляется, тогда как у женщин есть вторая Х, которая может смягчить эффект (и действительно, мы видим, что женщины, несущие те же мутации, часто менее серьезно поражены или являются бессимптомными носителями, как в случае с ломкой Х или мутациями NLGN4). Это связывается с более широкой концепцией “женского защитного эффекта” в аутизме – наличие двух Х-хромосом (и, следовательно, возможно, более высокой базовой экспрессии определенных просоциальных генов или мозаицизма, разбавляющего влияние мутации) повышает порог для проявления РАС. Гипотеза о импринтированном локусе Х идет дальше, предполагая, что женщины уникально выигрывают от отцовской Х, которая активно способствует социальной когниции, тогда как у мужчин этого преимущества нет. Хотя молекулярная идентичность такого импринтированного гена все еще не подтверждена, были предложены кандидаты (например, гены в регионе Xp11–p21, которые избегают XCI).

Эволюционные соображения: эволюция Х-хромосомы, импринтинг и когниция#

С эволюционной точки зрения, особые свойства Х-хромосомы были сформированы различными селективными давлениями на мужчин и женщин – и эти, в свою очередь, имеют последствия для когниции. Половые хромосомы произошли от обычной пары аутосом; прототип Y постепенно деградировал (потеряв большинство генов, не связанных с определением пола), в то время как Х сохранила предковые гены, не вредные для женщин. В результате, современная человеческая Х содержит множество генов, не имеющих аналогов на Y, что означает, что мужчины являются гемизиготными для этих локусов. Естественный отбор на гены, связанные с Х-хромосомой, может таким образом действовать иначе: рецессивные вредоносные мутации проявляются у мужчин (и могут быть более эффективно очищены), но слабо вредоносные аллели могут сохраняться с более высокой частотой, поскольку женщины-носители защищены. Напротив, полезные рецессивные аллели на Х могут получить “бесплатное испытание” у мужчин (где их эффект виден немедленно) – некоторые теоретики предполагают, что это может ускорить эволюцию определенных черт на Х.

Одной из заметных особенностей является то, что гены, влияющие на мозг и когнитивную функцию, обогащены на Х. Одна из гипотез заключается в том, что это обогащение существует, потому что когнитивные черты часто различаются между полами, и Х позволяет для полового специфического эволюционного настройки. Например, если вариант гена улучшает социальные когнитивные навыки, но имеет разные оптимальные уровни у мужчин и женщин, наличие его на Х может позволить этой черте быть диморфной. Женщины могут получить двойную дозу или мозаичную экспрессию, тогда как мужчины получают одну дозу – потенциально соответствуя половым специфическим потребностям или стратегиям. Концепция полового отбора также вступает в игру: некоторые предположили, что женский выбор партнера может благоприятствовать мужчинам с определенными когнитивными/поведенческими преимуществами (например, лучшими вербальными навыками или социальной интеллигенцией), стимулируя эволюцию черт, связанных с Х, поскольку Х мужчины всегда наследуется от его матери (которая может выбирать отца частично на основе таких черт). Существует также феномен женской когнитивной гетерогенности из-за мозаицизма Х – женщины являются мозаикой из двух популяций клеток (одна экспрессирует X_m, другая X_p), что теоретически может расширить когнитивные способности или обеспечить устойчивость. Было предложено, что это мозаичное преимущество может способствовать общему более низкому уровню распространенности у женщин нарушений развития речи и аутизма.

Геномный импринтинг на Х особенно интересен с эволюционной точки зрения. Импринтинг обычно возникает из-за конфликтов между материнским и отцовским геномами по поводу развития потомства. В случае импринтинга, связанного с Х, Х отца передается только дочерям (никогда сыновьям), а Х матери передается как сыновьям, так и дочерям. Скуз (1997) утверждал, что локус на Х может быть импринтирован для улучшения социальной когниции при наследовании от отца (что приносит пользу способности потомства вызывать заботу и ресурсы, что в интересах отца), но быть заглушен при наследовании от матери. Это сделало бы дочерей с отцовским Х (и все женщины гарантированно имеют один X_p) более социально способными в среднем и объяснило бы, почему отсутствие X_p (как в случае 45,X^m Тернера или типичного мужчины, у которого только X_m) может предрасполагать к социальным дефицитам или аутизму. Это согласуется с так называемой теорией импринтированного мозга (Креспи и Бэдкок, 2008), которая рассматривает аутизм и психоз как противоположные концы спектра, влияющего на родительскую экспрессию генов – аутизм представляет собой уклон в сторону отцовских экспрессированных генов (в данном случае, отсутствие материнского вклада на аутосомах, но можно аналогично думать об отсутствии отцовской экспрессии Х у мужчин), а психотический спектр представляет собой избыток материнского влияния генов. В нашем контексте, отцовский Х, по-видимому, несет генетическое действие, защищающее от аутистоподобных черт. Недавнее исследование на мышах Морено и др. (2025) предоставляет эмпирическую поддержку: активное состояние материнского Х привело к ухудшению когниции, что подразумевает, что отцовский Х содержит активные прокогнитивные элементы. Эволюционно это могло быть стратегией, где отцы “инвестируют” в социальный успех своих дочерей через Х-хромосому, тогда как матери могут этого не делать, поскольку у матерей также есть сыновья, о которых нужно заботиться (и сыновья не получают Х матери в экспрессирующей форме).

Другим эволюционным аспектом является компенсация дозы и гены, избегающие инактивации. Полная инактивация Х уравнивает экспрессию большинства генов Х между полами, но сохранение избегающих генов предполагает, что частичный половой уклон в экспрессии был терпим или благоприятствовал. Многие избегающие гены (такие как KDM6A, EIF2S3, DDX3X, USP9X) играют роли в росте или нейронной функции, и их более высокая экспрессия у женщин может способствовать женским специфическим чертам или устойчивости. Например, более сильные иммунные или нейронные стрессовые реакции у женщин могут быть частично обусловлены двойной экспрессией определенных избегающих генов. В когниции можно предположить, что избегающие гены могут способствовать различиям, таким как небольшое преимущество женщин в вербальной беглости или социальной когниции, предоставляя дополнительную дозу соответствующих белков (хотя, безусловно, значительную роль играют и экологические и гормональные факторы). Интересно, что недавнее исследование человека, интегрирующее данные UK Biobank, обнаружило некоторые количественные локусы признаков мозга на Х, которые имеют половые специфические эффекты. Это намекает на то, что определенные генетические варианты на Х влияют на структуру/функцию мозга по-разному у мужчин и женщин, возможно, через те избегающие гены или взаимодействия с половыми гормонами.

Наконец, стоит отметить, что эволюция Х и Y также привела к своеобразным паттернам передачи, которые влияют на когницию. Y-хромосома, содержащая немного генов (в основном гены мужской фертильности и SRY ген определения пола), вероятно, имела мало прямого вклада в высшую когницию (хотя потеря Y у мужчин с возрастом связана с когнитивным снижением, это скорее эффект геномной нестабильности). Х, присутствующая в двух копиях у женщин, но только в одной у мужчин, означает, что вредоносные когнитивные мутации на Х очищаются медленнее, чем если бы они были аутосомными (поскольку они могут “скрываться” у женщин-носителей). Это может быть причиной, по которой мы видим относительно высокую распространенность состояний интеллектуальной недостаточности, связанных с Х-хромосомой, в популяции – мутации, такие как те, что вызывают ломкую Х, синдром Ретта или другие, могут сохраняться на низких частотах, потому что женщины-носители часто размножаются. С точки зрения популяционной генетики, Х действует как резервуар для аллелей, которые были бы летальными, если бы были аутосомными. Это также может означать, что Х может накапливать больше вариаций в генах, связанных с когницией, потенциально способствуя быстрой эволюции когнитивных способностей в человеческой линии. Некоторые ученые предположили, что гены, связанные с Х, способствовали возникновению специфической для человека социальной когниции (например, теории разума), потому что полезные мутации могли распространяться через женщин-носителей, периодически “тестируясь” на мужском потомстве.

В заключение, эволюция Х-хромосомы создала геномный контекст, в котором гены, связанные с когницией, сконцентрированы и управляются уникальными регуляторными механизмами (инактивация Х и импринтинг). Это привело к тонким, но важным различиям в том, как когнитивные черты проявляются у мужчин и женщин, и оставило наследие расстройств, связанных с Х-хромосомой, которые информируют нас о строительных блоках социальной и интеллектуальной функции. Взаимодействие генетики и эпигенетики на Х – от молекулярного (например, функция MECP2) до системного уровня (развитие импринтированного мозга) – иллюстрирует, насколько глубоко Х-хромосома вплетена в ткань человеческой когниции.

Заключение#

Далеко не будучи просто “половой хромосомой”, Х является основной когнитивной хромосомой. Исследования в различных дисциплинах сходятся на идее, что Х-хромосома непропорционально влияет на развитие мозга, высшие когнитивные функции и социальное поведение. Гены и мутации, связанные с Х, освещают пути для языка, исполнительной функции и социального взаимодействия – это подтверждается синдромами, такими как ломкая Х (синаптическая пластичность, опосредованная mGluR), синдром Ретта (эпигенетическая регуляция нейронных генов) и аутизм, связанный с Х (синаптическая адгезия и сигнализация). Механизмы инактивации Х и избегания инактивации Х создают половые специфические паттерны экспрессии, которые, вероятно, лежат в основе некоторых половых различий в распространенности нейроразвитийных расстройств. Между тем, исследования синдромов Тернера, Клайнфельтера и тройной Х показывают, что добавление или удаление Х изменяет размер мозга и реорганизует когнитивные сильные и слабые стороны, даже когда изменение столь тонкое, как различное происхождение Х от родителя.

Эволюция оптимизировала вклад Х в когницию удивительными способами – балансируя дозу через инактивацию, избирательно позволяя некоторым генам оставаться биаллельными (возможно, для пользы женщин) и импринтируя определенные локусы для смещения результатов социального поведения. Появляющиеся данные из генетики нейровизуализации человека и моделей животных теперь проливают свет на специфические варианты, связанные с Х, и эпигенетические состояния, которые модулируют связность и функцию мозга. Эти знания имеют последствия для персонализированной медицины (например, необходимость учитывать комплемент половых хромосом при диагностике и лечении когнитивных расстройств) и для понимания биологической основы социальной когниции.

В ближайшие годы будет разработан более исчерпывающий каталог генов мозга, связанных с Х, и их взаимодействий, благодаря достижениям в геномике и нейробиологии. Ведущие когнитивные ученые, генетики и эволюционные биологи продолжат разгадывать, как мозаика активации Х у женщин по сравнению с единственным Х у мужчин способствует богатому гобелену человеческой когниции. Х-хромосома, оказывается, является мастером-рассказчиком в эволюции и развитии социального мозга – несущей нарративы устойчивости, уязвимости и геномного отпечатка наших родителей на нашем разуме.

FAQ#

Вопрос 1. Почему Х-хромосома занимает такое важное место в когнитивной генетике? Ответ. Она несет необычно плотный набор генов, экспрессируемых в мозге; поскольку у мужчин одна копия, а у женщин мозаика из двух, изменения дозы или мутации непропорционально влияют на нейронные цепи для языка, памяти и социальной когниции.

Вопрос 2. Что такое избегание инактивации Х, и почему исследователям это важно? Ответ. Примерно четверть генов Х избегают заглушения у женщин, давая женщинам двойную экспрессию по сравнению с мужчинами; эти избегающие гены (например, KDM6A) могут защищать от или усугублять нейроразвитийные расстройства.

Вопрос 3. Как синдром Тернера освещает эффекты, связанные с Х, на социальный мозг? Ответ. Девочки с одной Х сохраняют средний IQ, но показывают дефицит в задачах на визуально-пространственные и социально-когнитивные навыки, доказывая, что потеря дозы Х избирательно ослабляет определенные кортикальные сети.

Вопрос 4. Есть ли реальные доказательства импринтинга на Х, который изменяет социальность? Ответ. Да – исследования Тернера показывают, что носители отцовского Х превосходят носителей материнского Х в социальной когниции, а работа на мышах подтверждает, что гены отцовского Х улучшают память, что указывает на импринтированные локусы в проводке социального мозга.

Вопрос 5. Всегда ли добавление дополнительной Х снижает интеллект? Ответ. Не всегда, но XXY и XXX обычно снижают IQ примерно на 10 пунктов и увеличивают риски для языковых, читательских и социально-аффективных расстройств, подчеркивая дозозависимые гены Х, а не глобальный хромосомный дисбаланс.

Источники#

1. Skuse et al. Evidence from Turner’s syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function. Nature (1997). https://www.nature.com/articles/42706
2. Warwick et al. Volumetric MRI study of the brain in sex chromosome aneuploidies. JNNP (1999). https://jnnp.bmj.com/content/66/5/628
3. Jiang et al. The X chromosome’s influences on the human brain. Sci Adv (2023). https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq5360
4. Fang et al. X Inactivation and Escape: Epigenetic and Structural Features. Front Cell Dev Biol (2019). https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2019.00219/full
5. Davis et al. A second X chromosome enhances cognitive resilience in an Alzheimer’s mouse. Sci Transl Med (2020). https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aaz6315
6. Bruining et al. Parent-of-origin effects on psychopathology in Klinefelter syndrome. Biol Psychiatry (2010). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21035791/
7. Tartaglia et al. The cognitive phenotype in Klinefelter syndrome: review. Dev Disabil Res Rev (2009). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20014369/
8. Tartaglia et al. Trisomy X (47,XXX): an updated review. Orphanet J Rare Dis (2010). https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-5-8
9. Domes et al. Regional gray-matter reductions in adult women with 47,XXX. J Neurodev Disord (2025). https://jneurodevdisorders.biomedcentral.com/articles/10.1186/s11689-025-09608-6
10. Jamain et al. X-linked neuroligin mutations in autism. Nat Genet (2003). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12669065/
11. Abbeduto et al. Fragile X syndrome–autism comorbidity review. Front Genet (2014). https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2014.00355/full
12. Patel et al. Rett syndrome: clinical manifestations and therapies. Front Sleep (2024). https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/frsle.2024.1373489/full
13. Crespi & Badcock. Psychosis and autism as diametrical disorders of the social brain. Behav Brain Sci (2008). https://doi.org/10.1017/S0140525X0800461X
14. Moreno et al. Maternal X activation accelerates cognitive aging in female mice. Cell Reports (2025). https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.100998
15. Carrel & Willard. Variability in X-linked gene expression in females. Nature (2005). https://www.nature.com/articles/nature03479
16. Nguyen & Disteche. High expression of the mammalian X chromosome in brain. Brain Res (2006). https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.06.113