Яд кобры и эпилепсия: от сообщений 1910 года к ионным каналам

Кратко (TL;DR)

• В начале XX века врачи экспериментировали с инъекциями змеиного яда (кроталина) для лечения эпилепсии, но строгие наблюдения показали, что он не излечивает судороги [^oai1] ¹.
• В исследовании 1914 года было установлено, что яд гремучей змеи не только не помогал пациентам с эпилепсией, но мог усиливать их припадки ¹. К 1930‑м годам контролируемые испытания подтвердили отсутствие стойкой пользы от инъекций яда при эпилепсии [^oai1].
• Интерес сместился, когда некоторые яды проявили другие медицинские применения: к 1936 году было сообщено, что яд кобры вызывает значительное обезболивание у онкологических пациентов, что ознаменовало потенциал ядов как анальгетиков ².
• Современные исследования выделили множество пептидов ядов, нацеленных на конкретные ионные каналы в нервах, обеспечивая мощный обезболивающий и противосудорожный эффект. Например, пептиды чёрной мамбы («мамбальгины») блокируют кислоточувствительные каналы, обеспечивая обезболивание на уровне морфина без опиоидов ^{3 4}.
• Сейчас яды рассматриваются как богатый источник неврологических препаратов: токсин конусной улитки был разработан в одобренный FDA обезболивающий препарат зиконотид ⁵, а пептиды из яда пауков находятся в разработке для лечения лекарственно‑устойчивых генетических эпилепсий ^{6 7}.

«…так высоко расхваливаемый кроталин, или змеиный яд, до сих пор не дал успеха в смысле излечения».
— Джон К. Шварц, Отчёт госпиталя штата Огайо для эпилептиков (1920) [^oai1]

Эксперименты начала XX века с использованием змеиного яда при эпилепсии#

В эпоху, когда эффективных методов лечения эпилепсии было немного, некоторые врачи обращались к экзотическим средствам. Около 1910 года филодельфийский врач Томас Дж. Мейс начал продвигать использование яда гремучей змеи (известного как кроталин) как экспериментальной терапии эпилепсии ⁸. Мейс и несколько его современников полагали, что введение микроскопических доз змеиного яда может каким‑то образом уменьшить частоту или тяжесть припадков. Эта смелая идея, вероятно, опиралась на принцип, что сильный яд в малых дозах может оказывать парадоксальный лечебный эффект – ранняя форма гормезиса или даже шарлатанское эхо гомеопатии.

Поскольку эпилепсия в основном оставалась неконтролируемой (бромиды давали лишь частичное облегчение), перспектива шоковой терапии с помощью животного токсина привлекала внимание. Ранние описания отдельных случаев у Мейса сообщали об анекдотических улучшениях, что стимулировало дальнейшие испытания в 1910‑е годы.

Однако при клиническом наблюдении терапия змеиным ядом в основном разочаровала. В 1914 году К. Л. Дженкинс и А. С. Пендлтон из Госпиталя штата Огайо для эпилептиков опубликовали в JAMA отчёт «Crotalin in epilepsy». Их вывод был неутешительным: состояние пациентов, получавших экстракт яда гремучей змеи, не улучшилось; напротив, «судороги у эпилептиков усиливаются при его применении, и он не оказывает никакого благотворного влияния» на их заболевание ¹.

Другие врачи в Европе получили аналогичные нулевые результаты – например, С. Факенхайм в 1912 году и А. Прево в 1913 году пробовали змеиные яды, не наблюдая излечений ⁹. К 1920 году в официальном отчёте колонии для эпилептиков в Огайо с горечью отмечалось, что «бесчисленные методы лечения… и так высоко расхваливаемый кроталин, или змеиный яд» «до сих пор не дали успеха в смысле излечения» [^oai1]. Иными словами, несмотря на ранний ажиотаж, змеиный яд не смог остановить эпилептические припадки.

Последний гвоздь в крышку гроба вбили более систематические испытания 1930‑х годов. Врачи вводили разведённый яд ямкоголовых (из водяных мокасинов) нескольким пациентам с эпилепсией в стационарах на протяжении недель, тщательно отслеживая результаты. Эти контролируемые исследования не выявили сколь‑нибудь значимого снижения частоты припадков по сравнению с исходным уровнем [^oai1].

У некоторых пациентов возникали аллергические реакции или местные повреждения тканей в месте инъекций, что добавляло риск без какой‑либо выгоды. По мере появления эффективных барбитуратов (фенобарбитал) и новых противосудорожных средств в 1910–1930‑е годы медицинское сообщество отказалось от змеиного яда как средства лечения эпилепсии. То, что начиналось как дерзкая идея «бороться огнём с огнём» – использовать нейротоксин для усмирения «нейронных бурь», – оказалось тупиком для терапии эпилепсии.

Таблица 1 – Значимые ранние испытания змеиного яда при эпилепсии

Несмотря на неудачу при эпилепсии, эти эксперименты начала XX века были не совсем напрасны. Они ввели идею, что животные яды могут взаимодействовать с нервной системой – во вред или потенциально во благо – и побудили фармакологов тщательнее изучать компоненты ядов.

Примечательно, что хотя инъекции змеиного яда не излечивали судороги, некоторые врачи наблюдали другие любопытные эффекты. Команда Д. И. Махта обнаружила, что яд кобры обладает поразительным анальгетическим (обезболивающим) действием при введении пациентам с терминальной онкологической болью ². К 1936 году яд кобры был «настоятельно» провозглашён мощным анальгетиком, который «обещает быть полезным в симптоматическом лечении рака» ².

Это был разительный контраст: вещество, печально известное тем, что вызывает мучительную боль, в контролируемых дозах могло облегчать страдания. Так сага о змеином яде сместила фокус с эпилепсии на обезболивание, намекнув, что яды содержат фармакологически активные молекулы, которые стоит использовать.

Пептиды ядов и ионные каналы: появление современных терапевтических средств#

Перенесёмся в XXI век – и наследие тех ранних испытаний живёт в неожиданной форме. Учёные теперь признают животные яды как богатые библиотеки модуляторов ионных каналов – молекул, эволюционировавших для точного нарушения нервных сигналов у добычи или хищников. Эти токсины, отточенные эволюцией, могут избирательно связываться с нейрональными рецепторами и каналами, что делает их ценными заготовками для новых лекарств.

Недавний обстоятельный обзор отмечает, что яды змей, пауков, скорпионов, пчёл, ос и конусных улиток содержат соединения с противосудорожным действием, часто за счёт воздействия на конкретные ионные каналы, вовлечённые в генерацию припадков ^{9 10}. То, что когда‑то было маргинальной идеей – «яд как лекарство», – теперь стало целой областью биомедицины (веномика), превращающей смертоносные пептиды в лекарства.

Одной из прорывных областей является обезболивание. Пептиды ядов дали анальгетики, сопоставимые или превосходящие морфин по силе, но без тех же побочных эффектов. Яркий пример – открытие мамбальгинов, нового класса трёхпальцевых пептидных токсинов из яда чёрной мамбы.

Исследователи в 2012 году показали, что мамбальгиновые пептиды могут полностью устранять боль, ингибируя кислоточувствительные ионные каналы (ASIC) в нейронах ^{11 4}. В исследованиях на мышах мамбальгин обеспечивал мощное обезболивание, сопоставимое с высокими дозами морфина, но не вызывал угнетения дыхания и приводил к минимальной толерантности ^{3 4}.

Этот механизм обезболивания без опиоидов, напрямую вдохновлённый змеинным ядом, открыл путь к новым анальгетическим препаратам. Хотя мамбальгины всё ещё находятся на доклинической стадии, концепция доказана: токсины природы можно «приручить» для снятия боли.

Фактически, более ранний препарат на основе яда уже спасает жизни: зиконотид, синтетическая версия токсина конусной улитки, был одобрен в 2004 году как средство последней линии для лечения тяжёлой хронической боли. Зиконотид блокирует кальциевые каналы нейронов, прерывая болевые сигналы – стратегия, рождённая паралитическим действием яда улитки ⁵. Эти успехи в лечении боли подтверждают медицинский потенциал компонентов ядов.

Молекулы ядов также разрабатываются как противоэпилептические средства, особенно для форм эпилепсии, которые не поддаются существующим препаратам. Многие яды нацелены на ионные каналы (натриевые, кальциевые, калиевые, GABA‑рецепторы и др.), управляющие возбудимостью нейронов – именно те цепи, которые выходят из‑под контроля при припадках.

Например, α‑кобратоксин, нейротоксин из яда кобры, был обнаружен как ингибитор Т‑типа кальциевых каналов в нейронах, которые вовлечены в эпилепсию и нейропатическую боль ^{12 13}. Этот токсин (более известный тем, что вызывает паралич, блокируя ацетилхолиновые рецепторы) неожиданно запускает каскад через мускариновые рецепторы, который подавляет низковольтажные кальциевые токи, фактически успокаивая сверхвозбудимые нейроны ^{12 13}.

Подобный механизм может лечь в основу разработки новых противосудорожных препаратов. Аналогично, исследователи ядов охарактеризовали пептиды пауков, очень точно модулирующие потенциалзависимые натриевые каналы. Некоторые из этих пептидов из яда пауков могут предотвращать эпилептические припадки в животных моделях, блокируя гиперактивные натриевые каналы, которые приводят к неконтролируемой разрядке ⁹. Эти идеи уже выходят за рамки теории и движутся к клиническому применению.

Передовой проект реализуется командой в Австралии, где пептиды на основе ядов адаптируются к генетическим эпилепсиям. Используя пептиды ядов, которые корректируют конкретные нарушения ионных каналов при некоторых редких эпилептических синдромах, исследователи стремятся создать прецизионные противосудорожные препараты.

Лаборатория профессора Гленна Кинга разработала пептиды из яда пауков, показавшие эффективность в доклинических моделях синдрома Драве и других рефрактерных эпилепсий ^{6 7}. Чтобы ускорить трансляцию, эти пептиды даже тестируют на «мини‑мозгах» (органоидах мозга), полученных из клеток пациентов, что позволяет продемонстрировать эффективность в человеческой нервной ткани до начала реальных испытаний ^{6 7}.

Такой подход персонализированной медицины – подбор пептида яда под мутацию ионного канала конкретного пациента – показался бы научной фантастикой врачам времён Мейса. Тем не менее он логично вытекает из столетнего прогресса в нейрофармакологии и токсинологии.

Исследования ядов также привели к открытиям в механизмах эпилепсии. Любопытный пример – токсин коралловой змеи, расшифрованный в 2015 году, который нацелен на рецепторы GABA_A. В отличие от большинства змеиных ядов, вызывающих паралич или кровотечения, краснохвостая коралловая змея вырабатывает токсин, который фиксирует каналы GABA_A‑рецепторов в открытом состоянии, фактически выключая тормозные сигналы и вызывая смертельные судороги у добычи ^{14 15}.

Это был первый известный природный токсин, поражающий GABA‑рецепторы, и он дал учёным мощный инструмент для изучения роли GABA в контроле припадков. Изучая, как токсин коралловой змеи вызывает судороги (путём предотвращения закрытия GABA‑рецепторов), исследователи могут лучше понять некоторые эпилептические состояния и потенциально разработать антидоты или терапевтические средства, модулирующие GABA‑каналы в противоположном направлении.

Иными словами, яды стали незаменимыми зондами нервной системы, освещающими пути, которые стандартные библиотеки лекарств могли бы упустить.

Современная фармакология, таким образом, рассматривает яды не как яды, а как чертежи. Каждый компонент яда действует на конкретную биологическую мишень; наша задача – выделить эти молекулы и доработать их до безопасных лекарств. Десятки кандидатов на основе ядов находятся в разработке для лечения боли, эпилепсии, аутоиммунных заболеваний и многого другого.

Путь, начавшийся с укротителей змей, вводивших кроталин несчастным пациентам, замкнулся по кругу в гораздо более изощрённой форме. Теперь вопрос стоит не в том, могут ли яды лечить, а в том, как наиболее эффективно использовать их целебную силу. История яда кобры и гремучей змеи при эпилепсии, некогда служившая предостережением о шарлатанстве, стала частью более широкой истории: токсины природы как завтрашние лекарства.

FAQ#

Q1. Действительно ли врачи пробовали использовать змеиный яд для лечения эпилепсии?
A: Да. В 1910‑е годы некоторые врачи (в частности, доктор Томас Мейс) вводили небольшие дозы яда гремучей змеи – так называемого кроталина – пациентам с эпилепсией в надежде предотвратить припадки. Испытания вскоре показали, что метод неэффективен и иногда даже усиливает судороги ¹ [^oai1].

Q2. Что такое «кроталин» в истории медицины?
A: Кроталин – это название грубого экстракта яда гремучей змеи, который в начале XX века экспериментально применяли как предполагаемое средство от эпилепсии. Врачи того времени пробовали инъекции кроталина при эпилепсии, но он не излечивал заболевание [^oai1].

Q3. Используются ли сегодня какие‑нибудь препараты на основе ядов для лечения судорог или боли?
A: Да, пептиды ядов становятся перспективным источником лекарств. Например, зиконотид, полученный из яда конусной улитки, – одобренный FDA препарат для лечения тяжёлой хронической боли, действующий путём блокирования кальциевых каналов нервов ⁵. Хотя препаратов на основе змеиного яда для лечения эпилепсии пока нет на рынке, учёные разрабатывают пептиды из ядов пауков и змей, нацеленные на дефекты ионных каналов при тяжёлых формах эпилепсии ⁶.

Q4. Как пептид змеиного яда может снимать боль без опасных побочных эффектов?
A: Пептиды ядов могут быть высокоспецифичными к определённым нервным рецепторам. Один из змеинных пептидов, мамбальгин, связывается только с кислоточувствительными ионными каналами, участвующими в передаче болевых сигналов. Он блокирует передачу боли так же эффективно, как морфин, но не влияет на опиоидные рецепторы и дыхание ^{3 4}. Такая специфичность позволяет устранять боль без угнетения дыхания и риска зависимости, характерных для опиоидов.

Примечания#

Источники#

1. Mays, T. J. “The Rattlesnake-Venom Treatment of Epilepsy.” Journal of the American Medical Association LX(11) (1913): 847. (Letter to the Editor) ⁸.
2. Jenkins, C. L., & Pendleton, A. S. “Crotalin in Epilepsy.” Journal of the American Medical Association 63(20) (1914): 1749–1750. doi:10.1001/jama.1914.02570200043011 ¹.
3. Schwartz, John C. Annual Report of the Ohio Hospital for Epileptics (Columbus, OH: 1920), p. 28. Quoted in Loring & Hermann, History of Epilepsy Neuropsychology (Oxford, 2012) [^oai1].
4. Macht, David I. “Experimental and Clinical Study of Cobra Venom as an Analgesic.” Proceedings of the National Academy of Sciences USA 22(1) (1936): 61–71. doi:10.1073/pnas.22.1.61 ².
5. Diochot, S. et al. “Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain.” Nature 490(7421) (2012): 552–555. doi:10.1038/nature11494 ^{11 4}.
6. Zhang, Ling, et al. “Alpha-cobratoxin inhibits T-type calcium currents through muscarinic M4 receptor and G_o-protein βγ subunits–dependent PKA pathway in dorsal root ganglion neurons.” Neuropharmacology 62(2) (2012): 1062–1072. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.10.017 ^{12 13}.
7. Kolf, Catherine. “Researchers unlock secret of reclusive coral snake’s deadly venom.” Johns Hopkins University News (February 10, 2015) ^{14 15}.
8. Zainal Abidin, S. A., et al. “Animal Venoms as Potential Source of Anticonvulsants.” F1000Research 13:225 (2024): 15 pages. doi:10.12688/f1000research.147027.1 ^{9 10}.
9. University of Queensland. “Developing venom-based epilepsy drugs using lab-grown organs.” IMB UQ News (Sept 25, 2024) ^{6 7}.
10. Research!America. “Did You Know? The Leap from Snails to Pain Management.” Research!America Blog (Aug 18, 2025) ⁵.