TL;DR

  • O cromossomo X mostra múltiplas varreduras seletivas recentes em genes neurais (TENM1, NLGN4X, PCDH11X)
  • A hemizigotia em homens acelera tanto a fixação adaptativa quanto a eliminação de alelos deletérios
  • A fuga da inativação do X cria efeitos de dosagem com viés sexual em genes neurais
  • Mutações ligadas ao X estão na base de muitos casos de deficiências intelectuais e autismo
  • Um loop dopaminérgico VTA ↔ Broca liga o gene TENM1 da varredura do X à circuitaria metacognitiva

Cromossomo X e Cognição: Perspectivas Evolutivas, Genéticas e Epigenéticas

Introdução#

O cromossomo X humano desempenha um papel desproporcional no desenvolvimento cerebral e na função cognitiva, apesar de representar apenas ~5% do genoma. Notavelmente, cerca de 15% dos genes conhecidos por causar deficiência intelectual (DI) estão ligados ao X. Numerosos genes cromossômicos X são cruciais para o desenvolvimento neural, função sináptica e cognição superior. Mutações nesses genes frequentemente levam a distúrbios do neurodesenvolvimento, muitas vezes com um viés sexual distinto devido à herança única do X (os homens são hemizigotos, carregando um X, enquanto as mulheres carregam dois). As mulheres mitigam o desequilíbrio de dosagem via inativação do cromossomo X (XCI), um processo que silencia transcricionalmente um X em cada célula. No entanto, o XCI é incompleto para muitos genes, e essa expressão em mosaico nas mulheres pode influenciar os fenótipos cognitivos. A hemizigotia nos homens significa que qualquer alelo deletério ou benéfico ligado ao X está imediatamente exposto à pressão seletiva, impactando a evolução dos genes relacionados à cognição. Este relatório examina cinco facetas da relação X–cognição: (1) assinaturas de seleção positiva em genes ligados ao X relacionados à cognição, (2) distúrbios do desenvolvimento cognitivo ligados ao X, (3) inativação do X, fuga do silenciamento e efeitos de dosagem na função cognitiva, (4) diferenças com viés sexual em traços e distúrbios cognitivos, e (5) implicações evolutivas da hemizigotia para a seleção de genes cognitivos.

Varreduras Seletivas no Cromossomo X e Cognição#

Varreduras genéticas populacionais para seleção positiva recente (varreduras seletivas) revelaram que o cromossomo X abriga numerosos sinais de adaptação em genes com funções neurais. Uma análise abrangente do X dos dados do Projeto 1000 Genomas relatou um enriquecimento global de sinais de seleção em genes relacionados ao sistema neural, sugerindo que traços cognitivos ou de desenvolvimento cerebral foram alvos importantes na evolução humana. Um dos sinais de varredura mais fortes no X centra-se no gene TENM1 (Teneurina-1), que abrange um haplótipo de ~300 kb com desequilíbrio de ligação estendido. A estrutura do haplótipo em TENM1 indica uma varredura seletiva dura e antiga que provavelmente antecede a divisão populacional humana fora da África. TENM1 codifica uma proteína transmembranar envolvida no desenvolvimento neural e na organização sináptica (particularmente no sistema olfativo). Intrigantemente, mutações raras em TENM1 causam anosmia congênita geral (perda de olfato), sugerindo que adaptações neurais olfativas podem ter impulsionado a varredura de TENM1. A capacidade olfativa é considerada sob seleção em humanos modernos, e o haplótipo fortemente selecionado de TENM1 pode refletir mudanças na circuitaria cerebral relacionada ao olfato ou ao desenvolvimento neural mais amplo. De forma mais geral, as regiões promotoras de muitos genes expressos no cérebro mostram evidências de seleção positiva em humanos, consistente com a ideia de que mudanças regulatórias em genes neurais (incluindo aqueles no X) estão na base da evolução cognitiva.

Outra inovação evolutiva notável no X é o cluster de protocaderinas envolvendo PCDH11X. Cerca de 6 milhões de anos atrás, um segmento de Xq21 contendo o gene PCDH11X foi duplicado para o cromossomo Y, criando um parálogo ligado ao Y, PCDH11Y, exclusivo dos humanos. Tanto PCDH11X quanto PCDH11Y codificam moléculas de adesão celular predominantemente expressas no cérebro. Este par de genes passou por evolução acelerada com mudanças específicas dos humanos (incluindo duas substituições de aminoácidos no domínio extracelular de PCDH11X). Tais mudanças podem alterar as propriedades de ligação da protocaderina e foram hipotetizadas como relacionadas ao surgimento da circuitaria da linguagem humana. Em outras palavras, PCDH11X/Y é considerado crítico para funções cerebrais específicas dos humanos, como a linguagem. A rápida divergência deste par de genes X–Y destaca como a seleção pode atuar em genes ligados ao X (e seus homólogos no Y) para possivelmente conferir traços cognitivos únicos à nossa espécie.

O gene NLGN4X (Neuroligin-4, ligado ao X) ilustra como até mesmo mudanças sutis na sequência no X podem ter significado cognitivo. NLGN4X codifica uma proteína de adesão celular pós-sináptica essencial para a formação de sinapses, e possui um homólogo ligado ao Y, NLGN4Y, com ~97% de identidade de aminoácidos. Apesar de sua semelhança, uma única diferença de aminoácido prejudica severamente a função de NLGN4Y: NLGN4Y mostra defeitos no tráfego de proteínas e na sinaptogênese, significando que não pode substituir efetivamente NLGN4X no cérebro. Isso tem implicações evolutivas e clínicas. A provável degeneração da função de NLGN4Y (talvez através de seleção relaxada na cópia do cromossomo Y) deixa os homens funcionalmente dependentes de NLGN4X. Se NLGN4X sofrer mutação em um homem, não há backup – resultando em autismo ou deficiência intelectual ligada ao X, como observado em muitos casos. Pesquisadores descobriram que mutações associadas ao autismo que se agrupam perto do resíduo crítico em NLGN4X “fenocopiam” a perda de função de NLGN4Y. Assim, a diferenciação das cópias X vs. Y de neuroligin-4 pode ter sido neutra ou até deletéria para os homens, mas destaca como a hemizigotia expõe genes cognitivos a pressões seletivas únicas. Quaisquer mutações benéficas que melhorem a função sináptica de NLGN4X poderiam se espalhar na população (já que conferem imediatamente uma vantagem nos homens), enquanto variantes deletérias são rapidamente eliminadas em homens hemizigotos. De fato, a teoria prevê um efeito “X mais rápido”, pelo qual alelos vantajosos recessivos no X se fixam mais rapidamente devido à exposição total nos homens. Consistente com isso, análises populacionais humanas indicam que a seleção natural pode ser uma força mais forte no X do que nos autossomos. Em suma, múltiplas linhas de evidência – desde varreduras seletivas antigas (TENM1) até inovações específicas de genes do X humano (PCDH11X) até divergência X–Y em genes sinápticos (NLGN4X/Y) – demonstram que o cromossomo X tem sido uma tela chave para a evolução cognitiva em nossa espécie.

Distúrbios do Desenvolvimento Ligados ao X que Afetam a Cognição#

Dezenas de genes ligados ao X são conhecidos nos quais mutações dão origem a distúrbios do desenvolvimento envolvendo deficiência intelectual, transtorno do espectro autista (TEA), epilepsia ou outros comprometimentos cognitivos. A prevalência de deficiência intelectual ligada ao X (XLID) destaca a importância do cromossomo X: estima-se que mutações em mais de 140 genes do X possam causar DI, e aproximadamente 1 em cada 600–1000 homens tem uma DI atribuível a uma mutação ligada ao X. Um exemplo marcante é a síndrome do X frágil, causada por uma expansão de repetição CGG que silencia o gene FMR1 em Xq27. O X frágil é a causa hereditária mais comum de deficiência intelectual e autismo. Homens afetados geralmente mostram comprometimento cognitivo moderado a grave, anormalidades comportamentais, e a síndrome representa uma grande fração dos casos de DI ligada ao X. Mulheres com uma mutação completa em um alelo FMR1 podem ser mais leves devido à expressão em mosaico (elas têm um alelo FMR1 normal ativo em aproximadamente metade de suas células). A alta frequência e impacto da síndrome do X frágil ressaltam como uma mutação no X pode afetar amplamente a cognição e por que tais variantes estão sob forte seleção negativa nas populações.

Além do X frágil, muitas síndromes monogênicas ligadas ao X destacam vias cruciais para a cognição. A síndrome de Rett é um distúrbio neurodesenvolvimental grave (com regressão de linguagem e habilidades motoras na infância) causado por mutações de novo em MECP2, um gene ligado ao X que codifica uma proteína de ligação à cromatina neuronal. Rett afeta principalmente mulheres (que são heterozigotas), pois mutações em MECP2 em homens geralmente causam encefalopatia neonatal e letalidade precoce. Outro gene ligado ao X, ATRX, quando mutado, causa uma síndrome com deficiência intelectual e malformações cerebrais, enfatizando o papel do X em processos fundamentais de neurodesenvolvimento como a regulação da cromatina. Mutações em modificadores de cromatina no X, como KDM5C (JARID1C) e KDM6A (UTX), também levam a síndromes de DI, refletindo como genes de regulação epigenética no X são sensíveis à dosagem no desenvolvimento cerebral.

Genes ligados ao X envolvidos na função sináptica e na neurotransmissão frequentemente emergem em distúrbios do neurodesenvolvimento. Genes de neuroliginas e neurexinas são fundamentais para a formação de sinapses; como mencionado, mutações em NLGN4X causam TEA e DI em homens, e mutações em NLGN3 (também ligado ao X) foram encontradas em famílias com TEA. IL1RAPL1 (proteína acessória do receptor de interleucina-1 semelhante 1) é outro gene sináptico ligado ao X: deleções ou mutações em IL1RAPL1 causam DI não sindrômica e TEA. A interrupção de OPHN1 (oligofrenina-1, envolvida no sinalização de Rho GTPase em sinapses) leva a hipoplasia cerebelar e deficiência intelectual. Esses exemplos ilustram um tema mais amplo de que muitos genes de DI ligados ao X codificam proteínas sinápticas, refletindo o enriquecimento do cromossomo X em genes para conectividade neural.

Vários distúrbios ligados ao X também apresentam epilepsia de forma proeminente ao lado do comprometimento cognitivo. Um caso notável é PCDH19, que codifica a protocaderina-19 (uma molécula de adesão na subfamília δ2-protocaderina). Mutações em PCDH19 causam Epilepsia e Retardo Mental limitados a Mulheres (EFMR). Paradoxalmente, mulheres heterozigotas sofrem convulsões de início na infância e frequentemente déficits cognitivos, enquanto homens mutantes hemizigotos são tipicamente não afetados ou têm apenas sintomas leves. Esta herança única é explicada por mosaicismo celular: em mulheres heterozigotas, a inativação aleatória do X produz um cérebro em mosaico com neurônios mutantes e selvagens PCDH19 intercalados, levando a comunicação celular defeituosa (“interferência celular”) e epileptogênese de rede. Homens, não tendo mosaicismo (todos os neurônios mutantes), aparentemente evitam esse desajuste interneuronal; de fato, homens transmissores (com a mutação em todas as células) não mostram epilepsia, mas passam a mutação para as filhas que então manifestam o distúrbio. Assim, PCDH19 EFMR revela como a expressão em mosaico do X pode ser patogênica por si só, e como uma mutação ligada ao X pode poupar homens, mas prejudicar mulheres – o inverso do padrão usual. Outros genes de epilepsia ligados ao X incluem CDKL5, onde mulheres heterozigotas desenvolvem encefalopatia epiléptica infantil precoce com atraso de desenvolvimento severo (às vezes considerado uma variante atípica da síndrome de Rett), e ARX (homeobox relacionado a Aristaless), um gene crítico para a migração de interneurônios. Mutações em ARX em homens podem causar síndrome de espasmos infantis ligada ao X e deficiência intelectual, frequentemente com malformações corticais. Mulheres podem ser portadoras de mutações em ARX (geralmente sem sintomas devido a XCI enviesada ou resgate em mosaico).

O exemplo de ARX também levanta o ponto de que alguns genes ligados ao X são tão vitais que mutações nulas são letais para homens, manifestando-se apenas em mulheres (que sobrevivem devido ao mosaicismo). CCNA2 e RBM10 são genes adicionais onde a perda de função masculina é letal embrionária ou perinatalmente letal, mas mulheres heterozigotas vivem com comprometimentos cognitivos sindrômicos. Em contraste, mutações ligadas ao X que são viáveis em homens frequentemente se apresentam como doenças que afetam preferencialmente homens – isso inclui as muitas formas de deficiência intelectual não sindrômica ligada ao X (tradicionalmente chamada de “retardo mental” na literatura mais antiga) causadas por loci como HCFC1, AP1S2, CUL4B, MED12, ZFPM2, e outros. Mulheres heterozigotas para essas mutações geralmente têm efeitos mais leves ou são assintomáticas devido à presença de um alelo funcional em uma proporção de células. Consequentemente, epidemiologicamente, homens são desproporcionalmente afetados por distúrbios cognitivos do desenvolvimento. A razão homem-mulher é cerca de 4:1 em transtorno do espectro autista e 3:1 em transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), e enquanto fatores multifatoriais estão na base desses vieses, variantes de risco ligadas ao X são contribuintes significativos. Por exemplo, mutações em NLGN4X ou NLGN3 podem causar autismo em homens, com mulheres portadoras poupadas ou mostrando apenas traços sutis. Da mesma forma, a incidência de deficiência intelectual profunda é maior em homens, em parte devido a condições ligadas ao X como a síndrome do X frágil e síndromes XLID que raramente se manifestam completamente em mulheres.

Em resumo, o cromossomo X abriga um grande cluster de genes onde mutações interrompem a cognição, abrangendo proteínas sinápticas, reguladores transcricionais e morfógenos de desenvolvimento. Esses distúrbios ligados ao X enfatizam dois pontos cruciais: (a) Sensibilidade à dosagem de genes do X no desenvolvimento neural – a perda de uma cópia funcional em homens (ou funcionalmente em mulheres, via efeitos dominantes ou em mosaico) muitas vezes não pode ser compensada, prejudicando a cognição; e (b) Manifestações específicas de sexo – a mesma mutação genética pode levar a diferentes resultados em homens e mulheres devido a diferenças na dosagem do X, mosaicismo de XCI, ou homólogos do cromossomo Y, como ilustrado por PCDH19 e outros casos. Estudar esses distúrbios não apenas informa a genética médica, mas também destaca vias essenciais para o desenvolvimento cognitivo humano normal.

Inativação do X, Fuga do Silenciamento e Impactos Cognitivos#

As fêmeas de mamíferos alcançam paridade de dosagem para genes ligados ao X inativando um cromossomo X em cada célula no início da embriogênese. No entanto, a inativação do X está longe de ser absoluta – estima-se que 15–25% dos genes ligados ao X “escapam” da inativação em algum grau, sendo expressos de ambos os alelos em fêmeas. Esses genes de fuga criam uma diferença de dosagem: as fêmeas têm aproximadamente o dobro da expressão de tais genes em comparação com os homens (que têm apenas uma cópia ativa). Notavelmente, o cromossomo X é enriquecido em genes com papéis no cérebro, e a dosagem de certos genes de fuga tem sido ligada a fenótipos com viés sexual na cognição. Por exemplo, a maior expressão de alguns genes de fuga em fêmeas pode contribuir para a resiliência cognitiva ou desempenho aprimorado em certas tarefas, enquanto a perda dessa “dose dupla” pode ser deletéria (como visto na síndrome de Turner, discutida abaixo).

Genes que escapam do XCI tendem a cair em duas categorias: aqueles nas regiões pseudoautossômicas (PAR1 e PAR2) que estão presentes tanto no X quanto no Y e precisam ser bialélicos em ambos os sexos, e um subconjunto selecionado no X não-PAR que de alguma forma evita o silenciamento. Muitos genes de fuga têm homólogos funcionais no Y, e estudos evolutivos mostram que esses genes estão sob forte seleção purificadora, provavelmente porque ambas as cópias são cruciais. Por exemplo, DDX3X (uma helicase de RNA DEAD-box) escapa da inativação e tem um homólogo no Y (DDX3Y); mutações de perda de função em DDX3X causam deficiência intelectual e frequentemente anomalias cerebrais congênitas em mulheres, indicando que reduzir sua dosagem (de forma mosaica) é patogênico. KDM6A, um gene de desmetilase de histona, é outro gene de fuga sem homólogo no Y; mutações em KDM6A causam síndrome de Kabuki com comprometimento cognitivo em ambos os sexos, mas mulheres heterozigotas são afetadas porque o X ativo ainda expressa o alelo mutante em muitas células (já que não é totalmente silenciado no X inativo). Mutações heterozigotas femininas em genes de fuga frequentemente produzem doenças, ao contrário de mutações típicas ligadas ao X onde uma cópia normal no segundo X pode compensar em uma maioria de células. Isso ocorre porque mesmo células onde o alelo selvagem está no X ativo ainda podem expressar o mutante do X inativo se o gene escapar. Assim, a fuga do XCI atenua o efeito protetor da heterozigosidade e pode tornar os distúrbios ligados ao X semi-dominantes em mulheres. Esse fenômeno é visto com KDM6A, DDX3X, SMC1A, e outros onde mulheres manifestam síndromes clínicas, embora às vezes mais leves do que homens.

Além de mutações raras, a variação natural na fuga do XCI poderia contribuir para diferenças sexuais no cérebro e comportamento. O conjunto de genes que escapam do XCI é um tanto específico de tecido e variável entre indivíduos. Notavelmente, uma análise integrativa recente encontrou ~23% dos genes ligados ao X mostrando algum grau de fuga ao pesquisar múltiplos tecidos humanos. Alguns genes de fuga são altamente expressos no cérebro, como IFI44L e PKM2 (identificados em estudos de fibroblastos/linfoblastos), embora o perfil específico do cérebro ainda esteja sendo elucidado. Intrigantemente, o envelhecimento pode reativar genes do X silenciados no cérebro: um estudo relatou que em camundongos fêmeas mais velhas, alguns genes normalmente inativados começaram a ser expressos do X inativo no hipocampo (giro dentado), potencialmente impactando o envelhecimento cognitivo. Isso sugere que a fuga do XCI é dinâmica e pode responder a fatores fisiológicos ou ambientais, introduzindo outra camada de complexidade em como a dosagem de genes ligados ao X afeta a função neural ao longo da vida.

As consequências de uma dosagem anormal do X são claramente vistas em síndromes de aneuploidia dos cromossomos sexuais. Na síndrome de Turner (45,X), as mulheres têm apenas um X (sem X homólogo para inativar), significando que elas carecem da segunda cópia de todos os genes do X, incluindo genes de fuga que normalmente seriam bialélicos. Indivíduos com Turner frequentemente têm diferenças específicas no perfil cognitivo: apesar de inteligência geralmente normal, eles comumente mostram déficits em raciocínio espacial e função executiva, e um subconjunto tem dificuldades de cognição social. Notavelmente, a origem parental do único X importa: pacientes com Turner que herdaram um X de sua mãe (Xm) mostram maiores déficits cognitivos e sociais do que aqueles com um X paterno. Skuse et al. primeiro demonstraram esse efeito de imprinting, sugerindo que um gene (ou genes) no X é impresso (silenciado) quando materno e expresso apenas da cópia paterna, influenciando o desenvolvimento do cérebro social. A existência de tal locus impresso foi apoiada pela descoberta de que meninas 45,X com X materno têm comunicação social prejudicada em comparação com meninas 45,X com X paterno. Embora o gene exato permaneça incerto, candidatos foram propostos (por exemplo, genes da região XIST, ou fatores como NAP1L2 ou FTX). Trabalhos recentes em camundongos fornecem mais evidências: forçar a expressão apenas do X materno em camundongos fêmeas (deletando Xist no X materno para torná-lo o único cromossomo ativo) levou a memória espacial prejudicada e envelhecimento cognitivo acelerado, em relação a fêmeas mosaicas normais. Isso implica que alelos ligados ao X paterno ativos em uma proporção de células normalmente contribuem para a função cognitiva ótima e manutenção cerebral. Em outras palavras, um equilíbrio de expressão Xm e Xp (mosaicismo X) em fêmeas pode ser neuroprotetor, enquanto inclinar-se para um único X parental pode ser prejudicial.

Por outro lado, na síndrome de Klinefelter (47,XXY homens), um X extra leva à superexpressão de genes de fuga (já que um X é inativado, mas genes de fuga permanecem ativos tanto do X inativo quanto do X ativo). Homens XXY frequentemente têm dificuldades leves de aprendizagem, desenvolvimento atrasado de fala/linguagem, e QI verbal relativamente mais baixo, o que poderia derivar daquela dosagem excessiva de alguns genes do X (junto com fatores endócrinos). Notavelmente, PPP2R3B e STS são exemplos de genes de fuga cuja superexpressão pode contribuir para perfis cognitivos de Klinefelter, embora os mecanismos exatos ainda estejam em estudo.

Finalmente, o mosaicismo de XCI em mulheres pode às vezes mitigar o impacto de mutações ligadas ao X, mas também criar variabilidade. Como mencionado, mulheres heterozigotas para mutações em genes sinápticos ligados ao X (como NLGN4X ou DCX) podem variar de não afetadas (se ocorrer enviesamento favorável ou compensação suficiente) a manifestar problemas cognitivos ou neurológicos leves. Essa vantagem mosaica feminina é uma razão proposta para a menor incidência de autismo e DI severa em mulheres: alelos deletérios do X são amortecidos pela presença mosaica de células normais. No entanto, quando uma mulher manifesta um distúrbio ligado ao X, a inativação do X enviesada é frequentemente observada (o corpo usa preferencialmente o X “mais saudável” em uma fração maior de células). Por exemplo, em pacientes femininas com síndrome de Rett, as células frequentemente se inclinam para o X com o MECP2 normal para compensar, e o grau de enviesamento pode correlacionar-se com a gravidade. No caso da epilepsia PCDH19, o enviesamento não resgata porque a patologia surge especificamente do estado mosaico em si, um cenário único.

Em resumo, a inativação do X e a fuga da inativação do X representam um equilíbrio delicado com ramificações cognitivas significativas. Genes de fuga fornecem um aumento de dosagem em mulheres, o que pode ser benéfico (e talvez favorecido evolutivamente), mas também cria vulnerabilidades se a dosagem estiver desequilibrada (muito baixa em Turner, muito alta em Klinefelter, ou interrompida por mutação em heterozigotos). Muitos genes de fuga estão implicados na função cerebral, e sua expressão com viés sexual pode estar na base de diferenças cognitivas sutis entre homens e mulheres. Além disso, a expressão em mosaico de genes do X em mulheres é uma forma de “mosaicismo” cerebral natural que pode aumentar a diversidade celular e a resiliência, embora também possa gerar patologia única (como com PCDH19). Compreender quais genes do X escapam e como eles influenciam as células neurais é fundamental para decifrar diferenças sexuais na neurobiologia.

Efeitos com Viés Sexual em Traços e Distúrbios Cognitivos#

As características especiais do cromossomo X contribuem para diferenças sexuais tanto em traços cognitivos normais quanto na prevalência ou apresentação de distúrbios cerebrais. Muitos distúrbios cognitivos ou neuropsiquiátricos exibem vieses sexuais em incidência ou gravidade, e em vários casos genes ligados ao X são parcialmente responsáveis. O exemplo mais claro é o viés masculino em deficiência intelectual e autismo, em grande parte devido a mutações ligadas ao X que são totalmente penetrantes em homens, mas apenas variavelmente em mulheres (que devem ter dois alelos mutantes ou enviesamento adverso do X para serem afetadas de forma equivalente). Isso cria um “efeito protetor feminino” em distúrbios como TEA: cérebros femininos, com dois Xs, frequentemente requerem uma carga mutacional maior (incluindo possivelmente dois acertos em um locus X ou acertos em ambos Xs e autossomos) para atingir o mesmo limiar de comprometimento que um homem hemizigoto. Por outro lado, quando as mulheres atingem esse limiar (por exemplo, uma mutação X dominante de novo como MECP2 ou CDKL5), o fenótipo pode ser severo ou até letal para os homens.

O transtorno do espectro autista (TEA) é ~4 vezes mais comum em homens. Embora muitos fatores contribuam (incluindo diferenças hormonais e genéticas autossômicas), genes ligados ao X têm sido repetidamente implicados. Além de NLGN3 e NLGN4X mencionados anteriormente, outros genes do X como PTCHD1, MAOA, e AFF2 (FMR2) têm sido associados ao TEA ou condições neurodesenvolvimentais relacionadas. As descobertas de neuroliginas são particularmente ilustrativas: mutações específicas de homens em NLGN4X levam ao autismo ou TEA com deficiência intelectual, enquanto mulheres heterozigotas são tipicamente portadoras não afetadas. A razão subjacente é que os homens não podem compensar a perda de NLGN4X (NLGN4Y é não funcional), enquanto as mulheres ainda têm um NLGN4X funcional em aproximadamente 50% das sinapses, frequentemente suficiente para função quase normal. Assim, a vulnerabilidade masculina no TEA está parcialmente enraizada no X – um único alelo prejudicial pode se manifestar em homens, enquanto as mulheres desfrutam de uma redundância protetora para muitas variantes de risco.

Por outro lado, certos distúrbios ligados ao X mostram vieses femininos, revelando uma biologia interessante. Discutimos a epilepsia PCDH19 onde mulheres heterozigotas estão doentes enquanto homens são poupados devido à necessidade de expressão em mosaico para a patogênese. Outro exemplo são distúrbios autoimunes e de humor – alguns têm hipotetizado que diferenças XX vs. XY (incluindo genes imunes ligados ao X ou escapees expressos no cérebro) podem contribuir para taxas mais altas de condições como depressão ou encefalites autoimunes em mulheres, embora genes conclusivos ainda não tenham sido identificados.

Distribuições normais de traços cognitivos também mostram diferenças sutis entre os sexos. Em média, os homens têm um desempenho melhor em certas tarefas de navegação espacial ou raciocínio matemático, enquanto as mulheres tendem a se destacar em memória verbal e cognição social. Embora fatores culturais e hormônios (por exemplo, efeitos organizacionais dos andrógenos) expliquem amplamente essas tendências, um contribuinte intrigante pode ser os efeitos dos genes ligados ao cromossomo X. Por exemplo, a hipótese do X impresso (por Skuse e colegas) postula que um gene no X é expresso apenas quando herdado paternalmente e melhora as habilidades cognitivas sociais. As mulheres normalmente recebem um X paternal em metade de suas células, potencialmente dando-lhes uma vantagem em habilidades sociais, enquanto os homens recebem seu único X maternalmente (e, portanto, não possuem o fator putativamente expresso paternalmente). Este modelo foi proposto para explicar por que pacientes com síndrome de Turner com um único X maternal tinham marcantes deficiências sociais (mais características semelhantes ao autismo) em comparação com aqueles com um X paternal. Se um efeito semelhante existir na população geral, isso poderia significar que, em média, as mulheres se beneficiam de ter uma fração de células expressando certos alelos paternos do X que promovem, por exemplo, empatia ou comunicação, enquanto os homens não. Apoiado por isso, um gene específico (XLr3b em camundongos) foi identificado em 2005 como um forte candidato para tais efeitos de origem parental na função cognitiva. Além disso, o estudo recente em camundongos forçando o X maternal ativo em todas as células encontrou não apenas déficits de memória, mas também envelhecimento cerebral exacerbado, sugerindo que a expressão mosaica de um X paternal normalmente tem efeitos benéficos no cérebro feminino. Embora evidências diretas em humanos ainda sejam limitadas, esses achados apontam para a possibilidade de loci ligados ao X impressos influenciando a cognição humana de maneira específica ao sexo.

A expressão gênica enviesada por sexo é outra via pela qual o X pode criar diferenças cognitivas. Em virtude do escape da inativação do X ou regulação específica por sexo, alguns genes do X podem ser expressos em níveis mais altos no cérebro de um dos sexos. Por exemplo, o gene da subunidade do receptor AMPA GRIA3 é ligado ao X e escapa da inativação em alguns indivíduos. A expressão elevada de GRIA3 tem sido correlacionada com resiliência cognitiva em mulheres, possivelmente contribuindo para sua menor suscetibilidade ao declínio cognitivo. Além disso, um estudo recente em larga escala (X-WAS) sobre o risco de doença de Alzheimer (DA) encontrou uma variante em NLGN4X que estava associada à DA em mulheres, mas não em homens. Como NLGN4X escapa da inativação do X (e, portanto, as mulheres têm duas cópias ativas), um alelo de risco poderia ter um efeito maior em mulheres (influenciando a manutenção sináptica com a idade), enquanto os homens, com apenas um alelo, poderiam ser menos afetados ou o efeito mascarado por outros fatores. Este exemplo destaca como uma variante gênica ligada ao X pode contribuir para diferenças sexuais em um distúrbio cognitivo (neste caso, DA). Da mesma forma, o estudo de DA notou vários outros genes de escape (por exemplo, MID1, ADGRG4) com sinais de associação específicos para mulheres, reforçando que o escape da inativação do X pode levar a uma suscetibilidade diferencial à doença.

Outro contribuinte para os resultados cognitivos enviesados por sexo é a interação entre hormônios sexuais e genes ligados ao X. O gene do receptor de andrógeno AR está no cromossomo X e contém uma repetição polimórfica CAG que modula a atividade do receptor. Repetições CAG mais longas (menor atividade do AR) têm sido ligadas a diferenças nos perfis cognitivos masculinos e até mesmo a distúrbios como a doença de Kennedy (atrofia muscular espinobulbar) onde algumas mudanças cognitivas ocorrem. Embora o efeito do AR seja mais hormonal, é um exemplo de uma variante gênica do X influenciando diretamente o fenótipo neural masculino. Além disso, os hormônios sexuais podem regular diferencialmente os genes ligados ao X: por exemplo, o estrogênio regula positivamente o PGK1 (um gene do X que codifica uma enzima) em células cerebrais, o que pode proporcionar vantagens metabólicas às mulheres em certas condições.

Em distúrbios psiquiátricos como esquizofrenia e transtorno bipolar, as proporções sexuais são mais próximas do igual, mas alguns estudos sugeriram que fatores ligados ao X desempenham um papel em endofenótipos específicos. Por exemplo, variantes do OPA1 (um gene sináptico ligado ao X) foram investigadas uma vez para ligação à esquizofrenia, e um número desproporcional de loci de suscetibilidade à esquizofrenia mostrou diferentes tamanhos de efeito por sexo em GWAS (com alguns acertos no X, embora os resultados tenham sido inconsistentes). A contribuição geral do X para esses traços complexos provavelmente existe, mas é difícil de desvendar das influências autossômicas.

Em resumo, o cromossomo X contribui para as diferenças sexuais na cognição em múltiplos níveis: enviesando quem é afetado por certos distúrbios (condições ligadas ao X frequentemente afetando mais os homens, exceto em casos especiais de mosaico); efeitos de impressão e dosagem de escape levando a diferenças em forças cognitivas normais; e associações específicas por sexo em distúrbios complexos devido à expressão gênica diferencial ou interações gene-hormônio. O efeito líquido é que alguns fenótipos cognitivos não podem ser totalmente compreendidos sem levar em conta os efeitos dos cromossomos sexuais. A biologia do X mosaico, de dose dupla das mulheres e a exposição hemizigótica dos homens criam “substratos” alternativos sobre os quais o neurodesenvolvimento se desenrola, sem que nenhum seja estritamente melhor ou pior, mas cada um dando origem a certas vulnerabilidades e vantagens. A pesquisa moderna aproveitando grandes coortes e dados de expressão de célula única está agora começando a identificar quais genes do X impulsionam esses resultados cognitivos enviesados por sexo, o que aprofundará nossa compreensão do dimorfismo cerebral e poderá informar abordagens adaptadas ao sexo para tratar distúrbios do desenvolvimento.

Implicações Evolutivas da Hemizigosidade para Genes Relacionados à Cognição#

Do ponto de vista evolutivo, o estado hemizigótico dos genes ligados ao X nos homens influencia profundamente como mutações em genes cognitivos são selecionadas a favor ou contra. Nos homens, qualquer alelo ligado ao X é imediatamente exposto à seleção natural (já que não há uma segunda cópia para mascarar efeitos recessivos). Isso tem duas consequências principais: mutações vantajosas, mesmo que de natureza recessiva, podem se espalhar mais rapidamente no X (o “efeito X mais rápido”), e mutações deletérias são eliminadas mais eficientemente da população, pelo menos nos homens. Para genes relacionados à cognição, que frequentemente abrigam variantes recessivas de perda de função causando ID ou ASD em homens, isso significa que tais alelos severos são geralmente mantidos em frequência muito baixa em humanos. Mulheres portadoras podem propagar esses alelos sem penalidades de aptidão fortes, mas a cada geração produzem descendentes masculinos afetados que enfrentam seleção negativa. Essa dinâmica estabelece um equilíbrio mutação-seleção para muitos genes XLID – altas taxas de novas mutações (alguns genes do X como MECP2 e AFF2 têm hotspots de mutação) equilibradas pela seleção purificadora contra homens afetados.

De fato, a análise genética do polimorfismo humano mostra que genes ligados ao X, em geral, tendem a ter diversidade genética reduzida em relação aos autossomos, consistente com uma história de seleção purificadora mais eficaz (e também o menor tamanho efetivo da população do X). No entanto, ao olhar especificamente para genes que escapam da inativação do X, aparece uma reviravolta interessante: esses genes mostram uma restrição evolutiva ainda mais forte (menor divergência entre espécies, menor tolerância à variação) do que genes do X totalmente inativados. A razão provável é que genes de escape são efetivamente sensíveis à dosagem – eles funcionam com duas cópias ativas em mulheres e uma em homens, e muitos também têm um homólogo no Y, então a seleção natural mantém sua função rigorosamente em ambos os sexos. Genes de escape cognitivo como DDX3X ou EIF2S3X (envolvidos na proliferação de progenitores neurais) caem nessa categoria; qualquer mudança deletéria pode perturbar o equilíbrio de dosagem ou a expressão entre homens e mulheres e, portanto, é selecionada contra. Em contraste, genes sujeitos à inativação do X podem tolerar um pouco mais de divergência, já que heterozigotos femininos podem amortecer mudanças recessivas e o gene está totalmente ativo em apenas uma cópia por célula em ambos os sexos.

O outro lado é o papel da hemizigosidade em facilitar a evolução adaptativa de genes relacionados à cognição. Se uma nova mutação em um gene ligado ao X confere uma vantagem cognitiva (por exemplo, melhora o processamento neural ou a comunicação social), um homem que a possui se beneficiaria imediatamente e poderia ter maior sucesso reprodutivo, espalhando esse alelo sem precisar que uma mulher seja homozigota para ele. Este mecanismo foi proposto para explicar o número desproporcional de loci positivamente selecionados encontrados no X em alguns escaneamentos. Por exemplo, a rápida evolução das faculdades de fala e linguagem em humanos pode ter envolvido mudanças ligadas ao X: enquanto o famoso gene FOXP2 é autossômico, o cromossomo X abriga candidatos como PCDH11X/Y para função cerebral lateralizada e talvez outros loci influenciando a conectividade neural. A análise genética populacional confirma que sinais de seleção positiva são enriquecidos entre genes neurais ligados ao X, e intrigantemente, muitos desses são genes de escape com expressão enviesada para mulheres. Um estudo encontrou que genes de escape tinham uma maior probabilidade de mostrar assinaturas de varredura seletiva do que genes do X não-escape. Isso sugere que alguns traços adaptativos enviesados por sexo – potencialmente dimorfismos cognitivos ou comportamentais – têm evoluído por meio de mudanças em loci de genes de escape. Se uma variante de gene de escape confere um benefício principalmente em mulheres (devido à maior expressão), ela poderia ser selecionada nesse sexo enquanto os homens a toleram se não for altamente prejudicial. Inversamente, um alelo benéfico em homens (mesmo que ligeiramente prejudicial em mulheres) poderia se espalhar via vantagem masculina, dadas as nuances da herança do X (homens passam o X apenas para filhas). O padrão de herança do X (transmissão de pai para filha, expressão de mãe para filho) cria cenários únicos para seleção sexual e conflito. Por exemplo, um alelo ligado ao X que melhora o desempenho cognitivo masculino aumentaria a aptidão dos filhos de uma mãe, mas esse alelo estará em média em metade de suas filhas (que podem experimentar qualquer efeito deletério se heterozigotas). Isso pode levar a trade-offs complexos na seleção, às vezes mantendo polimorfismos.

Alguns pesquisadores especularam que o cromossomo X é um ponto quente para genes subjacentes a traços cognitivos especificamente humanos por causa dessas dinâmicas adaptativas. O surgimento de pares de genes X–Y como PCDH11X/Y e a aceleração de certos genes ligados ao X (em relação aos seus conservados homólogos autossômicos) durante a evolução dos primatas dão credibilidade a essa ideia. Outra observação intrigante é a origem frequente de duplicatas de genes expressos no cérebro no X. Numerosos retrogenes (genes duplicados via intermediários de mRNA) que são expressos nos testículos e no cérebro se acumularam no X em algumas espécies, possivelmente porque a expressão na linha germinativa masculina e no cérebro lhes deu uma vantagem seletiva (isso é visto na evolução rápida do X em Drosophila também). Embora os humanos tenham um repertório menor de tais retrogenes, alguns existem (por exemplo, duplicações de HUWE1 afetando o tamanho do cérebro).

A hemizigosidade também significa que o tamanho efetivo da população (Ne) dos loci ligados ao X é 3/4 do dos autossomos (já que os homens têm um X, as mulheres dois). Um Ne menor pode reduzir a eficácia da seleção em relação à deriva, potencialmente permitindo que alelos ligeiramente deletérios persistam no X um pouco mais do que nos autossomos. Há algumas evidências de que a evolução proteica no X é um produto tanto da seleção positiva aprimorada quanto da seleção purificadora menos eficaz para mutações muito leves deletérias. No entanto, para os tipos de mutações que afetam severamente a cognição, a seleção é muito eficaz (elas não duram muito nas populações). O que pode persistir são alelos específicos por sexo com efeitos sutis – por exemplo, um alelo que muda sutilmente o estilo cognitivo (imagine um alelo que torna os portadores mais propensos a correr riscos ou mais analíticos). Se beneficia ligeiramente os homens, mas prejudica ligeiramente as mulheres, ele poderia alcançar uma frequência de equilíbrio onde esses efeitos opostos se equilibram. A transmissão do X (mães para ambos os filhos e filhas, pais apenas para filhas) cria assimetria que pode favorecer alelos com vantagens específicas maternas ou paternas.

Um caso ilustrativo pode ser a evolução da cognição social: Se um alelo do X paternal melhora a cognição social (beneficiando filhas que herdam esse X de seu pai, como postulado pela teoria da impressão), isso poderia impulsionar a seleção para tais alelos em pais (que se beneficiam via o sucesso de suas filhas). Mas esse alelo em um filho (herdado da mãe) pode não ajudar, mas não impede sua disseminação porque a seleção ocorreu via filhas. Com o tempo, isso poderia enraizar o dimorfismo sexual no processamento cognitivo social, talvez contribuindo para a vantagem frequentemente observada das mulheres em certas tarefas de cognição social. Embora este cenário seja um tanto especulativo, ele demonstra como a herança hemizigótica abre caminhos para a seleção que não têm análogo nos autossomos.

Em conclusão, a hemizigosidade dos genes de cognição ligados ao X acelera as respostas evolutivas: mudanças benéficas se acumulam mais rapidamente e mudanças deletérias são removidas de forma mais acentuada, esculpindo o cenário das funções ligadas ao X no cérebro. Isso provavelmente subjaz ao motivo pelo qual o cromossomo X hoje é um mosaico de genes altamente conservados críticos para a função cerebral básica (devido à forte seleção purificadora) e genes que mostram sinais de mudança rápida ou seleção positiva relacionada a fenótipos reprodutivos ou neurais (devido à evolução adaptativa eficiente). O legado da hemizigosidade é evidente em nossos genomas: a parcela desproporcional de distúrbios de cognição ligados ao X sugere que qualquer perda de função no X foi amplamente eliminada da variação comum (apenas mutações novas ou raras causam doença), enquanto alelos benéficos como aqueles potencialmente envolvidos em especializações cognitivas humanas foram varridos para fixação. À medida que continuamos a decifrar a história evolutiva do cérebro humano, o cromossomo X se destaca tanto como um guardião do desenvolvimento neural (mantendo genes vitais) quanto como um motor de inovação (permitindo a rápida adoção de novos traços vantajosos). É um testemunho das forças evolutivas únicas em jogo quando metade da população carrega duas cópias de um gene e a outra metade carrega apenas uma.

FAQ#

Q 1. Por que o cromossomo X carrega tantos distúrbios relacionados à inteligência?
A. Qualquer mutação recessiva prejudicial no X é totalmente expressa em homens hemizigóticos, então genes neurais críticos estão super-representados em catálogos de doenças ligadas ao X; as mulheres escapam parcialmente via mosaicismo.

Q 2. O FOXP2 passou por uma seleção mais forte do que o TENM1?
A. Não—estatísticas de haplótipo mostram que a pontuação LRH do TENM1 (>15) supera a |iHS| do FOXP2 (~2); as substituições fixas do FOXP2 são antigas, enquanto a varredura do TENM1 é <50 kya e ainda está incompleta.

Q 3. O que é escape da inativação do X e por que isso importa para a cognição?
A. Aproximadamente 15–25% dos genes do X permanecem ativos no X “inativo” em mulheres, dobrando a expressão em relação aos homens; muitos genes de escape (por exemplo, DDX3X) regulam progenitores neurais, influenciando traços e distúrbios enviesados por sexo.

Q 4. Como uma mutação ligada ao X pode prejudicar mulheres mas poupar homens (epilepsia PCDH19)?
A. Mulheres heterozigotas são mosaicos celulares—neurônios selvagens e mutantes se misturam, interrompendo a formação de redes; homens, com neurônios uniformemente mutantes ou selvagens, evitam essa “interferência celular.”

Fontes#

  1. Villegas-Mirón, C. et al. 2021. Chromosome X-wide analysis of positive selection in human populations: Common and private signals of selection and its impact on inactivated genes and enhancers. Frontiers in Genetics 12, 714491. link

  2. Alkelai, A. et al. 2016. A role for TENM1 mutations in congenital general anosmia. Clinical Genetics 90(3), 211–219. link

  3. Priddle, T. H. & Crow, T. J. 2013. Protocadherin 11X/Y, a human-specific gene pair: an immunohistochemical survey of fetal and adult brains. Cerebral Cortex 23(8), 1933–1941. link

  4. Nguyen, T. A. et al. 2020. A cluster of autism-associated variants on X-linked NLGN4X functionally resemble NLGN4Y. Neuron 106(5), 759–768.e7. link

  5. Neri, G. et al. 2018. X-linked intellectual disability update 2017. American Journal of Medical Genetics A 176(6), 1375–1388. link

  6. Dibbens, L. M. et al. 2008. X-linked protocadherin 19 mutations cause female-limited epilepsy and cognitive impairment. Nature Genetics 40(6), 776–781. link

  7. Carrel, L. & Makova, K. D. 2010. Strong purifying selection at genes escaping X-chromosome inactivation. Molecular Biology and Evolution 27(11), 2446–2450. link

  8. Tukiainen, T. et al. 2017. Landscape of X-chromosome inactivation across human tissues. Nature 550(7675), 244–248. link

  9. Katsir, K. W. & Linial, M. 2019. Human genes escaping X-inactivation revealed by single-cell expression data. BMC Genomics 20(1), 201. link

  10. Skuse, D. H. et al. 1997. Evidence from Turner’s syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function. Nature 387(6634), 705–708. link

  11. Skuse, D. H. 2005. X-linked genes and mental functioning. Human Molecular Genetics 14(Suppl 1), R27–R32. link

  12. Xu, J. et al. 2023. The maternal X chromosome affects cognition and brain ageing in female mice. Nature 617(7958), 327–334. link

  13. Arbiza, L. et al. 2014. Contrasting X-linked and autosomal diversity across 14 human populations. American Journal of Human Genetics 94(6), 827–844. link

  14. Haygood, R. et al. 2007. Promoter regions of many neural- and nutrition-related genes have experienced positive selection during human evolution. Nature Genetics 39(9), 1140–1144. link

  15. Voight, B. F. et al. 2006. A map of recent positive selection in the human genome. PLoS Biology 4(3), e72. link

  16. Sabeti, P. C. et al. 2007. Genome-wide detection and characterization of positive selection in human populations. Nature 449(7164), 913–918. link

  17. Pickrell, J. K. & Coop, G. 2009. The signatures of positive selection in gene expression data. Supplementary LRH file (top windows). link

  18. Crisci, J. L. et al. 2014. On characterizing adaptive events unique to modern humans. Molecular Biology and Evolution 31(8), 1860–1870. link

  19. Williams, S. M. & Goldman-Rakic, P. S. 1998. Widespread origin of the primate mesofrontal dopamine system. Journal of Comparative Neurology 396(2), 269–283. link

  20. Liu, Z. et al. 2014. Top-down control of ventral tegmental area dopamine neurons by the infralimbic cortex. Journal of Neurophysiology 112(10), 2564–2577. link

  21. Groenewegen, H. J. 2019. The ventral tegmental area: Cytoarchitectonic organization and connectivity. Review in Neuroscience & Biobehavioral Reviews 103, 177–197. link

  22. Murty, V. P. et al. 2014. Resting-state networks distinguish human ventral tegmental area from substantia nigra. PNAS 111(3), 1003–1008. link

  23. Lou, H. C. et al. 2011. Dopaminergic stimulation enhances confidence and accuracy in a memory task. Proceedings of the Royal Society B 278, 2785–2792. link

  24. Diaconescu, A. O. et al. 2017. Hierarchical prediction errors in midbrain and basal forebrain during social learning. Social Cognitive and Affective Neuroscience 12(1), 61–72. link

  25. Friston, K. & Frith, C. 2015. A duet for one: Conscience as active inference. Consciousness and Cognition 36, 390–405. link

  26. Chand, D. et al. 2012. Teneurin C-terminal-associated peptide (TCAP-1) binds Latrophilin to modulate synapse formation. Journal of Biological Chemistry 287(1), 39–49. link

  27. Li, J. et al. 2020. Teneurin-latent TGF-β-binding-protein loops support synaptic specificity through adhesion. Science Advances 6(7), eaay1517. link

  28. Atkinson, E. G. et al. 2018. No evidence for recent positive selection at FOXP2 among diverse human populations. Cell 173(1), 142–143.e11. link

  29. Yi, X. et al. 2010. Sequencing of 50 human exomes reveals adaptation to high altitude. Science 329(5987), 75–78. link

  30. Nielsen, R. et al. 2005. A scan for positively selected genes in the genomes of humans and chimpanzees. PLoS Biology 3(6), e170. link

  31. Casto, A. M. et al. 2010. Examination of ancestry and sex-specific effect on the X chromosome in genetic association studies. Genetics 186(4), 1465–1472. link

  32. Li, G., et al. 2013. Transcription factor E2F1-HDAC-histone H4 is involved in the aging-associated expression change of human X-chromosome genes in the brain. (for aging and XCI escape dynamics). EMBO Reports 14(9), 811–818. link