Veneno de Cobra e Epilepsia: Dos Relatos de 1910 aos Canais Iônicos

TL;DR

• No início dos anos 1900, médicos experimentaram injetar veneno de serpente (crotalina) para tratar a epilepsia, mas observações rigorosas mostraram que ele não curava as convulsões [^oai1] ¹.
• Um estudo de 1914 constatou que o veneno de cascavel não apenas não ajudava os pacientes epilépticos, como também podia agravar suas convulsões ¹. Na década de 1930, ensaios controlados confirmaram que as injeções de veneno não produziam benefício duradouro na epilepsia [^oai1].
• O interesse mudou de foco quando alguns venenos demonstraram outros usos médicos: em 1936, relatou-se que o veneno de cobra produzia alívio significativo da dor em pacientes com câncer, prenunciando o potencial dos venenos como analgésicos ².
• Pesquisas modernas isolaram muitos peptídeos de venenos que têm como alvo canais iônicos específicos nos nervos, possibilitando efeitos potentes de alívio da dor e anticonvulsivantes. Por exemplo, peptídeos da mamba-negra (“mambalgins”) bloqueiam canais sensíveis a ácidos, produzindo analgesia no nível da morfina sem opioides ^{3 4}.
• Atualmente, os venenos são vistos como uma fonte rica de fármacos neurológicos: uma toxina de caramujo-cone foi desenvolvida como o fármaco analgésico ziconotida, aprovado pela FDA ⁵, e peptídeos de veneno de aranhas estão em desenvolvimento para epilepsias genéticas resistentes a fármacos ^{6 7}.

“…a tão alardeada crotalina, ou veneno de serpente, até o momento não obteve êxito como cura.”
— John C. Schwartz, relatório do Ohio Hospital for Epileptics (1920) [^oai1]

Experimentos do Início do Século XX com Veneno de Serpente para a Epilepsia#

Em uma época com poucos tratamentos eficazes para a epilepsia, alguns médicos recorreram a remédios exóticos. Por volta de 1910, o médico da Filadélfia Thomas J. Mays começou a defender o uso de veneno de cascavel (conhecido como crotalina) como terapia experimental para a epilepsia ⁸. Mays e alguns contemporâneos acreditavam que injetar doses diminutas de veneno de serpente poderia, de algum modo, reduzir a frequência ou a gravidade das convulsões. Essa ideia ousada provavelmente se baseava no princípio de que um veneno potente, em pequenas doses, poderia produzir efeitos curativos contraintuitivos — uma forma de hormese inicial ou até mesmo um eco charlatanesco da homeopatia. Como a epilepsia permanecia em grande medida descontrolada (os brometos ofereciam apenas alívio parcial), a perspectiva de uma terapia de choque por meio de uma toxina animal despertou atenção. Os primeiros relatos de casos de Mays alegavam melhorias anedóticas, o que estimulou novos ensaios na década de 1910.

No entanto, quando submetida a testes sob observação clínica, a terapia com veneno de serpente foi, em grande medida, decepcionante. Em 1914, C.L. Jenkins e A.S. Pendleton, do Ohio State Hospital for Epileptics, relataram suas observações sobre “Crotalin in epilepsy”, publicando seus achados na JAMA. Seu veredicto foi desanimador: os pacientes que receberam extrato de veneno de cascavel não apresentaram melhora; na verdade, “as convulsões dos epilépticos aumentam com seu uso, e ele não exerce efeito benéfico” sobre sua condição ¹. Outros médicos na Europa obtiveram resultados nulos semelhantes — por exemplo, S. Fackenheim, em 1912, e A. Prévost, em 1913, experimentaram venenos de serpente sem observar curas ⁹. Em 1920, um relatório oficial da colônia para epilépticos de Ohio observou, com pesar, que “inúmeros tratamentos… e a tão alardeada crotalina, ou veneno de serpente” haviam sido “até o momento malsucedidos como cura” [^oai1]. Em outras palavras, apesar do entusiasmo inicial, o veneno de serpente não conseguira interromper as convulsões epilépticas.

O golpe final veio com ensaios mais sistemáticos na década de 1930. Médicos administraram veneno diluído de víbora (proveniente de mocassins-d’água) a vários pacientes epilépticos institucionalizados durante semanas, acompanhando cuidadosamente os resultados. Esses estudos controlados não encontraram redução significativa das convulsões em relação à linha de base [^oai1]. Alguns pacientes sofreram reações alérgicas ou lesões teciduais locais decorrentes das injeções, acrescentando riscos sem benefícios. À medida que barbitúricos eficazes (fenobarbital) e novos anticonvulsivantes surgiram entre as décadas de 1910 e 1930, a comunidade médica abandonou o veneno de serpente como remédio para a epilepsia. O que começou como uma ideia audaciosa de “combater fogo com fogo” — usar uma neurotoxina para apaziguar tempestades neurais — revelou-se um beco sem saída para a epilepsia.

Tabela 1 — Ensaios iniciais notáveis com veneno de serpente na epilepsia

Apesar do fracasso na epilepsia, esses experimentos do início do século XX não foram inteiramente inúteis. Eles introduziram a ideia de que venenos animais poderiam interagir com o sistema nervoso — para causar dano ou oferecer uma possível cura — e estimularam os farmacologistas a investigar mais de perto os componentes dos venenos. Notavelmente, embora as injeções de veneno de serpente não curassem as convulsões, alguns médicos observaram outros efeitos intrigantes. A equipe de D. I. Macht constatou que o veneno de cobra apresentava uma notável ação analgésica (atenuadora da dor) quando administrado a pacientes com dor terminal causada por câncer ². Em 1936, o veneno de cobra foi “enfaticamente” saudado como um analgésico potente que “promete ser útil no tratamento sintomático do câncer” ². Tratava-se de um contraste marcante: uma substância famosa por causar agonia podia, em doses controladas, aliviar o sofrimento. Assim, a trajetória do veneno de serpente desviou-se da epilepsia para o controle da dor, sugerindo que os venenos abrigavam moléculas farmacologicamente ativas dignas de serem aproveitadas.

Peptídeos de Venenos e Canais Iônicos: Emergência das Terapias Modernas#

Avançando para o século XXI, o legado desses primeiros ensaios permanece de uma maneira inesperada. Atualmente, os cientistas reconhecem os venenos animais como bibliotecas ricas de moduladores de canais iônicos — moléculas evoluídas para interromper com precisão os sinais nervosos em presas ou predadores. Essas toxinas, refinadas pela evolução, podem ligar-se seletivamente a receptores e canais neurais, tornando-se fontes valiosas para o desenvolvimento de novos fármacos. Uma revisão abrangente recente observa que os venenos de serpentes, aranhas, escorpiões, abelhas, vespas e caramujos-cone contêm compostos com efeitos anticonvulsivantes, frequentemente por terem como alvo canais iônicos específicos envolvidos nas convulsões ^{9 10}. O que antes era uma ideia marginal — o veneno como medicamento — é agora todo um campo da biomedicina (venômica), que transforma peptídeos letais em curas.

Uma área de avanço decisivo é o controle da dor. Peptídeos de venenos produziram analgésicos que igualam ou superam a potência da morfina sem os mesmos efeitos colaterais. Um exemplo dramático é a descoberta das mambalgins — uma nova classe de toxinas peptídicas de três dedos da serpente mamba-negra. Pesquisadores demonstraram, em 2012, que os peptídeos mambalgina podem abolir a dor ao inibir canais iônicos sensíveis a ácidos (ASICs) nos neurônios ^{11 4}. Em estudos com camundongos, a mambalgina produziu analgesia potente comparável à da morfina em altas doses, mas não causou depressão respiratória e provocou tolerância mínima ^{3 4}. Esse mecanismo de analgésico sem opioides, diretamente inspirado no veneno de serpente, abriu caminho para novos fármacos analgésicos. Embora as mambalginas ainda estejam em desenvolvimento pré-clínico, o conceito está comprovado: as toxinas da natureza podem ser domesticadas para aliviar a dor. De fato, um fármaco anterior derivado de veneno já está salvando vidas: a ziconotida, uma versão sintética de uma toxina de caramujo-cone, foi aprovada em 2004 como medicamento analgésico de último recurso. A ziconotida bloqueia canais neuronais de cálcio para interromper os sinais de dor, uma estratégia nascida dos poderes paralisantes do veneno de caramujo ⁵. Esses êxitos no tratamento da dor corroboram a promessa médica dos componentes dos venenos.

As moléculas dos venenos também estão sendo investigadas como agentes antiepilépticos, especialmente para formas de epilepsia que os fármacos atuais não conseguem controlar. Muitos venenos têm como alvo canais iônicos (de sódio, cálcio, potássio, receptores GABA etc.) que governam a excitabilidade neuronal — precisamente os circuitos que se desregulam nas convulsões. Por exemplo, descobriu-se que a α-cobratoxina, uma neurotoxina do veneno de cobra, inibe canais de cálcio do tipo T nos neurônios, os quais estão implicados na epilepsia e na dor neuropática ^{12 13}. Essa toxina (mais conhecida por causar paralisia ao bloquear receptores de acetilcolina) desencadeia, surpreendentemente, uma cascata por meio de receptores muscarínicos que atenua as correntes de cálcio de baixa voltagem, efetivamente acalmando os neurônios hiperativos ^{12 13}. Tal mecanismo poderia orientar o desenvolvimento de novos fármacos anticonvulsivantes. Da mesma forma, pesquisadores de venenos caracterizaram peptídeos de aranhas que modulam com grande precisão os canais de sódio dependentes de voltagem. Alguns desses peptídeos de veneno de aranha podem prevenir convulsões epilépticas em modelos animais ao bloquear os canais de sódio hiperativos que impulsionam a descarga descontrolada ⁹. Esses conhecimentos não são meramente teóricos — estão avançando em direção à clínica.

Uma iniciativa de ponta vem de uma equipe na Austrália, onde peptídeos derivados de veneno estão sendo adaptados para epilepsias genéticas. Ao utilizar peptídeos de veneno que corrigem as disfunções específicas dos canais iônicos presentes em certas síndromes epilépticas raras, os pesquisadores pretendem criar fármacos antiepilépticos de precisão. O laboratório do Prof. Glenn King desenvolveu peptídeos do veneno de aranhas que demonstraram eficácia em modelos pré-clínicos da síndrome de Dravet e de outras epilepsias refratárias ^{6 7}. Para acelerar a translação, esses peptídeos de veneno estão sendo testados inclusive em “minicérebros” derivados de pacientes (organoides cerebrais), que podem demonstrar sua eficácia em tecido neural humano antes da realização de ensaios propriamente ditos ^{6 7}. Essa abordagem de medicina personalizada — associar um peptídeo de veneno à mutação de um canal iônico do paciente — teria soado como ficção científica para os médicos da época de Mays. No entanto, ela decorre logicamente de um século de avanços na neurofarmacologia e na ciência das toxinas.

A pesquisa sobre venenos também levou a descobertas sobre os mecanismos da epilepsia. Um caso intrigante é o da toxina da cobra-coral elucidada em 2015, que tem como alvo os receptores GABA_A. Ao contrário da maioria dos venenos de serpentes, que causam paralisia ou hemorragia, a cobra-coral-de-cauda-vermelha produz uma toxina que mantém abertos os canais dos receptores GABA_A, silenciando efetivamente os sinais inibitórios e precipitando convulsões fatais nas presas ^{14 15}. Essa foi a primeira toxina natural conhecida a atingir receptores GABA, e proporcionou aos cientistas uma ferramenta poderosa para investigar o papel do GABA no controle das convulsões. Ao estudar como a toxina da cobra-coral induz convulsões (impedindo o fechamento dos receptores GABA), os pesquisadores podem compreender melhor certas condições epilépticas e, potencialmente, desenvolver antídotos ou terapêuticas que modulem os canais GABA na direção oposta. Em suma, os venenos tornaram-se sondas inestimáveis do sistema nervoso, iluminando vias que as bibliotecas convencionais de fármacos poderiam negligenciar.

A farmacologia moderna, portanto, encara os venenos não como substâncias tóxicas, mas como projetos. Cada componente de um veneno atua sobre um alvo biológico específico; nossa tarefa é isolar essas moléculas e aperfeiçoá-las até convertê-las em fármacos seguros. Dezenas de candidatos a fármacos derivados de venenos estão no pipeline para o tratamento da dor, da epilepsia, de doenças autoimunes e de outras condições. A trajetória que começou com manipuladores de serpentes injetando crotalina em pacientes desafortunados completou um ciclo, agora sob uma forma muito mais sofisticada. Hoje, a questão não é saber se os venenos podem curar — é saber como aproveitar sua capacidade curativa da maneira mais eficaz. A história do veneno de cobra e de cascavel na epilepsia, outrora um alerta contra o charlatanismo, agora faz parte de uma narrativa mais ampla: as toxinas da natureza como as curas de amanhã.

Perguntas frequentes#

P1. Os médicos realmente tentaram usar veneno de serpente como tratamento para a epilepsia?
R: Sim. Na década de 1910, alguns médicos (notadamente o Dr. Thomas Mays) injetaram pequenas doses de veneno de cascavel — chamado crotalina — em pacientes com epilepsia, na esperança de prevenir convulsões. Os ensaios logo demonstraram que ele era ineficaz e que, às vezes, até agravava as convulsões ¹ [^oai1].

P2. O que é “crotalina” na história da medicina?
R: Crotalina era o nome dado a um extrato bruto de veneno de cascavel utilizado experimentalmente no início do século XX como um suposto remédio para a epilepsia. Os médicos daquela época tentaram injeções de crotalina contra a epilepsia, mas ele não curava a condição [^oai1].

P3. Atualmente, há fármacos à base de veneno utilizados para convulsões ou dor?
R: Sim — os peptídeos de veneno são uma fonte emergente de medicamentos. Por exemplo, a ziconotida, derivada do veneno de caramujo-cone, é um fármaco aprovado pela FDA para dores crônicas intensas e atua bloqueando os canais de cálcio dos nervos ⁵. Embora ainda não exista no mercado nenhum fármaco à base de veneno de serpente para a epilepsia, os cientistas estão desenvolvendo peptídeos de venenos de aranhas e serpentes para atingir os defeitos dos canais iônicos em casos difíceis de epilepsia ⁶.

P4. Como um peptídeo de veneno de serpente pode aliviar a dor sem efeitos colaterais perigosos?
R: Os peptídeos de veneno podem ser altamente específicos para determinados receptores nervosos. Um peptídeo de serpente, a mambalgina, liga-se apenas aos canais iônicos sensíveis a ácido envolvidos na sinalização da dor. Ele bloqueia a transmissão da dor com a mesma eficácia da morfina, mas não afeta os receptores opioides nem a respiração ^{3 4}. Essa especificidade permite eliminar a dor sem a depressão respiratória ou o risco de dependência dos opioides.

Notas de rodapé#

Fontes#

1. Mays, T. J. “The Rattlesnake-Venom Treatment of Epilepsy.” Journal of the American Medical Association LX(11) (1913): 847. (Carta ao editor) ⁸.
2. Jenkins, C. L., & Pendleton, A. S. “Crotalin in Epilepsy.” Journal of the American Medical Association 63(20) (1914): 1749–1750. doi:10.1001/jama.1914.02570200043011 ¹.
3. Schwartz, John C. Annual Report of the Ohio Hospital for Epileptics (Columbus, OH: 1920), p. 28. Citado em Loring & Hermann, History of Epilepsy Neuropsychology (Oxford, 2012) [^oai1].
4. Macht, David I. “Experimental and Clinical Study of Cobra Venom as an Analgesic.” Proceedings of the National Academy of Sciences USA 22(1) (1936): 61–71. doi:10.1073/pnas.22.1.61 ².
5. Diochot, S. et al. “Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain.” Nature 490(7421) (2012): 552–555. doi:10.1038/nature11494 ^{11 4}.
6. Zhang, Ling, et al. “Alpha-cobratoxin inhibits T-type calcium currents through muscarinic M4 receptor and G_o-protein βγ subunits–dependent PKA pathway in dorsal root ganglion neurons.” Neuropharmacology 62(2) (2012): 1062–1072. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.10.017 ^{12 13}.
7. Kolf, Catherine. “Researchers unlock secret of reclusive coral snake’s deadly venom.” Johns Hopkins University News (February 10, 2015) ^{14 15}.
8. Zainal Abidin, S. A., et al. “Animal Venoms as Potential Source of Anticonvulsants.” F1000Research 13:225 (2024): 15 páginas. doi:10.12688/f1000research.147027.1 ^{9 10}.
9. University of Queensland. “Developing venom-based epilepsy drugs using lab-grown organs.” IMB UQ News (Sept 25, 2024) ^{6 7}.
10. Research!America. “Did You Know? The Leap from Snails to Pain Management.” Research!America Blog (Aug 18, 2025) ⁵.