인간 인지에서 Y 염색체의 역할: 문헌 고찰

TL;DR

• 성 결정 이외에도 Y 염색체는 인간의 인지, 특히 사회적 인지에 영향을 미치며, 이는 부분적으로 뇌에서 발현되는 유전자를 통해 이루어진다.
• 성염색체 이수성(예: XYY)은 Y 염색체 용량이 신경발달 위험(예: 자폐증)에 미치는 영향을 보여 주며, 이는 X 염색체 용량의 영향과 구별된다.
• 주요 Y 연관 유전자(예: NLGN4Y, PCDH11Y, SRY)와 X–Y 유전자 쌍은 뇌 발달, 시냅스 기능, 그리고 잠재적으로 인지적 진화에 기여한다.
• Y 염색체의 진화사와 고환 및 뇌에서의 유전자 발현 중첩은 남성 신경생물학을 형성하는 데 있어 Y 염색체가 수행하는 복합적인 역할을 한층 더 뒷받침한다.

서론#

한때 유전적 황무지로 치부되었던 인간 Y 염색체는 이제 성 결정 이외의 생물학적 차이에도 영향을 미치는 것으로 인식되고 있다. Y 염색체는 비교적 적은 수의 유전자(단백질을 암호화하는 유전자 약 60개)를 보유하지만, 그중 다수는 진화적으로 보존되어 온 핵심 기능을 수행한다. 특히 여러 Y 연관 유전자가 발달 중인 뇌에서 발현된다는 사실은 간접적인 호르몬 효과에 더해 신경 발달에 직접적인 역할을 할 가능성을 시사한다. 고차 사회적 인지(예: 마음이론, 자기 인식, 사회정서적 처리)는 잘 알려진 성차를 보이며(여성이 공감과 사회적 지각에서 더 뛰어난 경우가 많고, 남성은 자폐증에서 과대표집됨), 본 종설은 Y 염색체가 이러한 인지적 차이에 어떻게 기여할 수 있는지를 신경유전학, 비교유전체학, 신경영상, 정신의학, 진화생물학의 증거를 종합하여 검토한다. 우리는 생식과 뇌에 다면발현 효과를 미치는 Y 연관 유전자, 성염색체 용량이 뇌 구조에 미치는 영향, 그리고 X–Y 유전자 쌍의 분화 및 네안데르탈인 Y 염색체의 대체와 같은 진화적 사건에 초점을 맞춘다. 이러한 사건들은 인간의 인지적 진화에서 Y 염색체가 수행한 역할을 조명해 준다.

신경발달장애에 대한 Y 염색체의 기여#

인지에 대한 Y 연관 영향의 중요한 단서는 성별에 따른 유병률 차이를 보이는 신경발달장애에서 찾을 수 있다. 자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 여성 1명당 남성 약 4명에서 발생하며, 조현병 역시 발병 연령과 증상 양상에서 미묘한 남성 편향을 보인다. 역사적으로 이러한 편향은 X 연관 돌연변이나 호르몬 차이에 기인하는 것으로 여겨졌지만, 새롭게 축적되는 증거는 Y 연관 요인 역시 역할을 한다는 점을 시사한다. 예를 들어 Y 염색체가 하나 더 있는 경우(47,XYY 핵형), X 염색체가 하나 더 있는 경우(47,XXY 클라인펠터 증후군)에 비해 ASD 위험이 현저히 증가한다. 한 연구에서는 XYY 남아의 19%가 자폐증 진단을 받은 반면, XXY 남아에서는 11%였으며(일반 인구에서는 약 1%), 또 다른 코호트에서는 XYY 남성의 약 14%가 ASD의 전체 진단 기준을 충족했고, 그보다 훨씬 많은 수가 임상 이하 수준의 사회적·의사소통 장애를 보였다. 이에 비해 XXY 남성은 사회적 결손이 더 경미하고 불안·기분장애의 비율은 상대적으로 높았다. 최근의 심층 표현형 비교에서도 XYY가 XXY에 비해 불균형적으로 큰 사회적 인지 문제(예: 저조한 사회적 의사소통과 더 많은 반복행동)를 초래한다는 사실이 확인되었다. 이러한 결과는 Y 염색체 용량이 사회적 뇌의 발달에 특이적으로 영향을 미친다는 점을 보여 준다.

표 1 - 성염색체 이수성에서의 인지적·정신의학적 프로필(주요 특징 발췌):#

개념적 통찰: 위의 “자연 실험”은 Y 염색체가 정신병리학적 프로필에 고유한 영향을 미친다는 점을 보여 준다. Y 염색체를 추가하는 경우(XYY)는 X 염색체를 추가하는 경우(XXY)보다 사회적 인지 결손과 ASD 위험을 더 크게 악화시킨다. 여성형 호르몬을 지닌 상태에서 Y 염색체를 제거하는 경우(터너 증후군 45,X)에도 사회적 인지가 손상된다. 이러한 양상은 종합적으로 Y 연관 유전자 작용(및 X 염색체 용량과의 상호작용)이 사회적 행동을 담당하는 신경회로를 형성하는 데 관여한다는 점을 시사한다.

사회적 뇌에 영향을 미치는 후보 Y 연관 유전자#

이러한 신경인지적 효과의 기저에는 어떤 Y 염색체 유전자가 있을 수 있는가? 두 범주가 두드러진다. (1) X 연관 유전자에 의해 조절되는 뇌 과정에 Y 상동 유전자가 영향을 미칠 수 있는 X–Y 유전자 쌍, 그리고 (2) 고환과 뇌에서 다면발현적 역할을 수행하는 남성 특이적 Y 유전자이다.

뉴롤리긴(NLGN4X/Y)#

뉴롤리긴은 시냅스 세포 접착 분자이다. NLGN4X(X 연관)의 돌연변이는 남성에서 ASD와 지적장애를 유발한다. Y 염색체에는 염기서열이 약 97% 동일한 파라로그 NLGN4Y가 존재한다. 한때 NLGN4Y는 대체로 비활성인 것으로 여겨졌지만, 새로운 증거는 이 유전자가 시냅스 기능에 기여할 수 있으며, 과발현될 경우 시냅스 기능 이상에 기여할 수 있음을 시사한다. 예를 들어 XYY 남아(NLGN4Y 두 사본과 NLGN4X 한 사본 보유)는 더 높은 자폐 특성을 보이며, 혈액 내 NLGN4Y 발현 증가가 ASD 특성과 상관관계를 보인다. 한 가지 가설은 과도한 뉴롤리긴-4Y가 흥분성–억제성 시냅스 균형을 무너뜨리거나 뉴롤리긴-4X의 기능을 방해한다는 것이다. 그러나 생화학적 연구는 NLGN4Y가 안정성이 낮은 절단 단백질을 생성할 수 있음을 보여 주므로, 정확한 신경학적 역할은 여전히 연구 중이다. 그럼에도 NLGN4X/Y 쌍은 Y 유전자가 X 연관 신경 유전자를 (불완전하게) 중복함으로써 자폐증과 같은 장애에 대한 남성 특이적 위험에 영향을 미칠 수 있음을 보여 주는 사례이다.

프로토카드헤린 11X/Y(PCDH11X/Y)#

이 유전자 쌍은 인간과 침팬지가 분리된 이후 약 600만 년 전에 발생한 중복으로부터 유래했다. PCDH11X(Xq21.3에 위치)와 PCDH11Y(Yp11.2에 위치)는 δ-프로토카드헤린 계열의 세포 접착 단백질을 암호화하며, 발달 중인 대뇌피질(뇌실대, 피질하판, 피질판)에서 높은 수준으로 발현된다. 이들은 피질 발달과 반구 형성의 핵심 조절자인 β-카테닌과 상호작용한다. 흥미롭게도 Crow와 동료들은 PCDH11X/Y가 뇌 비대칭과 손잡이성에서 인간 특이적으로 나타나는 편향, 즉 좌반구의 언어 우세를 향한 이른바 “우측 편향”을 유도한다고 제안했다. 유인원에는 대응 유전자가 없는 PCDH11Y의 가속화된 진화가 호모 사피엔스의 언어를 위한 신경 기반에 기여했을 가능성이 있다. 그러나 조현병이나 기타 정신질환에서 PCDH11Y 변이를 탐색한 연구들은 일관된 연관성을 도출하지 못했다. 이 X–Y 유전자 쌍이 의사소통과 관련된 피질 연결성 또는 편측화에서 미묘한 성차를 형성했을 가능성은 여전히 존재한다. 요약하면, PCDH11X/Y는 고차 인지(언어 및 사회적 뇌의 편측화 기능)와 잠재적으로 연관된, 진화적으로 새롭게 출현한 Y 유전자의 사례이다.

히스톤 조절인자(UTX/UTY 및 JARID1C/JARID1D)#

많은 X–Y 유전자 쌍은 신경발달에 영향을 미칠 수 있는 염색질 조절인자를 암호화한다. X 염색체의 KDM6A(별칭 UTX)는 X 비활성화를 회피하는 히스톤 탈메틸화효소이며(여성은 활성 복사본을 두 개 가짐), Y 염색체의 상동 유전자 UTY는 효소 활성을 유지하고 있지만 그 활성이 더 약하다. 이와 마찬가지로 X 염색체의 KDM5C(JARID1C)(이 유전자의 돌연변이는 X연관 지적장애를 유발함)에는 Y 염색체의 파트너 유전자 KDM5D가 있다. 이러한 Y 유전자들은 남성에서 용량 차이를 완충하여, 여성에게 사실상 두 개의 기능적 복사본이 존재하는 것과 마찬가지로 기능적 복사본 하나가 존재하도록 보장하는 데 기여할 가능성이 높다. 뇌에서 이러한 후성유전 효소들은 일련의 유전자 발현을 조절한다. UTY 또는 KDM5D의 기능이 X 염색체의 대응 유전자와 달라진다면, 이는 성별에 따른 신경학적 결과를 초래할 수 있다. 예를 들어, KDM6A 복사본 하나의 소실(터너 증후군에서와 같음) 또는 남성에서 KDM6A 활성이 감소하면 자폐증 또는 조현병 관련 유전자의 발현이 달라질 수 있다. 실제로 KDM6A는 뇌에서 고도로 발현되며 증후군성 ASD와 관련된 것으로 보고된 반면, UTY는 발현 범위가 더 제한적이지만 여전히 주요 발달 유전자를 조절할 수 있다. 이러한 용량 민감적 X–Y 유전자 쌍의 결합된 영향은 뇌 발달에서의 성차에 기여할 가능성이 높으며, 이는 현재 활발히 연구되고 있는 분야이다.

SRY와 남성 특이적 유전자 네트워크#

주요 성 결정 유전자인 SRY(Yp11)는 고환 형성을 조율할 뿐 아니라 인간의 뇌(예: 시상하부, 전두 피질 및 측두 피질)에서도 발현된다. 설치류 모델에서 SRY는 중뇌의 도파민 뉴런(흑질 및 VTA)에 특히 뚜렷하게 존재한다. 놀랍게도 SRY 단백질은 티로신 하이드록실화효소(도파민 합성에서 속도 제한 효소)의 프로모터에 결합하여 그 발현을 상향 조절할 수 있으며, 이를 통해 남성에서 도파민 생성을 증가시킨다. 수컷 랫드에서 Sry를 실험적으로 녹다운하면 도파민 뉴런이 소실되고 운동 결손이 발생하여, 파킨슨병 유사 특징이 나타난다. 이는 SRY가 특정 신경조절계의 “남성화”를 돕고, 보상 처리, 운동 활동, 주의와 같은 도파민 연계 행동에서 성차에 기여할 가능성을 시사한다. 도파민 외에도 SRY는 다른 신경화학계에 영향을 미친다. 예를 들어, SRY는 중격의 바소프레신 발현 세포를 조절하여 사회적 기억과 공격성에 영향을 준다. 흥미롭게도 SRY와 그 조상형 유사 유전자인 SOX3에 대한 최근의 네트워크 분석은 SRY 특이적 표적 유전자들이 신경발달 관련 기능에 대해 풍부화되어 있으며 자폐증에서 나타나는 남성 편향에 기여할 수 있음을 보여주었다. 다시 말해, 남성 뇌에서 SRY의 조절 프로그램은 사회적 회로의 발달 시기 또는 연결성을 변화시켜 ASD 위험 쪽으로 균형을 기울일 수 있다. 이러한 발견은 남성에게만 존재하는 전사인자가 생식샘 기능을 넘어 뇌 표현형을 형성할 수 있음을 보여주는 사례이다.

뇌에서의 다중복제성 및 생식계열 Y 유전자#

Y 염색체의 다중복제성 영역(예: 정자형성에 중요한 AZF 영역)에는 전통적으로 고환에서만 기능한다고 여겨졌던 다중 복사본 유전자들이 존재한다. 놀랍게도 이들 중 몇몇 유전자는 뇌 또는 신경 분화 과정에서 검출되었다. 남성 인간 줄기세포 모델을 이용한 전사체 연구에서는 배아 세포가 뉴런으로 분화함에 따라 12개의 Y연관 유전자군이 유의하게 상향 조절되는 것으로 나타났으며, 여기에는 RBMY1(RNA 결합 모티프 단백질, Y연관), HSFY(열충격인자 Y), BPY2(염기성 단백질 Y-2), CDY(크로모도메인 Y), USP9Y, DDX3Y, EIF1AY, ZFY, UTY, RPS4Y1, PRY 및 SRY가 포함되었다. 이들 중 다수는 RNA 가공 또는 단백질 합성에 관여하는 X 염색체 대응 유전자를 가진다. 예를 들어 AZFa에 위치한 DDX3Y는 정원세포 발달에 필요한 DEAD-box RNA 헬리케이스를 암호화하지만, 신경 전구세포에도 중요한 것으로 보인다. 발달 중인 신경세포에서 DDX3Y를 녹다운하면 세포주기 진행이 저해되고 세포자멸사가 증가하여 뉴런 분화가 교란된다. 이는 다면발현적 역할을 드러낸다. 즉 DDX3Y와 같은 Y 유전자는 정자 생산과 뉴런 생산 모두에 필요하다. 마찬가지로 정자형성에 관여하는 RNA 결합 단백질인 RBMY1은 뉴런 생존에 필수적인 X 염색체 상동 유전자 RBMX를 가지며, 초기 뇌에서 RBMY 전사물이 뉴런 특이적 스플라이싱 프로그램을 조절할 가능성이 있다. 이러한 사례들은 더 광범위한 원리를 보여준다. 고환과 뇌는 유전자 발현이 서로 겹치는 부분이 있으며, 실제로 인간 조직 중 뇌와 고환은 유전자 발현 프로파일에서 가장 높은 수준의 유사성을 보이는 조직에 속한다. 진화 과정에서 동일한 유전적 도구 상자를 두 조직에서 사용하는 것이 선호되었을 수 있다(두 조직 모두 빠른 단백질 합성, 복잡한 세포 간 상호작용, 독특한 유전자 산물을 필요로 하기 때문일 가능성이 있다). 그 결과, 남성 생식능력에 대한 선택을 받은 Y연관 유전자들은 뇌에 “부수적인” 영향을 미칠 수 있으며(그 반대도 마찬가지임), 이는 특정 Y 유전자의 돌연변이 또는 복제수 변이가 생식 형질과 인지 형질 모두에 영향을 미칠 수 있는 이유를 설명할 수 있다.

성염색체 용량, 뇌 크기 조절 및 사회적 회로#

개별 유전자를 넘어, 성염색체 전체의 용량은 뇌 구조와 기능에 영향을 미친다. 성염색체 이수성과 정상적인 성차에 대한 연구는 뇌 해부학에 대한 협응된 영향을 지적한다. 특히 Armin Raznahan과 동료들은 성염색체 용량(전형적인 두 개를 넘어 X+Y 염색체의 수를 세는 것)이 증가하면 피질 구조에 영역 특이적 변화가 발생한다는 사실을 보여주었다. 46,XY 남성, 46,XX 여성, 그리고 45,X, 47,XXY, 47,XYY 등의 피험자를 포함한 대규모 MRI 연구에서 성염색체 용량의 증가는 전두 영역 피질의 두께 증가 및 양측 측두 영역 피질의 두께 감소와 관련되었다. 영향을 받은 영역인 앞쪽(rostral) 전두 피질(내측 및 안와전두 영역 포함)과 외측 측두 피질은 사회적 인지와 언어 처리에 관여하는 것으로 정확히 알려진 영역이다. 다시 말해, 성염색체 용량은 뇌 형태에 체계적인 “밀고 당기기” 효과를 발휘한다. 용량이 높을수록(예: XY에 비해 XXY 또는 XYY) 전두부의 사회적 뇌 영역은 커지는 경향이 있는 반면, 측두부의 언어 영역은 작아지는 경향이 있다. 중요한 점은 이러한 해부학적 변화가 기능적 네트워크와 일치한다는 것이다. 성염색체에 가장 민감한 영역들은 정상적인 뇌에서 강한 상호 상관(공분산)을 보이며, 이는 성염색체가 서로 연결된 신경계를 조절한다는 점을 시사한다.

그림 설명: 피질 구조에 대한 성염색체 용량의 영향: 성염색체 이수성에 관한 대규모 MRI 연구에서 연구자들은 X+Y 용량의 증가에 따라 피질 두께가 일관되게 변화하는 특정 피질 영역을 확인했다. 왼쪽: 내측 전두 피질의 영역(노란색/빨간색)은 성염색체가 하나 추가될 때마다 두께가 증가한다. 이 영역들은 사회적·정서적 인지(예: 마음이론, 자기 관련 사고)에 관여한다. 오른쪽: 외측 측두 피질의 영역(파란색)은 성염색체 수가 증가할수록 두께가 감소한다. 이 영역들은 언어와 사회적 지각(예: 얼굴 단서 및 음성 처리)을 담당한다. 이러한 전두–측두 패턴은 고차 사회적 인지에 중요한 회로가 용량에 민감하게 크기가 조절된다는 점을 시사한다.

성염색체는 왜 이러한 방식으로 피질의 크기를 조절하는 것일까? 한 가지 가능성은 유전자 용량 불균형이다. X 비활성화를 회피하는 X연관 유전자(또는 가성상염색체 유전자)는 XY 뇌보다 XX 뇌에서 더 많이 발현되는 반면, Y연관 유전자 복사본은 남성에게만 존재한다. 예를 들어 여성(XX)의 뇌는 침묵화를 회피하는 KDM6A와 EIF2S3X를 두 배 용량으로 가지므로 특정 발달 경로를 선호할 가능성이 있으며, 남성(XY)의 뇌는 NLGN4Y 또는 TBL1Y와 같은 Y 유전자의 고유한 발현을 가진다. 이러한 차이는 영역에 따라 신경 전구세포 증식 또는 시냅스 가지치기 속도에 편향을 일으킬 수 있다. 또 다른 요인은 핵 구조에 미치는 영향이다. 여성은 각 세포에 침묵된 X 염색체(바소체)를 가지며, 이는 이질염색질 덩어리를 추가하는 반면 남성은 그렇지 않다. 이러한 차이는 뉴런에서 3차원 게놈 구성과 유전자 발현 프로그램에 미묘한 영향을 미칠 수 있다. 실제로 XXY 세포(바소체 하나를 가짐)와 XYY 세포(바소체는 없지만 Y 염색체 이질염색질이 추가로 존재함)는 서로 다른 핵 환경을 보인다. 이러한 영향은 발달 가소성이 가장 크거나 유전자 발현이 풍부한 특정 피질 영역(연합 피질 등)에 집중될 수 있다. 또한 성 편향적 유전자 네트워크는 영역 특이적 발달을 조율할 가능성이 높다. 예를 들어 언어 피질 발달에 관여하는 유전자(FOXP2 표적 유전자 등)는 X 비활성화 회피 유전자에 의해 용량 민감적으로 영향을 받을 수 있는 반면, 안와전두 피질 발달에 관여하는 유전자는 SRY 관련 신경영양 신호 조절과 같은 Y연관 요인에 반응할 수 있다. 정확한 분자적 동인은 아직 규명 중이지만, 성염색체 용량에 따른 피질 재구성의 일관된 양상은 X 염색체와 Y 염색체가 함께 사회적 인지의 해부학적 기반을 형성한다는 점을 강조한다.

진화적 관점: Y 염색체의 역사와 인지#

인간 Y 염색체는 인지 진화와 놀라운 방식으로 교차하는 독특한 진화 궤적을 거쳐 왔다. 성염색체는 포유류에서 약 1억 5천만 – 2억 년 전에 기원했으며, 그 이후 분해되고 재배열되어 왔다. 영장류에서 Y 염색체는 원래 보유했던 유전자의 대부분을 잃고, 필수 유전자 집합(대개 X 염색체 상동 유전자를 가짐)을 보존하는 한편 일부 새로운 남성 특이적 유전자를 획득했다. 인간 Y 염색체에 보존된 유전자들이 존재하는 데에는 이유가 있다. 많은 유전자가 용량에 결정적인 “하우스키핑” 유전자(모든 세포에 필요한 전사·번역 조절인자 등)이거나 정자형성에서 역할을 담당한다. 많은 Y 염색체 보존 유전자가 뇌와 기타 주요 기관에서 발현되는 것(예: 혈액과 뇌에서의 USP9Y, DDX3Y, EIF1AY, RPS4Y1, ZFY)은 우연이 아닐 가능성이 높다. 체세포 기능에 불필요했다면 이 유전자들은 소실되었을 수도 있기 때문이다. 이는 진화 전반에 걸쳐 Y 염색체에 남은 유전자들이 생식뿐 아니라 신경 기능에서도 적합도에 기여하며 이중의 역할을 수행해야 했음을 시사한다.

Y 염색체 진화에서 극적인 장면 중 하나는 네안데르탈인의 Y 염색체가 현생인류의 Y 염색체로 대체된 것으로 보인다는 점이다. 유전체 분석에 따르면 호모 사피엔스가 네안데르탈인과 이종교배를 했을 때(~50,000 – 100,000년 전), 네안데르탈인의 Y 염색체는 혼합 집단에서 존속하지 못했다. 대신 현생인류의 Y 염색체가 네안데르탈인 집단 전체로 확산되었고, 결국 네안데르탈인의 Y 염색체는 멸종했다. 연구자들은 이것이 네안데르탈인 Y 염색체의 부적합성 또는 불리한 특성 때문이었을 것으로 추측한다. 예를 들어 네안데르탈인의 Y 염색체에는 H. sapiens 어머니의 면역 공격을 유발하는 대립유전자가 존재했을 수 있으며, 이로 인해 남성 잡종 태아의 유산이 발생했을 수 있다. 실제로 네안데르탈인의 Y 유전자 변이 중 하나는 현생인류에서 이식 거부 반응을 유발하는 것으로 알려져 있어, 임신에 영향을 줄 수 있는 유전적 부적합성을 시사한다. 또 다른 이론에 따르면, 네안데르탈인의 장기간 고립과 작은 집단 규모로 인해 Y 염색체에 유해한 돌연변이가 축적되어 남성 생식력이 약화되었을 수 있다. 더 큰 유전자 풀에서 유래한 초기 현생인류는 ‘더 적합한’ Y 염색체를 지니고 있었으며, 이것이 남성 사피엔스 – 여성 네안데르탈인 조합을 통해 도입되었을 때 미미한 생식상의 이점을 부여했을 수 있다. 수천 년에 걸쳐 이러한 이점은 네안데르탈인 유전체에서 네안데르탈인의 Y 염색체가 현생인류의 Y 염색체로 완전히 대체되는 결과를 낳았을 것이다.

인지에 대해서는 어떤 함의가 있을까? 주요 요인은 면역학적 또는 생식학적 요인이었을 가능성이 높지만, 현생인류의 Y 염색체에 존재하는 유전자 중 네안데르탈인에게 없거나 서로 달랐던 유전자가 뇌 기능에도 영향을 미쳤을 가능성을 추측해 볼 수 있다. 네안데르탈인은 현생인류와 비슷한 뇌 크기를 지녔음에도 더 제한적인 문화적·기술적 기록을 남겼다는 점은 흥미롭다. 미묘한 유전적 요인, 가령 신경 가소성이나 사회적 행동을 조절하는 Y 연관 유전자가 일정한 역할을 했을 수 있을까? 이는 여전히 추측에 불과하지만, 뇌 비대칭성과 연관된 프로토카드헤린인 PCDH11Y가 현생인류에 고유하다는 점을 고려해 보자(Homo – Pan 분기 이후에 출현했으므로 호모 사피엔스와 네안데르탈인에 존재하지만, 염기서열은 서로 다를 가능성이 있다). 초기 현생인류에서 PCDH11Y의 돌연변이 또는 USP9Y나 TSPY와 같은 다른 Y 유전자의 돌연변이가 사회적 인지나 의사소통을 향상시켰다면, 이는 우위를 부여했을 수 있다. 보다 구체적으로 말하면, Y 염색체의 진화는 반복적인 선택적 스윕을 반영하며, 이는 남성의 형질에 영향을 미쳤을 가능성이 높다. 예를 들어 특정 Y 유전자가 높은 수준으로 보존되어 있다는 사실은 신경 발달을 포함할 수 있는 기능에 대한 정화 선택을 시사한다. 네안데르탈인의 Y 염색체가 소실되었다는 사실은 그러한 Y 유전자가 얼마나 중요한지를 강조한다. 어떠한 부적합성도 용인되지 않았던 것이다. 따라서 인간의 인지적 우월성을 Y 염색체의 공으로 돌릴 수는 없지만, Y 염색체는 진화적 퍼즐의 한 조각이다. 현생인류의 Y 염색체는 유해한 변이를 제거하는 방식으로 최적화되었을 수 있으며, 이는 보인자의 뇌 건강과 발달에 간접적으로 이익을 주어 우리 종의 회복력과 아마도 사회적 복잡성에 기여했을 수 있다.

공유된 유전적 구조: 고환 – 뇌 중첩과 Y 연관 다면발현#

반복해서 등장하는 하나의 주제는 뇌와 고환이라는, 얼핏 보기에 공통점이 거의 없는 두 기관이 분자 프로그램을 공유한다는 사실이다. 두 기관 모두 유전자 발현과 세포 분화가 폭발적으로 일어나는 시기를 거친다(뇌에서는 발달 과정에서, 고환에서는 정자 형성 과정이 지속적으로 일어나는 동안). 또한 두 기관 모두 매우 다양한 유전자를 발현한다. 실제로 전사체 전반에 대한 분석에 따르면, 인간의 고환과 뇌는 조직들 가운데 유전자 발현 양상에서 가장 큰 유사성을 보인다. 고환에서 높게 발현되는 많은 유전자(예를 들어 감수분열과 생식세포의 세포 간 부착에 관여하는 유전자)는 특정 뇌세포(뉴런 또는 교세포)에서도 발현된다. 전형적인 사례로는 시냅스 부착에 관여하는 뉴롤리긴 및 뉴렉신 계열이 있으며, 이들은 처음에는 뇌에서의 기능으로 연구되었지만 고환 특이적 아이소폼도 가지고 있다. 이러한 중첩은 남성에 작용하는 자연선택이 다면발현 효과를 초래할 수 있음을 의미한다. 생식력을 향상시키는 유전적 변화가 의도치 않게 뇌에 영향을 미칠 수도 있고, 그 반대도 가능하다. 남성에게만 존재하는 Y 염색체는 이러한 다면발현이 나타나는 중심지다.

우리는 정자 생산에 필요한 동시에 뉴런 생성에도 영향을 미치는 DDX3Y와 같은 사례를 이미 살펴보았다. 또 다른 예는 RBMY 유전자 계열이다. 이 RNA 결합 단백질들은 정상적인 정자 발달에 필요하며(돌연변이는 무정자증을 유발한다), 초기 뇌 발달에서도 발현되고 일부 연구에서는 뉴런 RNA 스플라이싱에 영향을 미칠 가능성이 제시되었다. TSPY(고환 특이적 단백질 Y)는 고환에서 풍부하게 발현되는 또 다른 다중 복제 Y 유전자다. 흥미롭게도 TSPY는 특정 뇌종양에서 검출되었으며 세포 증식을 촉진하는 것으로 여겨진다(이는 정원세포 유사분열을 촉진하는 역할과 일치한다). 정상적인 뇌에서 TSPY의 발현은 낮지만, TSPY가 존재한다는 사실 자체는 Y 염색체의 고환 중심 유전자들이 다른 맥락에서도 기능할 수 있음을 보여준다.

고환 – 뇌 중첩이라는 원리는 질병 유전학에도 확장된다. Y 연관 돌연변이나 이상은 생식 관련 효과와 신경정신의학적 효과를 함께 나타내는 경우가 많다. 예를 들어 AZF 영역에 Y 미세결실이 있는 남성(불임인 남성)은 예상되는 수준보다 학습장애나 발달 지연의 비율이 높을 수 있지만, 자료는 제한적이다. 마찬가지로 XYY 및 XXY 증후군에서 신경발달 관련 진단의 유병률이 높다는 사실(앞에서 논의함)은 추가적인 ‘생식력 유전자’(예컨대 RBMY1 또는 DAZ의 추가 복제본)가 뇌 발달을 교란할 수 있음을 보여준다. XXY 클라인펠터 증후군에서는 일반적으로 X 불활성화를 회피하는 유전자(예컨대 STS – 스테로이드 설파테이스 또는 NLGN4X)가 과발현되며, 이로 인해 미묘한 뇌의 차이(예컨대 수초화 또는 시냅스 형성의 변화)가 발생하여 인지적 표현형으로 나타날 수 있다. 반대로 터너 증후군에서는 두 번째 X 염색체가 없기 때문에 이러한 회피 유전자의 용량이 감소하며, 이는 45,X 여성에서 나타나는 사회적 인지 결손에 기여할 가능성이 높다.

요약하면, 인지에서 Y 염색체가 하는 역할은 고립된 상태로 보아서는 안 된다. Y 염색체는 뇌에 작용하는 더 큰 성염색체 유전자 네트워크의 일부다. Y 염색체는 SRY 등을 통해 남성 특이적 입력을 제공하고, X 염색체는 용량에 민감한 입력을 제공한다. 이들은 함께 사회적 행동, 언어, 정서에 중요한 뇌 영역의 발달 경로를 조절한다. 이 글에서 검토한 근거, 즉 이수성 연구부터 유전자 발현 분석과 비교유전체학에 이르는 근거는, Y 염색체가 비록 작지만 사회적 뇌에 불균형적으로 큰 영향을 미친다는 생각으로 수렴한다. 이러한 영향은 직접적인 유전자 작용(예컨대 뉴런에서 발현되는 Y 유전자)과 간접적 기전(예컨대 X 유전자 용량 또는 호르몬과의 상호작용)을 통해 나타난다.

결론#

Y 염색체는 유전적 방관자와는 거리가 멀며, 성별 편향적 신경생물학을 미묘하게 조율하는 존재로 부상한다. 진화적 과거의 잔재이자 남성 발달의 동인인 Y 염색체의 유전자들은 뇌 성장의 조직 속으로 파고들며, 특히 사회적 인지와 행동을 관장하는 회로에 관여한다. 한때 정자 형성에 국한된 것으로 여겨졌던 Y 염색체의 앰플리코닉 영역에는 신경 발달을 부수적으로 형성하는 인자가 존재할 가능성이 높다. 한편 X – Y 유전자 쌍은 남성과 여성이 중요한 유전자를 균형 있게 발현하도록 보장하며, 이러한 체계가 교란될 때 불균형은 자폐증과 같은 장애에 기여할 수 있다. 네안데르탈인의 Y 염색체 대체와 같은 사건을 포함하는 Y 염색체의 진화사는 이 염색체에 강한 선택압이 작용했음을 강조하며, 이러한 선택압은 우리의 인지적 계통도 형성했을 수 있다.

인지과학, 유전학, 진화신경생물학 연구자들에게 앞으로의 과제는 Y 연관 유전자가 뇌의 발달과 기능에 영향을 미치는 분자적 기전을 규명하는 것이다. 이를 위해서는 통합적 접근이 필요하다. 즉, 인간 신경영상 연구 결과(예컨대 XYY에서의 피질 얇아짐)를 분자유전학적 연구(예컨대 어떤 Y 유전자가 그러한 효과를 유도하는가)와 연결하고, 성염색체를 조작한 동물 모델(예컨대 호르몬 효과와 염색체 효과를 분리하는 ‘네 가지 핵심 유전자형’ 생쥐 모델)을 활용하며, 남성과 여성의 뇌 조직에서 단일세포 수준으로 유전자 발현을 연구해야 한다. 또 다른 흥미로운 연구 방향은 노화 과정에서의 Y 염색체 모자이크 현상을 연구하는 것이다. 혈액세포에서 Y 염색체가 소실되는 현상은 남성의 알츠하이머병 위험과 연관되어 있으며, 이는 Y 유전자의 기능이 신경퇴행과 뇌의 면역 상호작용에까지 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.

결론적으로 Y 염색체는 유전자 수가 많지 않음에도 인간의 인지에서 다면적인 역할을 한다. Y 염색체는 뉴런에서의 Y 특이적 유전자 활성이라는 직접적 경로와 X 염색체 및 호르몬 체계와의 상호작용이라는 간접적 경로를 통해 뇌의 성적 분화에 기여한다. Y 염색체의 유전자는 고환과 뇌에서 이중적 역할을 수행하는 사례에서 볼 수 있듯, 중요한 발달 과정의 관문 역할을 할 수 있다. 또한 진화의 시간 속에서 Y 염색체는 인지적 형질에도 미묘한 방식으로 영향을 미쳤을 가능성이 있는 힘들에 의해 형성되었다. 이러한 Y 연관 신경유전학적 구조를 해명하는 일은 인지와 정신의학적 장애에서 나타나는 성차에 대한 이해를 심화할 뿐만 아니라, 인간 뇌 진화의 독특한 경로를 밝히는 데에도 기여할 것이다.

FAQ#

Q1. Y 염색체에는 유전자가 매우 적은데 어떻게 인지에 영향을 미칠 수 있는가?
A. Y 염색체는 단백질을 암호화하는 유전자를 약 60개만 가지고 있지만, 용량 효과, 유전자 조절, 간접적인 호르몬 경로를 통해 상당한 영향력을 행사한다. NLGN4Y와 PCDH11Y 같은 주요 Y 연관 유전자는 발달 중인 뇌에서 발현되어 시냅스 기능과 신경 연결성에 영향을 미친다. 또한 Y 염색체의 존재 또는 부재는 후성유전학적 변화를 유발하여 유전체 전반에서 상염색체 유전자의 발현을 변화시키며, 뇌 발달에 연쇄적인 효과를 만들어낸다.

Q2. 왜 여분의 X 염색체(XXY)보다 여분의 Y 염색체(XYY)가 자폐증 위험을 더 크게 높이는가?

A. Y 염색체는 X 염색체의 영향과는 다른 방식으로 사회적 뇌 발달에 특이적인 영향을 미치는 것으로 보인다. XXY 개인은 더 경미한 사회적 결손과 더 높은 불안 발생률을 보이는 반면, XYY 개인은 더 뚜렷한 사회적·의사소통적 장애와 반복 행동을 나타낸다. 이는 Y 염색체 연관 유전자가 사회적 인지의 기저를 이루는 신경 회로에서 독특한 역할을 하며, 어쩌면 마음이론과 사회·정서적 처리에 관여하는 뇌 영역에서 용량 민감성 효과를 통해 작용할 가능성을 시사한다.

Q3. Y 염색체의 진화적 변화는 인간의 인지 진화와 어떻게 관련되는가?
A. Y 염색체는 유전자 소실과 초기 현생 인류에서 네안데르탈인 Y 염색체가 대체된 현상을 비롯해 상당한 진화적 변화를 겪었다. 보존된 일부 Y 염색체 연관 유전자는 뇌 특이적 발현 양상을 보이며, 이러한 양상은 성 선택에 의해 형성되었을 가능성이 있다. X-Y 유전자 쌍의 분화와 후성유전학적 조절에서 Y 염색체가 수행하는 역할은 성별 간 인지 차이에 기여했을 수 있으며, 인간에서 성별 편향을 보이는 공간 인지와 사회적 처리 같은 특성에 잠재적으로 영향을 미쳤을 수 있다.

Q4. Y 염색체 연구는 신경발달장애를 이해하는 데 어떤 실질적 함의를 갖는가?
A. 인지에 대한 Y 염색체 연관 기여를 이해하면 성별 편향적 신경발달장애에 대한 보다 표적화된 중재가 가능해질 수 있다. 예를 들어 XYY가 특정한 사회적 인지 위험을 부여한다는 점을 인식하면, 해당 개인을 위한 조기 선별과 지원을 개선할 수 있다. 또한 이는 특정 정신의학적 질환이 남성에서 우세하게 나타나는 이유에 대한 연구에 정보를 제공할 수 있으며, 성염색체 구성에 기반한 진단 및 치료의 보다 개인화된 접근으로 이어질 가능성이 있다.

출처#

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