TL;DR

  • X染色体は神経遺伝子（TENM1、NLGN4X、PCDH11X）において複数の最近の選択的スイープを示す
  • 男性の半接合性は適応的固定と有害アレルの除去を加速する
  • X不活性化からの逃避は神経遺伝子における性バイアスのある用量効果を生む
  • X連鎖変異は多くの知的障害と自閉症の原因となる
  • ドーパミン作動性VTA ↔ ブローカループはXスイープ遺伝子TENM1をメタ認知回路に結びつける

X染色体と認知: 進化的、遺伝的、エピジェネティックな視点

はじめに#

ヒトのX染色体は、ゲノムの約5%しか占めていないにもかかわらず、脳の発達と認知機能において重要な役割を果たしている。特に、知的障害（ID）を引き起こすことが知られている遺伝子の約15%がX連鎖である。多くのX染色体遺伝子は神経発達、シナプス機能、高次認知において重要である。これらの遺伝子の変異は、しばしばXの独特な遺伝（男性は半接合性でXを1つ持ち、女性は2つ持つ）により、特有の性バイアスを伴う神経発達障害を引き起こすことが多い。女性はX染色体不活性化（XCI）を通じて用量不均衡を緩和し、各細胞で1つのXを転写的に沈黙させる。しかし、多くの遺伝子に対してXCIは不完全であり、女性におけるこのモザイク発現が認知表現型に影響を与える可能性がある。男性の半接合性は、いかなる有害または有益なX連鎖アレルも直ちに選択圧にさらされ、認知関連遺伝子の進化に影響を与える。この報告書は、Xと認知の関係の5つの側面を検討する: (1) 認知に関連するX連鎖遺伝子に対する正の選択のシグネチャ、(2) 認知のX連鎖発達障害、(3) X不活性化、沈黙からの逃避、および認知機能に対する用量効果、(4) 認知特性と障害における性バイアスの違い、(5) 認知遺伝子選択に対する半接合性の進化的影響。

X染色体における選択的スイープと認知#

最近の正の選択（選択的スイープ）に対する集団遺伝学的スキャンは、X染色体が神経機能を持つ遺伝子における適応のシグナルを多数持っていることを明らかにした。1000 Genomes ProjectデータのX全体の分析は、神経関連遺伝子における選択シグナルの世界的な濃縮を報告し、認知または脳発達特性が人間の進化において重要なターゲットであったことを示唆している。Xにおける最も強いスイープシグナルの1つはTENM1遺伝子（テニュリン-1）に集中しており、これは拡張された連鎖不平衡を持つ約300 kbのハプロタイプをカバーしている。TENM1のハプロタイプ構造は、アフリカからの人間の集団分裂以前に遡る古代の強い選択的スイープを示している。TENM1は神経発達とシナプス組織化（特に嗅覚系において）に関与する膜貫通タンパク質をコードしている。興味深いことに、TENM1の希少変異は先天性全嗅覚喪失（嗅覚の喪失）を引き起こし、嗅覚神経適応がTENM1スイープを駆動した可能性があることを示唆している。嗅覚能力は現代人において選択されてきたと考えられており、TENM1の強く選択されたハプロタイプは、嗅覚またはより広範な神経発達に関連する脳回路の変化を反映している可能性がある。より一般的には、多くの脳で発現する遺伝子のプロモーター領域は、人間における正の選択の証拠を示しており、神経遺伝子（X上のものを含む）の調節変化が認知進化の基礎となっているという考えと一致している。

Xにおけるもう1つの注目すべき進化的革新は、PCDH11Xを含むプロトカドヘリンクラスターである。約600万年前、PCDH11X遺伝子を含むXq21のセグメントがY染色体に複製され、人間に特有のY連鎖パラログPCDH11Yを作成した。PCDH11XとPCDH11Yの両方は、主に脳で発現する細胞接着分子をコードしている。この遺伝子ペアは、人間特有の変化を伴う加速進化を遂げており（PCDH11Xの細胞外ドメインにおける2つのアミノ酸置換を含む）、プロトカドヘリンの結合特性を変える可能性があり、人間の言語回路の出現に関連していると仮定されている。言い換えれば、PCDH11X/Yは、人間特有の脳機能（言語など）にとって重要であると考えられている。このX–Y遺伝子ペアの急速な分岐は、選択がX連鎖遺伝子（およびそのY対応物）に作用し、我々の種に特有の認知特性を付与する可能性があることを強調している。

NLGN4X遺伝子（ニューロリギン-4、X連鎖）は、X上のわずかな配列変化がどのように認知的意義を持つかを示している。NLGN4Xはシナプス形成に不可欠なポストシナプス細胞接着タンパク質をコードしており、約97%のアミノ酸同一性を持つY連鎖ホモログNLGN4Yを持っている。類似性にもかかわらず、単一のアミノ酸の違いがNLGN4Yの機能を著しく損なう: NLGN4Yはタンパク質の輸送とシナプス形成が欠陥を示し、脳でNLGN4Xの代わりを効果的に果たすことができない。これは進化的および臨床的な意味を持っている。NLGN4Yの機能の退化（おそらくY染色体コピーに対する選択の緩和を通じて）は、男性を機能的にNLGN4Xに依存させる。男性でNLGN4Xが変異を起こすと、バックアップがないため、X連鎖自閉症や知的障害が発生することが多い。研究者たちは、自閉症関連変異がNLGN4Xの重要な残基付近に集まっており、NLGN4Yの機能喪失を「フェノコピー」していることを発見した。したがって、ニューロリギン-4のXとYのコピーの差異は、男性にとって中立的または有害であった可能性があるが、半接合性が認知遺伝子を独自の選択圧にさらすことを強調している。NLGN4Xのシナプス機能を改善する有益な変異は、男性に即座に利点をもたらすため、集団内で広がる可能性がある一方、有害な変異は半接合性の男性で迅速に除去される。実際、理論は「より速いX」効果を予測しており、X上の劣性有利アレルが男性で完全に露出するため、より迅速に固定される。これと一致して、人間の集団分析は、自然選択がXに対してオートソームよりも強力な力であることを示している。要するに、古代の選択的スイープ（TENM1）から人間特有のX遺伝子革新（PCDH11X）まで、シナプス遺伝子におけるX–Yの分岐（NLGN4X/Y）まで、X染色体が我々の種における認知進化の重要なキャンバスであったことを示す複数の証拠がある。

認知に影響を与えるX連鎖発達障害#

知的障害、自閉症スペクトラム障害（ASD）、てんかん、その他の認知障害を引き起こす発達障害を引き起こす変異が知られているX連鎖遺伝子は数十ある。X連鎖知的障害（XLID）の有病率はX染色体の重要性を強調している: 140以上のX遺伝子の変異がIDを引き起こすと推定されており、約600〜1000人に1人の男性がX連鎖変異に起因するIDを持っている。顕著な例はフラジャイルX症候群で、Xq27のFMR1遺伝子のCGGリピート拡張によって引き起こされる。フラジャイルXは知的障害と自閉症の最も一般的な遺伝的原因である。影響を受けた男性は通常、中程度から重度の認知障害、行動異常を示し、この症候群はX連鎖ID症例の大部分を占める。FMR1アレルの完全変異を持つ女性は、モザイク発現のために軽度であることがある（彼女たちは約半数の細胞で正常なFMR1アレルが活性である）。フラジャイルX症候群の高頻度と影響は、X変異が認知に広範な影響を与えることと、なぜそのような変異が集団で強い負の選択を受けるのかを強調している。

フラジャイルXを超えて、多くの単一遺伝子X連鎖症候群は認知に重要な経路を強調している。レット症候群は、MECP2というX連鎖遺伝子の新生変異によって引き起こされる重度の神経発達障害であり、幼児期に言語と運動スキルの退行を伴う。レットは主に女性に影響を与え（彼女たちはヘテロ接合性である）、MECP2変異が男性では通常、新生児脳症と早期致死を引き起こす。別のX連鎖遺伝子、ATRXが変異すると、知的障害と脳の奇形を伴う症候群を引き起こし、クロマチン調節のような基本的な神経発達プロセスにおけるXの役割を強調している。X上のクロマチン修飾因子であるKDM5C（JARID1C）やKDM6A（UTX）の変異もID症候群を引き起こし、脳発達におけるエピジェネティックな調節遺伝子が用量感受性であることを反映している。

シナプス機能と神経伝達に関与するX連鎖遺伝子は、神経発達障害に頻繁に現れる。ニューロリギンとニューレキシン遺伝子はシナプス形成において重要であり、前述のようにNLGN4X変異は男性にASDとIDを引き起こし、NLGN3（これもX連鎖）の変異はASDを持つ家族で発見されている。IL1RAPL1（インターロイキン-1受容体アクセサリープロテイン様1）は別のX連鎖シナプス遺伝子であり、IL1RAPL1の欠失または変異は非症候性IDとASDを引き起こす。OPHN1（シナプスでのRho GTPaseシグナル伝達に関与するオリゴフレニン-1）の破壊は小脳低形成と知的障害を引き起こす。これらの例は、X連鎖ID遺伝子の多くがシナプスタンパク質をコードしているという広範なテーマを示しており、X染色体が神経接続の遺伝子に富んでいることを反映している。

いくつかのX連鎖障害は、認知障害とともにてんかんを顕著に特徴づけている。注目すべきケースはPCDH19であり、δ2プロトカドヘリン亜科の接着分子であるプロトカドヘリン-19をコードしている。PCDH19変異は女性に限定されたてんかんと精神遅滞（EFMR）を引き起こす。逆説的に、ヘテロ接合性の女性は幼少期発症の発作としばしば認知障害を患うが、半接合性の変異男性は通常影響を受けないか、軽度の症状しか持たない。この独特の遺伝は細胞モザイクによって説明される: ヘテロ接合性の女性では、ランダムなX不活性化がPCDH19変異と野生型ニューロンが混在するモザイク脳を生み出し、細胞間のコミュニケーションの欠陥（「細胞干渉」）とネットワークてんかん発生を引き起こす。男性はモザイクがないため（すべてのニューロンが変異している）、この神経間の不一致を避けることができる; 実際、変異を持つ男性は発作を示さないが、娘に変異を伝え、彼女たちはその障害を発現する。したがって、PCDH19 EFMRは、モザイクX発現自体が病原性であり、X連鎖変異が男性を免れ、女性に害を及ぼすことができることを示している - 通常のパターンの逆である。他のX連鎖てんかん遺伝子には、CDKL5があり、ヘテロ接合性の女性は重度の発達遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症を発症し（時には非典型的なレット症候群の変異型と見なされる）、ARX（アリスタレス関連ホメオボックス）はインターニューロンの移動に重要な遺伝子である。ARX変異は男性においてX連鎖乳児痙攣症候群と知的障害を引き起こし、しばしば皮質奇形を伴う。女性はARX変異のキャリアであることがあり（通常はXCIの偏りやモザイク救済によって無症状である）。

ARXの例はまた、いくつかのX連鎖遺伝子が非常に重要であり、ヌル変異が男性致死であり、女性にのみ発現することを示している（モザイクによって生存する）。CCNA2とRBM10は、男性の機能喪失が胚性致死または出生後致死であるが、ヘテロ接合性の女性は症候性の認知障害を持って生きる追加の遺伝子である。対照的に、男性で生存可能なX連鎖変異は、しばしば男性に優先的に影響を与える疾患として現れる - これは、HCFC1、AP1S2、CUL4B、MED12、ZFPM2などの遺伝子座によって引き起こされる非症候性X連鎖知的障害（古い文献では「精神遅滞」と呼ばれることが多い）の多くの形態を含む。これらの変異の女性ヘテロ接合体は通常、軽度の影響を受けるか、機能的アレルが細胞の一部で存在するために無症状である。したがって、疫学的には、男性は発達認知障害に不均衡に影響を受けている。自閉症スペクトラム障害における男性対女性の比率は約4:1であり、注意欠陥多動性障害（ADHD）では3:1であり、これらのバイアスの背後には多因子的な要因があるが、X連鎖リスク変異は重要な寄与要因である。例えば、NLGN4XやNLGN3の変異は男性に自閉症を引き起こし、キャリア女性は免れたり、わずかな特性を示すだけである。同様に、重度の知的障害の発生率は男性で高く、部分的にはフラジャイルXやXLID症候群のようなX連鎖状態が女性で完全に発現することがまれであるためである。

要するに、X染色体は、シナプスタンパク質、転写調節因子、発達モルフォゲンを含む認知を破壊する変異を持つ遺伝子の大きなクラスターを持っている。これらのX連鎖障害は、次の2つの重要な点を強調している: (a) 神経発達におけるX遺伝子の用量感受性 - 男性での1つの機能的コピーの喪失（または女性での優性またはモザイク効果を介して機能的に）しばしば補償できず、認知を損なう; および(b) 性特異的な発現 - 同じ遺伝的変異が、X用量、XCIモザイク性、またはY染色体ホモログの違いにより、男性と女性で異なる結果をもたらす可能性があること、PCDH19や他のケースで示されているように。これらの障害を研究することは、医学遺伝学に情報を提供するだけでなく、正常な人間の認知発達に不可欠な経路を強調している。

X不活性化、沈黙からの逃避、および認知への影響#

哺乳類の女性は、胚発生初期に各細胞で1つのX染色体を不活性化することによって、X連鎖遺伝子の用量平等を達成する。しかし、X不活性化は絶対的なものではなく、推定15〜25%のX連鎖遺伝子がある程度不活性化から「逃避」し、女性では両方のアレルから発現する。これらの逃避遺伝子は用量差を生み出し、女性は男性（1つの活性コピーしか持たない）に比べてこれらの遺伝子の発現が約2倍になる。特に、X染色体は脳における役割を持つ遺伝子に富んでおり、特定の逃避遺伝子の用量は認知における性バイアスのある表現型に関連している。例えば、女性におけるいくつかの逃避遺伝子の高い発現は、認知の回復力や特定のタスクでのパフォーマンス向上に寄与する可能性があり、その「二重用量」の喪失は有害である（ターナー症候群で見られるように）。

XCIから逃避する遺伝子は、2つのカテゴリーに分類される傾向がある: 両性において両アレルでの発現が必要なXとYの両方に存在する偽常染色体領域（PAR1とPAR2）にあるものと、何らかの方法で沈黙を避ける非PAR Xの選択されたサブセットである。多くの逃避遺伝子は機能的なYホモログを持ち、進化的研究はこれらの遺伝子が強い浄化選択を受けていることを示しており、おそらく両方のコピーが重要であるためである。例えば、DDX3X（DEADボックスRNAヘリカーゼ）は不活性化から逃避し、Yホモログ（DDX3Y）を持っている; DDX3Xの機能喪失変異は女性に知的障害としばしば先天性脳異常を引き起こし、その用量を半減させること（モザイク的に）は病原性であることを示している。KDM6A、ヒストン脱メチル化酵素遺伝子は、Y対応物を持たない別の逃避遺伝子である; KDM6A変異はカブキ症候群を引き起こし、男性と女性の両方で認知障害を引き起こすが、女性のヘテロ接合体は影響を受ける。なぜなら、活性Xはまだ多くの細胞で変異アレルを発現しているからである（不活性Xでは完全に沈黙していないため）。逃避遺伝子のヘテロ接合性変異は、女性で病気を引き起こすことが多く、通常のX連鎖変異では、2番目のX上の正常なコピーが大多数の細胞で補償できる。これは、野生型アレルが活性Xにある細胞でさえ、遺伝子が逃避する場合、不活性Xから変異体を発現する可能性があるためである。したがって、XCIからの逃避はヘテロ接合性の保護効果を鈍化させ、X連鎖障害を女性で半優性にすることができる。この現象は、KDM6A、DDX3X、SMC1Aなどで見られ、女性は臨床症候群を発現するが、時には男性よりも軽度である。

希少変異を超えて、XCI逃避における自然変異は脳と行動における性差に寄与する可能性がある。XCIから逃避する遺伝子のセットは、ある程度組織特異的であり、個人間で変動する。特に、最近の統合分析は、複数のヒト組織を調査した際に、X連鎖遺伝子の約23%がある程度の逃避を示すことを発見した。いくつかの逃避遺伝子は脳で高く発現しており、IFI44LやPKM2（線維芽細胞/リンパ芽細胞研究で特定された）などがあるが、脳特異的な逃避プロファイルはまだ解明中である。興味深いことに、老化は脳で沈黙したX遺伝子を再活性化する可能性がある: ある研究は、年配の雌マウスで、通常は不活性化された遺伝子が海馬（歯状回）で不活性Xから発現し始め、認知老化に影響を与える可能性があることを報告した。これは、XCI逃避が動的であり、生理学的または環境要因に応じて反応できることを示唆しており、X連鎖遺伝子用量が寿命を通じて神経機能にどのように影響するかにもう1つの複雑さを導入している。

異常なX用量の結果は、性染色体異数性症候群で明らかにされている。ターナー症候群（45,X）では、女性はXを1つしか持たず（不活性化する同型Xがない）、したがって、通常は両アレルで発現する逃避遺伝子を含むすべてのX遺伝子の2番目のコピーを欠いている。ターナーの個体は特定の認知プロファイルの違いをしばしば持っている: 一般的に正常な知能にもかかわらず、空間推論と実行機能においてしばしば欠陥を示し、一部は社会的認知の困難を持っている。特に、単一のXの親の由来が重要である: 母親からXを受け継いだターナー患者（Xm）は、父親からXを受け継いだ患者よりも大きな認知および社会的欠陥を示す。Skuseらはこのインプリンティング効果を最初に示し、X上の遺伝子（または遺伝子）が母親からインプリントされ、父親のコピーからのみ発現し、社会的脳の発達に影響を与えることを示唆した。そのようなインプリントされた遺伝子座の存在は、45,Xの女の子が父親のXを持つ場合、社会的コミュニケーションが障害されることを示す発見によって支持された。正確な遺伝子は不確定であるが、候補が提案されている（例えば、XIST領域の遺伝子、またはNAP1L2やFTXのような因子）。最近のマウスの研究はさらに証拠を提供している: 雌マウスで母親のXのみの発現を強制すること（母親のX上のXistを削除してそれを唯一の活性染色体にすること）で、正常なモザイク雌に比べて空間記憶が障害され、認知老化が加速された。これは、父親のX連鎖アレルが細胞の一部で活性であることが通常、最適な認知機能と脳の維持に寄与していることを示唆している。言い換えれば、女性におけるXmとXpの表現のバランス（Xモザイク性）が神経保護的であり、単一の親のXに偏ることは有害である可能性がある。

対照的に、クラインフェルター症候群（47,XXY男性）では、余分なXが逃避遺伝子の過剰発現を引き起こす（1つのXが不活性化されるが、逃避遺伝子は不活性Xと活性Xの両方から活性のままである）。XXY男性はしばしば軽度の学習障害、遅れたスピーチ/言語発達、比較的低い言語IQを持っており、これはいくつかのX遺伝子の過剰な用量（内分泌因子とともに）に起因する可能性がある。特に、PPP2R3BとSTSは、クラインフェルターの認知プロファイルに寄与する可能性のある逃避遺伝子の例であるが、正確なメカニズムはまだ研究中である。

最後に、女性におけるXCIモザイク性は、時にはX連鎖変異の影響を緩和することができるが、また変動を生み出すこともある。前述のように、X連鎖シナプス遺伝子（NLGN4XやDCXなど）の変異のヘテロ接合性の女性は、無影響（有利な偏りや十分な補償が起こる場合）から軽度の認知または神経学的問題を発現するまでの範囲がある。この女性モザイクの利点は、自閉症や重度のIDの発生率が女性で低い理由の1つとして提案されている: 有害なXアレルは正常な細胞のモザイク存在によって緩和される。しかし、女性がX連鎖障害を発現する場合、偏ったX不活性化がしばしば観察される（体は「より健康的な」Xをより多くの細胞で使用することを好む）。例えば、レット症候群の女性患者では、細胞はしばしば正常なMECP2を持つXに偏り、補償し、偏りの程度が重症度と相関することがある。PCDH19てんかんの場合、偏りは救済しない。なぜなら、病理は特にモザイク状態自体から生じるからである、これはユニークなシナリオである。

要するに、X不活性化とX不活性化からの逃避は、認知に重大な影響を持つ微妙な均衡を表している。逃避遺伝子は女性に用量ブーストを提供し、それが有益である（おそらく進化的に好まれる）可能性があるが、用量が不均衡である場合（ターナーで低すぎる、クラインフェルターで高すぎる、またはヘテロ接合体で変異によって破壊される）脆弱性を生むこともある。多くの逃避遺伝子は脳機能に関与しており、その性バイアスのある発現は、男性と女性の間の微妙な認知の違いの根底にある可能性がある。さらに、女性におけるX遺伝子のモザイク発現は、自然の脳「モザイク性」の一形態であり、細胞の多様性と回復力を高める可能性があるが、またユニークな病理を生むこともある（PCDH19の場合のように）。どのX遺伝子が逃避し、それが神経細胞にどのように影響するかを理解することは、神経生物学における性差を解明する鍵である。

認知特性と障害における性バイアス効果#

X染色体の特別な特性は、正常な認知特性と脳障害の発生率や表現における性差に寄与している。多くの認知または神経精神障害は、発生率や重症度において性バイアスを示し、いくつかのケースではX連鎖遺伝子が部分的に責任を負っている。最も明確な例は、知的障害と自閉症における男性バイアスであり、これは主に男性で完全に浸透するが、女性では変動するX連鎖変異によるものである（女性は同等に影響を受けるためには2つの変異アレルまたは不利なX偏りを持たなければならない）。これはASDのような障害における「女性保護効果」を生み出す: 2つのXを持つ女性の脳は、多くの場合、半接合性の男性と同じ障害の閾値に達するために、より高い変異負荷（おそらくX遺伝子座での2つのヒットまたはXとオートソームの両方でのヒットを含む）を必要とする。逆に、女性がその閾値に達した場合（例えば、MECP2やCDKL5のような新生優性X変異）、表現型は男性にとって重度または致命的である可能性がある。

自閉症スペクトラム障害（ASD）は男性で約4倍多い。多くの要因が寄与している（ホルモンやオートソーム遺伝的差異を含む）が、X連鎖遺伝子は繰り返し関与している。前述のNLGN3とNLGN4Xに加えて、PTCHD1、MAOA、AFF2（FMR2）などの他のX遺伝子がASDや関連する神経発達状態と関連付けられている。ニューロリギンの発見は特に示唆的である: NLGN4Xの男性特異的変異は自閉症またはIDを伴うASDを引き起こし、ヘテロ接合性の女性は通常影響を受けないキャリアである。根本的な理由は、男性はNLGN4Xの喪失を補償できない（NLGN4Yは機能しない）ため、女性は約50%のシナプスで1つの作動NLGN4Xを持っており、通常はほぼ正常な機能に十分である。したがって、ASDにおける男性の脆弱性は部分的にXに根ざしており、単一の有害アレルが男性において発現する可能性があるのに対し、女性は多くのリスク変異に対して保護的冗長性を享受している。

一方で、特定のX連鎖障害は女性バイアスを示し、興味深い生物学を明らかにしている。PCDH19てんかんについては、ヘテロ接合性の女性が病気であり、男性は病原性にモザイク発現が必要であるため免れることを議論した。別の例は自己免疫障害と気分障害であり、XX対XYの違い（X連鎖免疫遺伝子または脳で発現する逃避遺伝子を含む）が、女性のうつ病や自己免疫性脳炎のような状態の高い発生率に寄与する可能性があると仮定されているが、決定的な遺伝子はまだ特定されていない。

通常の認知特性の分布にも微妙な性差が見られます。男性は平均して特定の空間ナビゲーションや数学的推論のタスクで優れたパフォーマンスを示す一方、女性は言語記憶や社会的認知において優れている傾向があります。これらの傾向は文化的要因やホルモン（例えば、アンドロゲンの組織的効果）によって大部分が説明されますが、興味深い要因としてX連鎖遺伝子の影響が考えられます。例えば、Skuseらによる刷り込みX仮説は、X染色体上の遺伝子が父親から遺伝した場合にのみ発現し、社会的認知能力を高めるとしています。女性は通常、細胞の半分で父親由来のXを受け取るため、社会的スキルにおいて優位性を持つ可能性がありますが、男性は母親由来の単一のXを受け取るため、仮定される父親由来の因子を完全に欠いています。このモデルは、母親由来の単一Xを持つターナー症候群の患者が、父親由来のXを持つ患者と比較して著しい社会的障害（より自閉症に似た特徴）を示す理由を説明するために提案されました。一般集団においても同様の効果が存在する場合、女性は共感やコミュニケーションを促進する特定の父親由来のX対立遺伝子を発現する細胞の一部を持つことで平均して利益を得る可能性がありますが、男性はそうではありません。これを支持する証拠として、2005年に特定の遺伝子（マウスにおけるXLr3b）が認知機能に対する親の起源効果の強力な候補として特定されました。さらに、全ての細胞で母親由来のXを活性化させたマウスの最近の研究では、記憶障害だけでなく脳の老化が悪化することが発見され、父親由来のXのモザイク発現が女性の脳に通常有益な効果を持つことが示唆されました。人間における直接的な証拠はまだ限られていますが、これらの発見は、刷り込みX連鎖遺伝子座が性特異的に人間の認知に影響を与える可能性を示しています。

性バイアスのある遺伝子発現は、Xが認知の違いを生み出すもう一つの方法です。XCIの逃避や性特異的な調節によって、いくつかのX遺伝子は一方の性の脳でより高いレベルで発現する可能性があります。例えば、AMPA受容体サブユニット遺伝子GRIA3はX連鎖であり、一部の個体では不活性化を逃れます。GRIA3の発現が高いことは、女性における認知的レジリエンスと相関しており、認知機能の低下に対する感受性の低さに寄与している可能性があります。さらに、アルツハイマー病（AD）リスクに関する最近の大規模研究（X-WAS）では、女性においてADと関連するNLGN4Xの変異が発見されましたが、男性ではそうではありません。NLGN4XはXCIを逃れるため（したがって女性は2つの活性コピーを持つ）、リスク対立遺伝子は女性でより大きな影響を持つ可能性があります（年齢とともにシナプスの維持に影響を与える）、一方で男性は1つの対立遺伝子しか持たないため、他の要因によって影響が隠される可能性があります。この例は、X連鎖遺伝子変異が認知障害（この場合はAD）の性差にどのように寄与するかを強調しています。同様に、AD研究では、女性特異的な関連シグナルを持ついくつかの逃避遺伝子（例：MID1、ADGRG4）が指摘されており、XCIからの逃避が病気の感受性の違いをもたらす可能性があることを強化しています。

性バイアスのある認知結果へのもう一つの寄与は、性ホルモンとX連鎖遺伝子の相互作用です。アンドロゲン受容体遺伝子ARはX染色体上にあり、受容体活性を調節する多型CAGリピートを含んでいます。長いCAGリピート（低いAR活性）は、男性の認知プロファイルの違い、さらにはケネディ病（脊髄延髄筋萎縮症）などの障害に関連しており、そこでいくつかの認知変化が起こります。ARの効果はよりホルモン的ですが、男性の神経表現型に直接影響を与えるX遺伝子変異の例です。さらに、性ホルモンはX連鎖遺伝子を異なる方法で調節することができます：例えば、エストロゲンは脳細胞でPGK1（酵素をコードするX遺伝子）をアップレギュレートし、特定の条件下で女性に代謝的利点をもたらす可能性があります。

統合失調症や双極性障害などの精神障害では、性比はほぼ均等ですが、いくつかの研究はX連鎖因子が特定のエンドフェノタイプに役割を果たすことを示唆しています。例えば、OPA1（X連鎖シナプス遺伝子）変異はかつて統合失調症との関連を調査され、統合失調症感受性遺伝子座の不均衡な数が性によって異なる効果サイズを示しており、いくつかのヒットがXにあるものの、結果は一貫していません。これらの複雑な特性へのXの全体的な寄与は存在する可能性がありますが、常染色体の影響から切り離すのは難しいです。

要約すると、X染色体は認知における性差に多くのレベルで寄与しています：特定の障害に影響を受ける人を偏らせる（X連鎖の状態はしばしば男性に影響を与えますが、特別なモザイクの場合を除く）；刷り込み効果と逃避遺伝子の投与が通常の認知の強みの違いをもたらす；そして、複雑な障害における性特異的な関連は、異なる遺伝子発現や遺伝子–ホルモン相互作用によるものです。ネット効果は、いくつかの認知表現型は性染色体効果を考慮せずには完全に理解できないということです。女性のモザイク、二重投与のX生物学と男性の半接合性曝露は、神経発達が展開する「基盤」を交互に作り出し、どちらも厳密に良いまたは悪いわけではありませんが、それぞれが特定の脆弱性と利点を生み出します。大規模なコホートと単一細胞発現データを活用した現代の研究は、これらの性バイアスのある認知結果を駆動するX遺伝子を特定し始めており、脳の二形性の理解を深め、発達障害の治療における性別に合わせたアプローチに役立つ可能性があります。

認知関連遺伝子の半接合性の進化的影響#

進化的観点から見ると、男性におけるX連鎖遺伝子の半接合状態は、認知遺伝子の変異がどのように選択されるかに深く影響します。男性では、X連鎖の対立遺伝子はすぐに自然選択にさらされます（劣性効果を隠す第二のコピーがないため）。これには2つの主要な結果があります：有利な変異は、たとえ劣性であっても、X上でより迅速に広がることができ（「高速X効果」）、有害な変異は、少なくとも男性からはより効率的に集団から排除されます。認知関連遺伝子では、劣性の機能喪失変異が男性においてIDやASDを引き起こすことが多いため、このような重篤な対立遺伝子は通常、人間において非常に低い頻度で保持されます。キャリアである女性はこれらの対立遺伝子を強い適応度のペナルティなしに伝播できますが、彼女たちが生む影響を受けた男性の子孫は世代ごとに負の選択に直面します。このダイナミクスは、多くのXLID遺伝子に対して突然変異選択バランスを確立します—高い新しい突然変異率（MECP2やAFF2のような一部のX遺伝子には突然変異ホットスポットがあります）が影響を受けた男性に対する浄化選択によってバランスされています。

実際、人間の多型の遺伝子解析は、X連鎖遺伝子が全体として常染色体に比べて遺伝的多様性が減少している傾向があることを示しており、これはより効果的な浄化選択の歴史と一致しています（また、Xの有効集団サイズが小さいことも）。しかし、特にX不活性化を逃れる遺伝子を見てみると、興味深いひねりが現れます：これらの遺伝子は、完全に不活性化されたX遺伝子よりもさらに強い進化的制約（種間の発散が低く、変異の許容度が低い）を示します。おそらくその理由は、逃避遺伝子が実質的に投与感受性であるためです—女性では2つの活性コピーで機能し、男性では1つで機能し、多くはYホモログも持っているため、自然選択は両性でその機能を厳密に維持します。神経前駆体の増殖に関与するDDX3XやEIF2S3Xのような認知逃避遺伝子はこのカテゴリに属します；どんな有害な変化も投与バランスや男女の発現均衡を乱す可能性があり、したがって選択されます。対照的に、XCIの対象となる遺伝子は、女性のヘテロ接合体が劣性変化を緩衝でき、遺伝子が両性で1コピーずつしか完全に活性化されないため、わずかに多くの発散を許容できます。

半接合性が認知関連遺伝子の適応進化を促進する役割もあります。X連鎖遺伝子の新しい変異が認知的利点をもたらす場合（例えば、神経処理や社会的コミュニケーションを改善する）、それを持つ男性はすぐに利益を受け、より高い繁殖成功を収め、その対立遺伝子を広めることができ、女性がそれをホモ接合体で持つ必要はありません。このメカニズムは、いくつかのスキャンでXに見られる正の選択座位の不均衡な数を説明するために提案されています。例えば、人間におけるスピーチと言語の機能の急速な進化は、X連鎖の変化を含んでいた可能性があります：有名なFOXP2遺伝子は常染色体ですが、X染色体はPCDH11X/Yのような側性化された脳機能の候補を持ち、おそらく神経接続性に影響を与える他の遺伝子座を持っています。集団遺伝学の解析は、正の選択シグナルがX連鎖の神経遺伝子において豊富であることを確認しており、興味深いことに、これらの多くは女性バイアスの発現を持つ逃避遺伝子です。ある研究では、逃避遺伝子が非逃避X遺伝子よりも選択的スイープシグネチャを示す確率が高いことが発見されました。これは、いくつかの性バイアスのある適応特性—おそらく認知や行動の二形性—が逃避遺伝子座の変化を通じて進化してきたことを示唆しています。逃避遺伝子変異が主に女性に利益をもたらす場合（より高い発現による）、それはその性で選択され、男性はそれを許容することができる（それが非常に有害でない限り）。逆に、男性に利益をもたらす対立遺伝子（たとえ女性にわずかに有害であっても）は、男性の利点を通じて広がることができ、Xの遺伝パターン（男性はXを娘にのみ渡す）がそのような選択と対立のシナリオを作り出します。例えば、男性の認知パフォーマンスを改善するX連鎖対立遺伝子は、母親の息子の適応度を高めますが、その対立遺伝子は平均して彼女の娘の半分に存在し（ヘテロ接合体で有害な効果を経験する可能性があります）、これが選択における複雑なトレードオフを引き起こし、時には多型を維持することがあります。

一部の研究者は、X染色体が特に人間の認知特性を基礎とする遺伝子のホットスポットであると推測しています。PCDH11X/YのようなX–Y遺伝子ペアの出現や、霊長類の進化中に特定のX連鎖遺伝子の加速（保存された常染色体の対応物に対して）などがこの考えを裏付けています。もう一つの興味深い観察は、脳で発現する遺伝子重複のXでの頻繁な起源です。mRNA中間体を介して複製された多くのレトロ遺伝子が、一部の種でXに蓄積しており、男性の生殖細胞系と脳での発現が選択的な優位性を与えた可能性があります（これはショウジョウバエの高速X進化でも見られます）。人間にはそのようなレトロ遺伝子のレパートリーは少ないですが、いくつか存在します（例：HUWE1の重複が脳のサイズに影響を与える）。

半接合性はまた、X連鎖遺伝子座の有効集団サイズ（Ne）が常染色体の3/4であることを意味します（男性は1つのX、女性は2つを持つため）。小さなNeは、ドリフトに対する選択の有効性を低下させ、わずかに有害な対立遺伝子が常染色体よりもXに残る可能性があります。タンパク質進化に関するいくつかの証拠は、X上の進化が強化された正の選択と非常に軽度の有害変異に対する浄化選択の効果が低いことの産物であることを示しています。しかし、認知に大きく影響するような変異に対しては、選択は非常に効果的です（それらは集団に長く残りません）。持続する可能性があるのは、微妙な効果を持つ性特異的な対立遺伝子です—例えば、認知スタイルを微妙に変える対立遺伝子（キャリアをよりリスクテイキングまたは分析的にする対立遺伝子を想像してください）。それが男性にわずかに利益をもたらし、女性にわずかに害を与える場合、それはそれらの反対の効果がバランスをとる平衡頻度に達する可能性があります。Xの伝達（母親から息子と娘の両方に、父親からは娘にのみ）は、母親または父親の性特異的な利点を持つ対立遺伝子を支持する非対称性を作り出します。

社会的認知の進化の例を挙げると：父親由来のX対立遺伝子が社会的認知を改善する場合（父親からそのXを受け継いだ娘に利益をもたらす、刷り込み理論が示唆するように）、それは父親においてそのような対立遺伝子を選択することができる（娘の成功を通じて利益を得る）。しかし、その対立遺伝子が息子にある場合（母親から受け継いだ）、それは助けにはならないかもしれませんが、娘を通じて選択が行われたため、その広がりを妨げません。時間が経つにつれて、これは社会的認知処理における性的二形性を刻み込み、特定の社会的認知タスクでしばしば観察される女性の優位性に寄与する可能性があります。このシナリオはやや推測的ですが、半接合性の遺伝が常染色体には類似のものがない選択の経路を開く方法を示しています。

結論として、X連鎖の認知遺伝子の半接合性は進化的反応を加速します：有益な変化はより速く蓄積し、有害な変化はより明確に除去され、脳におけるX連鎖機能の風景を形作ります。これは、おそらくX染色体が今日、基本的な脳機能に重要な高度に保存された遺伝子（強い浄化選択による）と、繁殖または神経表現型に関連する急速な変化または正の選択の兆候を示す遺伝子（効率的な適応進化による）のモザイクである理由を説明しています。半接合性の遺産は我々のゲノムに明らかです：認知のX連鎖障害の不均衡な割合は、X上の機能喪失が主に一般的な変異から除去されていることを示唆しており（新しいまたは稀な突然変異のみが病気を引き起こす）、人間の認知専門化に関与する可能性のある有益な対立遺伝子は固定に掃引されてきました。人間の脳の進化の物語を解読し続ける中で、X染色体は神経発達の守護者（重要な遺伝子を維持する）であり、革新の推進者（新しい有利な特性の迅速な採用を可能にする）として際立っています。

FAQ#

Q 1. なぜX染色体は多くの知能関連障害を持っているのですか？
A. X上の有害な劣性突然変異は半接合性の男性で完全に表現されるため、重要な神経遺伝子はX連鎖病のカタログに過剰に表現されています；女性はモザイク性によって部分的に逃れます。

Q 2. FOXP2はTENM1よりも強い選択を受けましたか？
A. いいえ—ハプロタイプ統計はTENM1のLRHスコア（>15）がFOXP2の|iHS|（~2）を圧倒しています；FOXP2の固定置換は古代のものであり、TENM1のスイープは<50 kyaでまだ完了していません。

Q 3. X不活性化の逃避とは何で、なぜ認知に重要なのですか？
A. X遺伝子の約15–25%が女性の「不活性」Xで活性のままであり、男性に対して発現が倍増します；多くの逃避遺伝子（例：DDX3X）は神経前駆体を調節し、性バイアスのある特性や障害に影響を与えます。

Q 4. どのようにしてX連鎖の突然変異が女性に害を与え、男性を免れることができるのですか（PCDH19てんかん）？
A. ヘテロ接合の女性は細胞モザイクです—野生型と変異型のニューロンが混在し、ネットワーク形成を妨げます；男性は均一な変異型または野生型ニューロンを持ち、この「細胞干渉」を避けます。

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