コブラ毒とてんかん：1910年の報告からイオンチャネルへ

TL;DR

• 1900年代初頭、医師たちはてんかん治療としてヘビ毒（クロタリン）の注射を試みたが、厳密な観察の結果、発作を治癒させないことが示された [^oai1] ¹。
• 1914年の研究では、ガラガラヘビ毒はてんかん患者に効果がないばかりか、けいれんを悪化させうることが判明した ¹。1930年代までには、対照を置いた試験により、てんかんに対する毒注射には持続的な利益がないことが確認された [^oai1]。
• その後、一部の毒に他の医療用途が見いだされ、1936年までにはコブラ毒ががん患者の疼痛を著明に軽減することが報告され、鎮痛薬としての毒の可能性が示された ²。
• 現代の研究では、神経の特定のイオンチャネルを標的とする多くの毒ペプチドが単離され、強力な鎮痛作用や抗けいれん作用が可能になっている。たとえば、ブラックマンバ由来ペプチド（「マンバルジン」）は酸感受性チャネルを遮断し、オピオイドを用いずにモルヒネ並みの鎮痛をもたらす ^{3 4}。
• 現在、毒は神経学的薬剤の豊かな供給源とみなされている。円錐貝毒素からはFDA承認の鎮痛薬ジコノチドが開発され ⁵、クモ毒ペプチドは薬剤抵抗性の遺伝性てんかんに対する治療薬として開発中である ^{6 7}。

「…かくして、かくも喧伝されたクロタリンすなわちヘビ毒は、これまでのところ治癒に関しては成功していない。」
— John C. Schwartz, Ohio Hospital for Epileptics report (1920) [^oai1]

20世紀初頭のヘビ毒によるてんかん治療実験#

有効なてんかん治療がほとんど存在しなかった時代、一部の医師は奇抜な治療法に目を向けた。1910年前後、フィラデルフィアの医師 Thomas J. Mays は、ガラガラヘビ毒（クロタリンとして知られる）をてんかんの実験的治療として推奨し始めた ⁸。Mays と少数の同時代の医師たちは、微量のヘビ毒を注射することで、発作の頻度や重症度が何らかの形で減少するのではないかと考えていた。この大胆な発想は、おそらく強力な毒物も少量なら逆説的な治癒効果を持ちうるという原理、すなわち初期のホルミシスや、いくぶん似非科学的なホメオパシーの反響に由来していたと思われる。当時、臭化物は部分的な緩和しかもたらさず、てんかんはほぼ制御不能であったため、動物毒による一種のショック療法という発想は注目を集めた。Mays による初期の症例報告は、逸話的ながら改善を主張しており、これが1910年代のさらなる試験を促した。

しかし、臨床観察のもとで検証された結果、ヘビ毒療法は概ね期待外れに終わった。1914年、オハイオ州立てんかん病院の C.L. Jenkins と A.S. Pendleton は、*「Crotalin in epilepsy」と題する報告を JAMA に発表した。彼らの結論は落胆を招くものだった。ガラガラヘビ毒抽出物を投与された患者は改善せず、実際には「てんかん患者のけいれんはその使用によって増加し、その状態に何ら有益な効果をもたらさない」とされたのである ¹。ヨーロッパの他の医師たちも同様の無効例を報告している。たとえば、S. Fackenheim は1912年に、A. Prévost は1913年にヘビ毒を試したが、治癒は認められなかった ⁹。1920年までには、オハイオのてんかんコロニーの公式報告書が、「数え切れないほどの治療法…およびかくも喧伝されたクロタリンすなわちヘビ毒」*が、「これまでのところ治癒に関しては成功していない」**と嘆息まじりに記している [^oai1]。言い換えれば、初期の誇大な期待にもかかわらず、ヘビ毒はてんかん発作を止めることに失敗したのである。

とどめを刺したのは、1930年代に行われたより体系的な試験であった。医師たちは、水ヘビ（ウォーターモカシン）由来のクサリヘビ毒を希釈して、複数の施設収容てんかん患者に数週間にわたり投与し、その経過を慎重に追跡した。これらの対照的研究では、発作頻度がベースラインと比べて有意に減少することはないと判明した [^oai1]。一部の患者では、注射によるアレルギー反応や局所組織障害が生じ、利益のないままリスクだけが増す結果となった。1910〜1930年代にバルビツール酸系薬（フェノバルビタール）や新しい抗けいれん薬が有効性を示すようになると、医学界はてんかん治療としてのヘビ毒を放棄した。「神経毒で神経の嵐を鎮める」という、いわば「毒をもって毒を制す」大胆な発想で始まった試みは、てんかんに関しては行き止まりであった。

表1 – てんかんにおけるヘビ毒の主な初期試験

てんかんにおける失敗にもかかわらず、20世紀初頭のこれらの実験は完全に無駄だったわけではない。これらは、動物毒が神経系と相互作用しうること――有害にも、潜在的には治癒的にも――を示し、薬理学者が毒成分をより詳細に調べるきっかけとなった。特に、ヘビ毒注射は発作を治さなかったものの、医師の中には他の興味深い効果を観察した者もいた。D. I. Macht の研究チームは、コブラ毒が末期がん疼痛患者に投与された際、顕著な鎮痛（疼痛鈍麻）作用を示すことを見いだしたのである ²。1936年までには、コブラ毒は強力な鎮痛薬として「強調をもって」称賛され、*「がんの対症療法に有用であることが期待される」*とされた ²。これは際立った対比であった。激痛を引き起こすことで悪名高い物質が、制御された用量では苦痛を和らげうるのである。こうして、ヘビ毒の物語はてんかんから疼痛管理へと軸足を移し、毒が薬理学的に利用しうる活性分子を内包していることを示唆した。

毒ペプチドとイオンチャネル：現代治療薬の登場#

21世紀に話を進めると、これら初期試験の遺産は意外な形で生き続けている。現在、科学者たちは動物毒をイオンチャネル調節因子の豊かなライブラリとして認識している。これらの分子は、獲物や捕食者の神経信号を精密に撹乱するよう進化してきた。進化によって洗練されたこれらの毒素は、神経受容体やチャネルに選択的に結合できるため、新薬の有望なリード化合物となる。最近の包括的レビューによれば、ヘビ、クモ、サソリ、ミツバチ、スズメバチ、円錐貝などの毒には、発作に関与する特定のイオンチャネルを標的とすることで抗けいれん作用を示す化合物が含まれている ^{9 10}。かつては周縁的な発想だった「毒を薬に」は、いまや致死的ペプチドを治療薬に変えるバイオメディシン（ヴェノミクス）の一大分野となっている。

ブレイクスルーの一つは疼痛管理である。毒ペプチドからは、モルヒネに匹敵あるいはそれを上回る鎮痛効果を持ちながら、副作用の少ない鎮痛薬が得られている。劇的な例が、ブラックマンバヘビの三本指毒素ペプチドからなる新クラス、マンバルジンの発見である。研究者たちは2012年、マンバルジンペプチドが神経の酸感受性イオンチャネル（ASIC）を阻害することで疼痛を消失させうることを示した ^{11 4}。マウスを用いた研究では、マンバルジンは高用量モルヒネに匹敵する強力な鎮痛をもたらしたにもかかわらず、呼吸抑制を引き起こさず、耐性も最小限であった ^{3 4}。このオピオイド非依存の鎮痛機構は、ヘビ毒に直接着想を得たものであり、新規鎮痛薬への道を開いた。マンバルジン自体はまだ前臨床段階にあるが、「自然の毒を飼いならして痛みを和らげる」というコンセプトはすでに実証されている。実際、より早くから毒由来薬が臨床で命を救っている。ジコノチドは円錐貝毒素の合成版であり、2004年に最終手段的な鎮痛薬として承認された。ジコノチドは神経のカルシウムチャネルを遮断して痛みの信号を遮断するが、この戦略自体が貝毒の麻痺作用に由来する ⁵。こうした疼痛治療の成功例は、毒成分の医療的可能性を裏付けている。

毒分子はまた、特に既存薬で制御困難なてんかん型に対する抗てんかん薬候補としても追究されている。多くの毒は、神経興奮性を制御するイオンチャネル（ナトリウム、カルシウム、カリウム、GABA受容体など）を標的とする――これはまさに発作で破綻する回路である。たとえば、コブラ毒由来の神経毒 α-cobratoxin は、神経細胞のT型カルシウムチャネルを抑制することが見いだされており、これはてんかんや神経障害性疼痛に関与している ^{12 13}。アセチルコリン受容体遮断による麻痺毒として知られるこの毒素が、意外にもムスカリン受容体を介したカスケードを引き起こし、低電位作動性カルシウム電流を減弱させることで、過剰に興奮したニューロンを鎮めるのである ^{12 13}。このような機構は、新たな抗けいれん薬開発の指針となりうる。同様に、毒研究者たちは電位依存性ナトリウムチャネルを非常に精密に調節するクモ毒ペプチドを同定してきた。これらのクモ毒ペプチドの一部は、過剰発火を駆動する過活動ナトリウムチャネルを遮断することで、動物モデルにおけるてんかん発作を防ぐことができる ⁹。これらの知見は理論にとどまらず、臨床応用へと向かいつつある。

最先端の取り組みの一つはオーストラリアの研究チームによるもので、毒由来ペプチドを遺伝性てんかんに合わせて設計している。特定の稀なてんかん症候群におけるイオンチャネル機能異常を是正する毒ペプチドを用いることで、精密な抗発作薬の創出を目指しているのである。Glenn King 教授の研究室は、ドラベ症候群やその他の難治性てんかんの前臨床モデルで有効性を示したクモ毒ペプチドを開発してきた ^{6 7}。臨床応用を加速するため、これらの毒ペプチドは患者由来の「ミニブレイン」（脳オルガノイド）でも試験されており、実際の治験前にヒト神経組織での有効性を示すことができる ^{6 7}。このように、患者ごとのイオンチャネル変異に対応する毒ペプチドをマッチングするパーソナライズド医療のアプローチは、Mays の時代の医師にはSFのように聞こえただろう。しかし、それは神経薬理学と毒素科学の1世紀にわたる進歩から論理的に導かれる帰結である。

毒研究はまた、てんかん機構の解明にも寄与している。興味深い例が、2015年に解明されたサンゴヘビ毒素であり、これは GABA_A 受容体を標的とする。多くのヘビ毒が麻痺や出血を引き起こすのとは異なり、レッドテイルサンゴヘビは GABA_A 受容体チャネルを開いたままロックする毒素を産生し、抑制性シグナルを事実上沈黙させて獲物に致死的な発作を誘発する ^{14 15}。これは GABA受容体を標的とする自然毒として初めて知られたものであり、発作制御における GABA の役割を探る強力なツールを科学者にもたらした。サンゴヘビ毒がどのように発作を誘発するか（GABA受容体が閉じるのを妨げることによって）を研究することで、特定のてんかん状態をよりよく理解し、その逆方向に GABAチャネルを調節する解毒剤や治療薬の設計につなげることができる。要するに、毒は標準的なドラッグライブラリでは見落とされがちな経路を照らし出す、神経系のかけがえのないプローブとなっているのである。

このように現代薬理学は、毒を毒ではなく設計図として捉えている。毒の各成分は特定の生物学的標的に作用する。私たちの仕事は、それらの分子を単離し、安全な薬へと洗練させることだ。疼痛、てんかん、自己免疫疾患などに対して、毒由来の薬剤候補が数十種も開発パイプラインに乗っている。かつてはヘビ使いがクロタリンを不幸な患者に注射していたところから始まった旅路は、はるかに洗練された形で一巡した。いま問われているのは、毒が治癒に役立つかどうかではない。いかにしてその治癒力を最も効果的に活用するかである。かつては似非療法の警鐘として語られたコブラ毒とガラガラヘビ毒のてんかん物語は、いまやより大きな物語――自然の毒が明日の治療薬となるという物語――の一部となっている。

FAQ#

Q1. 医師たちは本当にヘビ毒をてんかん治療に使ったのですか？
A: はい。1910年代、一部の医師（特に Thomas Mays 医師）は、ガラガラヘビ毒の少量――クロタリンと呼ばれた――をてんかん患者に注射し、発作予防を試みました。しかし試験の結果、それは無効であり、時に発作を悪化させることさえ示されました ¹ [^oai1]。

Q2. 医学史における「クロタリン」とは何ですか？
A: クロタリンとは、20世紀初頭にてんかんの仮説的治療として実験的に用いられたガラガラヘビ毒の粗抽出物の名称です。当時の医師たちはてんかんに対してクロタリン注射を試みましたが、この疾患を治癒させることはできませんでした [^oai1]。

Q3. 現在、発作や疼痛に対して使われている毒由来薬はありますか？
A: はい。毒ペプチドは新たな医薬品源として台頭しています。たとえば円錐貝毒由来のジコノチドは、神経のカルシウムチャネルを遮断することで重度の慢性疼痛を抑える FDA 承認薬です ⁵。てんかんに対するヘビ毒由来薬はまだ市販されていませんが、難治性てんかんのイオンチャネル欠陥を標的とするクモ毒・ヘビ毒ペプチドが開発中です ⁶。

Q4. どのようにしてヘビ毒ペプチドが危険な副作用なしに痛みを和らげられるのですか？
A: 毒ペプチドは特定の神経受容体に対して非常に高い特異性を持ちうるからです。あるヘビ毒ペプチド マンバルジンは、痛み伝達に関与する酸感受性イオンチャネルのみに結合します。これにより、モルヒネと同程度に痛みの伝達を遮断しますが、オピオイド受容体や呼吸には影響しません ^{3 4}。この特異性のおかげで、呼吸抑制や依存といったオピオイドのリスクなしに鎮痛が可能になります。

Footnotes#

Sources#

1. Mays, T. J. “The Rattlesnake-Venom Treatment of Epilepsy.” Journal of the American Medical Association LX(11) (1913): 847. (Letter to the Editor) ⁸.
2. Jenkins, C. L., & Pendleton, A. S. “Crotalin in Epilepsy.” Journal of the American Medical Association 63(20) (1914): 1749–1750. doi:10.1001/jama.1914.02570200043011 ¹.
3. Schwartz, John C. Annual Report of the Ohio Hospital for Epileptics (Columbus, OH: 1920), p. 28. Quoted in Loring & Hermann, History of Epilepsy Neuropsychology (Oxford, 2012) [^oai1].
4. Macht, David I. “Experimental and Clinical Study of Cobra Venom as an Analgesic.” Proceedings of the National Academy of Sciences USA 22(1) (1936): 61–71. doi:10.1073/pnas.22.1.61 ².
5. Diochot, S. et al. “Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain.” Nature 490(7421) (2012): 552–555. doi:10.1038/nature11494 ^{11 4}.
6. Zhang, Ling, et al. “Alpha-cobratoxin inhibits T-type calcium currents through muscarinic M4 receptor and G_o-protein βγ subunits–dependent PKA pathway in dorsal root ganglion neurons.” Neuropharmacology 62(2) (2012): 1062–1072. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.10.017 ^{12 13}.
7. Kolf, Catherine. “Researchers unlock secret of reclusive coral snake’s deadly venom.” Johns Hopkins University News (February 10, 2015) ^{14 15}.
8. Zainal Abidin, S. A., et al. “Animal Venoms as Potential Source of Anticonvulsants.” F1000Research 13:225 (2024): 15 pages. doi:10.12688/f1000research.147027.1 ^{9 10}.
9. University of Queensland. “Developing venom-based epilepsy drugs using lab-grown organs.” IMB UQ News (Sept 25, 2024) ^{6 7}.
10. Research!America. “Did You Know? The Leap from Snails to Pain Management.” Research!America Blog (Aug 18, 2025) ⁵.