TL;DR

  • Kromosom X menunjukkan beberapa sapuan selektif baru-baru ini pada gen neural (TENM1, NLGN4X, PCDH11X)
  • Hemizigositas pada laki-laki mempercepat baik fiksasi adaptif maupun pemurnian alel yang merugikan
  • Pelepasan dari inaktivasi-X menciptakan efek dosis yang bias jenis kelamin pada gen neural
  • Mutasi terpaut-X mendasari banyak kasus disabilitas intelektual dan autisme
  • Suatu loop dopaminergik VTA ↔ Broca menghubungkan gen sapuan-X TENM1 dengan sirkuit metakognitif

Kromosom X dan Kognisi: Perspektif Evolusioner, Genetik, dan Epigenetik

Pendahuluan#

Kromosom X manusia memainkan peran yang sangat besar dalam perkembangan otak dan fungsi kognitif, meskipun hanya mencakup ~5% genom. Yang patut diperhatikan, sekitar 15% gen yang diketahui menyebabkan disabilitas intelektual (ID) terpaut-X. Banyak gen kromosom X sangat penting bagi perkembangan neural, fungsi sinaptik, dan kognisi tingkat tinggi. Mutasi pada gen-gen ini sering menyebabkan gangguan perkembangan saraf, yang kerap menunjukkan bias jenis kelamin khas akibat pewarisan unik kromosom X (laki-laki bersifat hemizigot, membawa satu kromosom X, sedangkan perempuan membawa dua). Perempuan mengurangi ketidakseimbangan dosis tersebut melalui inaktivasi kromosom X (XCI), yaitu proses yang membungkam secara transkripsional salah satu kromosom X di setiap sel. Namun, XCI tidak sempurna pada banyak gen, dan ekspresi mosaik pada perempuan ini dapat memengaruhi fenotipe kognitif. Hemizigositas pada laki-laki berarti bahwa setiap alel terpaut-X yang merugikan atau menguntungkan langsung terpapar tekanan seleksi, sehingga memengaruhi evolusi gen-gen yang berkaitan dengan kognisi. Laporan ini mengkaji lima aspek hubungan X–kognisi: (1) tanda-tanda seleksi positif pada gen terpaut-X yang berkaitan dengan kognisi, (2) gangguan perkembangan kognisi terpaut-X, (3) inaktivasi-X, pelepasan dari pembungkaman, dan efek dosis terhadap fungsi kognitif, (4) perbedaan sifat dan gangguan kognitif yang bias jenis kelamin, serta (5) implikasi evolusioner hemizigositas bagi seleksi gen kognitif.

Sapuan Selektif pada Kromosom X dan Kognisi#

Pemindaian genetika populasi untuk mendeteksi seleksi positif baru-baru ini (sapuan selektif) telah mengungkapkan bahwa kromosom X mengandung banyak sinyal adaptasi pada gen-gen dengan fungsi neural. Analisis seluruh kromosom X terhadap data 1000 Genomes Project melaporkan pengayaan global sinyal seleksi pada gen yang berkaitan dengan fungsi neural, yang menunjukkan bahwa sifat kognitif atau perkembangan otak telah menjadi sasaran penting dalam evolusi manusia. Salah satu sinyal sapuan terkuat pada kromosom X berpusat pada gen TENM1 (Teneurin-1), yang membentang sepanjang haplotipe ~300 kb dengan ketidakseimbangan pautan yang meluas. Struktur haplotipe pada TENM1 menunjukkan adanya sapuan selektif keras purba yang kemungkinan mendahului pemisahan populasi manusia setelah keluar dari Afrika. TENM1 mengodekan protein transmembran yang terlibat dalam perkembangan neural dan pengorganisasian sinaps (khususnya dalam sistem olfaktori). Menariknya, mutasi langka pada TENM1 menyebabkan anosmia umum kongenital (kehilangan penciuman), yang menunjukkan bahwa adaptasi neural olfaktori mungkin telah mendorong sapuan pada TENM1. Kapasitas olfaktori diperkirakan telah mengalami seleksi pada manusia modern, dan haplotipe TENM1 yang terseleksi kuat dapat mencerminkan perubahan dalam sirkuit otak yang berkaitan dengan penciuman atau perkembangan neural yang lebih luas. Secara lebih umum, wilayah promotor banyak gen yang diekspresikan di otak menunjukkan bukti seleksi positif pada manusia, selaras dengan gagasan bahwa perubahan regulatori pada gen neural (termasuk gen yang berada pada kromosom X) mendasari evolusi kognitif.

Inovasi evolusioner lain yang menonjol pada kromosom X adalah klaster protokadherin yang melibatkan PCDH11X. Sekitar 6 juta tahun yang lalu, suatu segmen Xq21 yang mengandung gen PCDH11X diduplikasi ke kromosom Y, sehingga menciptakan paralog terpaut-Y PCDH11Y yang unik bagi manusia. PCDH11X dan PCDH11Y sama-sama mengodekan molekul adhesi sel yang terutama diekspresikan di otak. Pasangan gen ini telah mengalami evolusi yang dipercepat dengan perubahan spesifik manusia (termasuk dua substitusi asam amino pada domain ekstraseluler PCDH11X). Perubahan tersebut dapat mengubah sifat pengikatan protokadherin dan telah dihipotesiskan berkaitan dengan kemunculan sirkuit bahasa manusia. Dengan kata lain, PCDH11X/Y diduga penting bagi fungsi otak yang spesifik manusia, seperti bahasa. Divergensi cepat pasangan gen X–Y ini menegaskan bagaimana seleksi dapat bekerja pada gen terpaut-X (dan padanannya pada kromosom Y) untuk kemungkinan memberikan sifat kognitif yang unik bagi spesies kita.

Gen NLGN4X (Neuroligin-4, terpaut-X) menggambarkan bagaimana perubahan sekuens yang bahkan kecil pada kromosom X dapat memiliki signifikansi kognitif. NLGN4X mengodekan protein adhesi sel pascasinaptik yang esensial bagi pembentukan sinaps, dan memiliki homolog terpaut-Y, NLGN4Y, dengan identitas asam amino ~97%. Meskipun memiliki kemiripan tersebut, satu perbedaan asam amino sangat mengganggu fungsi NLGN4Y: NLGN4Y menunjukkan transportasi protein dan sinaptogenesis yang cacat, yang berarti bahwa gen tersebut tidak dapat secara efektif menggantikan NLGN4X di otak. Hal ini memiliki implikasi evolusioner dan klinis. Kemunduran fungsi NLGN4Y yang mungkin terjadi (barangkali melalui relaksasi seleksi pada salinan di kromosom Y) membuat laki-laki secara fungsional bergantung pada NLGN4X. Jika NLGN4X mengalami mutasi pada laki-laki, tidak ada cadangan—yang mengakibatkan autisme atau disabilitas intelektual terpaut-X, sebagaimana diamati dalam banyak kasus. Para peneliti telah menemukan bahwa mutasi terkait autisme yang mengelompok di dekat residu kritis pada NLGN4X “memfenokopi” hilangnya fungsi NLGN4Y. Dengan demikian, diferensiasi salinan neuroligin-4 pada kromosom X dan Y mungkin bersifat netral atau bahkan merugikan bagi laki-laki, tetapi hal tersebut menyoroti bagaimana hemizigositas memaparkan gen kognitif pada tekanan selektif yang khas. Setiap mutasi menguntungkan yang meningkatkan fungsi sinaptik NLGN4X dapat menyebar dalam populasi (karena mutasi tersebut segera memberikan keuntungan pada laki-laki), sedangkan varian yang merugikan dengan cepat dimurnikan pada laki-laki hemizigot. Memang, teori memprediksi efek “X lebih cepat” (faster-X), yakni alel menguntungkan resesif pada kromosom X mengalami fiksasi lebih cepat karena sepenuhnya terpapar pada laki-laki. Selaras dengan hal ini, analisis populasi manusia menunjukkan bahwa seleksi alam dapat menjadi kekuatan yang lebih kuat pada kromosom X dibandingkan pada autosom. Singkatnya, berbagai bukti—mulai dari sapuan selektif purba (TENM1), inovasi gen X spesifik manusia (PCDH11X), hingga divergensi X–Y pada gen sinaptik (NLGN4X/Y)—menunjukkan bahwa kromosom X telah menjadi kanvas penting bagi evolusi kognitif pada spesies kita.

Gangguan Perkembangan Terpaut-X yang Memengaruhi Kognisi#

Puluhan gen terpaut-X telah diketahui menyebabkan gangguan perkembangan yang melibatkan disabilitas intelektual, gangguan spektrum autisme (ASD), epilepsi, atau gangguan kognitif lainnya ketika mengalami mutasi. Prevalensi disabilitas intelektual terpaut-X (XLID) menegaskan pentingnya kromosom X: diperkirakan bahwa mutasi pada lebih dari 140 gen X dapat menyebabkan ID, dan sekitar 1 dari 600–1000 laki-laki mengalami ID yang disebabkan oleh mutasi terpaut-X. Salah satu contoh yang mencolok adalah sindrom Fragile X, yang disebabkan oleh perluasan pengulangan CGG yang membungkam gen FMR1 pada Xq27. Fragile X merupakan penyebab bawaan tunggal yang paling umum untuk disabilitas intelektual dan autisme. Laki-laki yang terdampak biasanya menunjukkan gangguan kognitif sedang hingga berat dan abnormalitas perilaku, dan sindrom ini mencakup sebagian besar kasus ID terpaut-X. Perempuan dengan mutasi penuh pada salah satu alel FMR1 dapat menunjukkan gejala yang lebih ringan akibat ekspresi mosaik (mereka memiliki satu alel FMR1 normal yang aktif pada sekitar separuh sel mereka). Frekuensi dan dampak sindrom Fragile X yang tinggi menegaskan bagaimana suatu mutasi pada kromosom X dapat memengaruhi kognisi secara luas dan mengapa varian semacam itu berada di bawah seleksi negatif yang kuat dalam populasi.

Di luar Fragile X, banyak sindrom monogenik terpaut-X menyoroti jalur-jalur yang penting bagi kognisi. Sindrom Rett merupakan gangguan perkembangan saraf yang berat (dengan regresi kemampuan bahasa dan motorik pada masa kanak-kanak awal) yang disebabkan oleh mutasi de novo pada MECP2, gen terpaut-X yang mengodekan protein pengikat kromatin neuronal. Sindrom Rett terutama memengaruhi perempuan (yang heterozigot), karena mutasi MECP2 pada laki-laki biasanya menyebabkan ensefalopati neonatal dan kematian dini. Gen terpaut-X lainnya, ATRX, ketika mengalami mutasi menyebabkan sindrom dengan disabilitas intelektual dan malformasi otak, yang menekankan peran kromosom X dalam proses perkembangan saraf fundamental seperti regulasi kromatin. Mutasi pada pemodifikasi kromatin di kromosom X, seperti KDM5C (JARID1C) dan KDM6A (UTX), juga menyebabkan sindrom ID, yang mencerminkan bahwa gen-gen regulasi epigenetik pada kromosom X sensitif terhadap dosis selama perkembangan otak.

Gen terpaut-X yang terlibat dalam fungsi sinaptik dan neurotransmisi sering muncul dalam gangguan perkembangan saraf. Gen neuroligin dan neureksin sangat penting bagi pembentukan sinaps; sebagaimana telah disebutkan, mutasi NLGN4X menyebabkan ASD dan ID pada laki-laki, dan mutasi pada NLGN3 (yang juga terpaut-X) telah ditemukan dalam keluarga dengan ASD. IL1RAPL1 (interleukin-1 receptor accessory protein-like 1) merupakan gen sinaptik terpaut-X lainnya: delesi atau mutasi pada IL1RAPL1 menyebabkan ID nonsindromik dan ASD. Gangguan pada OPHN1 (oligophrenin-1, yang terlibat dalam pensinyalan Rho GTPase pada sinaps) menyebabkan hipoplasia serebelum dan disabilitas intelektual. Contoh-contoh ini menggambarkan suatu tema yang lebih luas, yaitu bahwa banyak gen ID terpaut-X mengodekan protein sinaptik, yang mencerminkan pengayaan kromosom X dalam gen-gen untuk konektivitas neural.

Beberapa kelainan terpaut-X juga secara menonjol mencakup epilepsi selain gangguan kognitif. Salah satu kasus yang luar biasa adalah PCDH19, yang mengode protocadherin-19 (molekul adhesi dalam subfamili δ2-protocadherin). Mutasi PCDH19 menyebabkan Epilepsy and Mental Retardation limited to Females (EFMR; epilepsi dan keterbelakangan mental yang terbatas pada perempuan). Secara paradoks, perempuan heterozigot mengalami kejang yang muncul sejak masa kanak-kanak dan sering kali mengalami defisit kognitif, sedangkan laki-laki hemizigot-mutannya biasanya tidak terdampak atau hanya mengalami gejala ringan. Pewarisan yang unik ini dijelaskan oleh mosaikisme seluler: pada perempuan heterozigot, inaktivasi-X acak menghasilkan otak mosaik dengan neuron mutan PCDH19 dan neuron tipe liar yang saling bercampur, sehingga menyebabkan komunikasi antarsel yang terganggu (“interferensi seluler”) dan epileptogenesis jaringan. Laki-laki, karena tidak memiliki mosaikisme (semua neuronnya mutan), tampaknya terhindar dari ketidakcocokan interneuronal ini; bahkan laki-laki pembawa (dengan mutasi pada semua sel) tidak menunjukkan epilepsi, tetapi meneruskan mutasi tersebut kepada anak perempuan yang kemudian memanifestasikan kelainan. Dengan demikian, EFMR akibat PCDH19 mengungkapkan bagaimana ekspresi-X mosaik itu sendiri dapat bersifat patogen, serta bagaimana mutasi terpaut-X dapat menyelamatkan laki-laki tetapi merugikan perempuan—kebalikan dari pola yang lazim. Gen epilepsi terpaut-X lainnya mencakup CDKL5, yang pada perempuan heterozigot menyebabkan ensefalopati epileptik infantil dini dengan keterlambatan perkembangan berat (kadang-kadang dianggap sebagai varian sindrom Rett atipikal), serta ARX (Aristaless-related homeobox), gen yang berperan penting dalam migrasi interneuron. Mutasi ARX pada laki-laki dapat menyebabkan sindrom spasme infantil terpaut-X dan disabilitas intelektual, yang sering kali disertai malformasi korteks. Perempuan dapat menjadi pembawa mutasi ARX (biasanya tanpa gejala akibat inaktivasi-X yang menyimpang atau pemulihan mosaik).

Contoh ARX juga mengangkat poin bahwa beberapa gen terpaut-X sangat vital sehingga mutasi null bersifat letal pada laki-laki dan hanya termanifestasi pada perempuan (yang bertahan hidup berkat mosaikisme). CCNA2 dan RBM10 merupakan gen tambahan semacam itu, yang kehilangan fungsi pada laki-laki bersifat letal embrionik atau letal perinatal, tetapi perempuan heterozigot dapat bertahan hidup dengan gangguan kognitif sindromik. Sebaliknya, mutasi terpaut-X yang memungkinkan kelangsungan hidup pada laki-laki sering kali muncul sebagai penyakit yang terutama memengaruhi laki-laki—hal ini mencakup berbagai bentuk disabilitas intelektual terpaut-X nonsindromik (secara tradisional disebut “keterbelakangan mental” dalam literatur lama) yang disebabkan oleh lokus seperti HCFC1, AP1S2, CUL4B, MED12, ZFPM2, dan lainnya. Perempuan heterozigot untuk mutasi-mutasi ini biasanya mengalami dampak yang lebih ringan atau tidak bergejala karena adanya alel fungsional pada sebagian sel. Oleh karena itu, secara epidemiologis, laki-laki terdampak secara tidak proporsional oleh gangguan kognitif perkembangan. Rasio laki-laki terhadap perempuan adalah sekitar 4:1 pada gangguan spektrum autisme dan 3:1 pada gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas (attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), dan meskipun faktor multifaktorial mendasari bias ini, varian risiko terpaut-X merupakan kontributor yang signifikan. Sebagai contoh, mutasi pada NLGN4X atau NLGN3 dapat menyebabkan autisme pada laki-laki, sementara perempuan pembawa tidak terdampak atau hanya menunjukkan ciri-ciri samar. Demikian pula, insidensi disabilitas intelektual berat lebih tinggi pada laki-laki, sebagian karena kondisi terpaut-X seperti Fragile X dan sindrom XLID yang jarang termanifestasi sepenuhnya pada perempuan.

Sebagai rangkuman, kromosom X mengandung gugus besar gen yang mutasinya mengganggu kognisi, mencakup protein sinaptik, regulator transkripsi, dan morfogen perkembangan. Kelainan terpaut-X ini menegaskan dua hal penting: (a) sensitivitas dosis gen-gen X dalam perkembangan saraf—kehilangan satu salinan fungsional pada laki-laki (atau secara fungsional pada perempuan, melalui efek dominan atau mosaik) sering kali tidak dapat dikompensasi sehingga mengganggu kognisi; dan (b) manifestasi spesifik jenis kelamin—mutasi genetik yang sama dapat menghasilkan luaran yang berbeda pada laki-laki dan perempuan akibat perbedaan dosis X, mosaikisme inaktivasi-X (XCI), atau homolog pada kromosom Y, sebagaimana diilustrasikan oleh PCDH19 dan kasus-kasus lainnya. Mempelajari kelainan ini tidak hanya memberikan informasi bagi genetika medis, tetapi juga menyoroti jalur-jalur yang esensial bagi perkembangan kognitif manusia yang normal.

Inaktivasi-X, Pelepasan dari Pembungkaman, dan Dampak Kognitif#

Perempuan mamalia mencapai kesetaraan dosis untuk gen-gen terpaut-X dengan menginaktivasi satu kromosom X pada setiap sel di awal embriogenesis. Namun, inaktivasi-X masih jauh dari bersifat mutlak—diperkirakan 15–25% gen terpaut-X “lolos” dari inaktivasi hingga tingkat tertentu dan diekspresikan dari kedua alel pada perempuan. Gen-gen yang lolos ini menciptakan perbedaan dosis: perempuan memiliki ekspresi gen-gen tersebut kira-kira dua kali lebih tinggi dibandingkan laki-laki (yang hanya memiliki satu salinan aktif). Patut dicatat bahwa kromosom X diperkaya oleh gen-gen yang berperan dalam otak, dan dosis gen pelolos tertentu telah dikaitkan dengan fenotipe kognitif yang bias jenis kelamin. Sebagai contoh, ekspresi beberapa gen pelolos yang lebih tinggi pada perempuan dapat berkontribusi pada resiliensi kognitif atau kinerja yang lebih baik pada tugas-tugas tertentu, sedangkan hilangnya “dosis ganda” tersebut dapat merugikan (sebagaimana terlihat pada sindrom Turner, yang dibahas di bawah).

Gen yang lolos dari XCI cenderung terbagi ke dalam dua kategori: gen-gen di wilayah pseudoautosomal (PAR1 dan PAR2), yang terdapat pada kromosom X dan Y dan perlu bersifat bialelik pada kedua jenis kelamin, serta sebagian kecil gen pada X non-PAR yang entah bagaimana menghindari pembungkaman. Banyak gen pelolos memiliki homolog fungsional pada Y, dan kajian evolusioner menunjukkan bahwa gen-gen ini berada di bawah seleksi pemurnian yang kuat, kemungkinan karena kedua salinannya sangat penting. Sebagai contoh, DDX3X (helikase RNA DEAD-box) lolos dari inaktivasi dan memiliki homolog pada Y (DDX3Y); mutasi kehilangan fungsi pada DDX3X menyebabkan disabilitas intelektual dan sering kali anomali otak kongenital pada perempuan, yang menunjukkan bahwa pengurangan dosisnya hingga setengah (secara mosaik) bersifat patogen. KDM6A, gen demetilase histon, merupakan gen pelolos lain yang tidak memiliki pasangan pada Y; mutasi KDM6A menyebabkan sindrom Kabuki dengan gangguan kognitif pada laki-laki maupun perempuan, tetapi perempuan heterozigot terdampak karena kromosom X yang aktif masih mengekspresikan alel mutan pada banyak sel (karena alel tersebut tidak sepenuhnya dibungkam pada kromosom X yang inaktif). Mutasi heterozigot pada gen pelolos pada perempuan sering kali menyebabkan penyakit, berbeda dari mutasi terpaut-X pada umumnya, ketika salinan normal pada kromosom X kedua dapat memberikan kompensasi pada mayoritas sel. Hal ini terjadi karena bahkan sel-sel yang alel tipe liarnya berada pada kromosom X aktif mungkin masih mengekspresikan alel mutan dari kromosom X inaktif jika gen tersebut lolos dari inaktivasi. Dengan demikian, pelepasan dari XCI mengurangi efek perlindungan heterozigositas dan dapat menjadikan kelainan terpaut-X bersifat semidominan pada perempuan. Fenomena ini terlihat pada KDM6A, DDX3X, SMC1A, dan gen lainnya, yang pada perempuan memanifestasikan sindrom klinis meskipun kadang-kadang lebih ringan daripada pada laki-laki.

Di luar mutasi langka, variasi alami dalam pelepasan dari XCI dapat berkontribusi pada perbedaan jenis kelamin dalam otak dan perilaku. Kumpulan gen yang lolos dari XCI agak spesifik jaringan dan bervariasi antarindividu. Patut dicatat, suatu analisis integratif baru-baru ini menemukan bahwa ~23% gen terpaut-X menunjukkan tingkat pelepasan tertentu ketika berbagai jaringan manusia diteliti. Beberapa gen pelolos diekspresikan secara tinggi di otak, seperti IFI44L dan PKM2 (yang diidentifikasi dalam kajian fibroblas/limfoblas), meskipun profil pelepasan yang spesifik pada otak masih terus dipahami. Menariknya, penuaan dapat mengaktifkan kembali gen-gen X yang dibungkam di otak: suatu kajian melaporkan bahwa pada mencit betina yang lebih tua, beberapa gen yang biasanya diinaktivasi mulai diekspresikan dari kromosom X inaktif di hipokampus (girus dentatus), yang berpotensi memengaruhi penuaan kognitif. Hal ini menunjukkan bahwa pelepasan dari XCI bersifat dinamis dan dapat merespons faktor fisiologis atau lingkungan, sehingga menambahkan lapisan kompleksitas lain dalam cara dosis gen terpaut-X memengaruhi fungsi saraf sepanjang rentang hidup.

Konsekuensi dosis X yang abnormal tampak jelas pada sindrom aneuploidi kromosom seks. Pada sindrom Turner (45,X), perempuan hanya memiliki satu kromosom X (tanpa kromosom X homolog untuk diinaktivasi), yang berarti mereka kekurangan salinan kedua dari semua gen X, termasuk gen-gen pelolos yang biasanya bersifat bialelik. Individu dengan sindrom Turner sering memiliki perbedaan profil kognitif tertentu: meskipun secara umum memiliki kecerdasan normal, mereka lazim menunjukkan defisit dalam penalaran spasial dan fungsi eksekutif, dan sebagian mengalami kesulitan dalam kognisi sosial. Patut dicatat, asal-usul parental kromosom X tunggal tersebut berpengaruh: pasien Turner yang mewarisi kromosom X dari ibu (Xm) menunjukkan defisit kognitif dan sosial yang lebih besar daripada mereka yang memiliki kromosom X paternal. Skuse et al. pertama kali menunjukkan efek imprinting ini, yang mengisyaratkan bahwa suatu gen (atau gen-gen) pada kromosom X mengalami imprinting (dibungkam) ketika berasal dari ibu dan hanya diekspresikan dari salinan paternal, sehingga memengaruhi perkembangan otak sosial. Keberadaan lokus terimprint tersebut didukung oleh temuan bahwa anak perempuan 45,X dengan kromosom X maternal mengalami gangguan komunikasi sosial dibandingkan dengan anak perempuan 45,X dengan kromosom X paternal. Meskipun gen yang tepat masih belum pasti, beberapa kandidat telah diajukan (misalnya, gen-gen di wilayah XIST, atau faktor-faktor seperti NAP1L2 atau FTX). Kajian terbaru pada mencit memberikan bukti lebih lanjut: pemaksaan ekspresi hanya dari kromosom X maternal pada mencit betina (dengan menghapus Xist pada kromosom X maternal sehingga kromosom tersebut menjadi satu-satunya kromosom aktif) menyebabkan gangguan memori spasial dan percepatan penuaan kognitif dibandingkan dengan mencit betina mosaik normal. Hal ini mengisyaratkan bahwa alel-alel terpaut-X paternal yang aktif pada sebagian sel secara normal berkontribusi pada fungsi kognitif dan pemeliharaan otak yang optimal. Dengan kata lain, keseimbangan ekspresi Xm dan Xp (mosaikisme-X) pada perempuan mungkin bersifat neuroprotektif, sedangkan kecenderungan menuju kromosom X dari satu orang tua dapat merugikan.

Sebaliknya, pada sindrom Klinefelter (laki-laki 47,XXY), kromosom X tambahan menyebabkan ekspresi berlebih gen-gen pelolos (karena satu kromosom X diinaktivasi, tetapi gen-gen pelolos tetap aktif baik dari kromosom X inaktif maupun kromosom X aktif). Laki-laki XXY sering mengalami kesulitan belajar ringan, keterlambatan perkembangan bicara/bahasa, dan IQ verbal yang relatif lebih rendah, yang mungkin berasal dari kelebihan dosis beberapa gen X tersebut (bersama dengan faktor endokrin). Patut dicatat, PPP2R3B dan STS merupakan contoh gen pelolos yang ekspresinya berlebih mungkin berkontribusi pada profil kognitif Klinefelter, meskipun mekanisme pastinya masih diteliti.

Akhirnya, mosaikisme XCI pada perempuan terkadang dapat mengurangi dampak mutasi terpaut-X, tetapi juga menciptakan variabilitas. Sebagaimana telah disebutkan, perempuan yang heterozigot untuk mutasi pada gen sinaptik terpaut-X (seperti NLGN4X atau DCX) dapat berada dalam rentang dari tidak terdampak (jika terjadi skewing yang menguntungkan atau kompensasi yang memadai) hingga menunjukkan gangguan kognitif atau neurologis ringan. Keuntungan mosaik pada perempuan ini merupakan salah satu alasan yang diajukan untuk menjelaskan lebih rendahnya insidensi autisme dan disabilitas intelektual berat pada perempuan: alel X yang merugikan diredam oleh keberadaan mosaik sel-sel normal. Namun, ketika seorang perempuan memang menunjukkan gangguan terpaut-X, inaktivasi-X yang menyimpang sering kali teramati (tubuh secara preferensial menggunakan X yang “lebih sehat” pada proporsi sel yang lebih tinggi). Sebagai contoh, pada pasien perempuan dengan sindrom Rett, sel-sel sering menunjukkan skewing ke arah X dengan MECP2 normal sebagai kompensasi, dan derajat skewing dapat berkorelasi dengan keparahan. Dalam kasus epilepsi PCDH19, skewing tidak memberikan penyelamatan karena patologi secara spesifik muncul dari keadaan mosaik itu sendiri, suatu keadaan yang unik.

Singkatnya, inaktivasi-X dan pelolosan dari inaktivasi-X merepresentasikan keseimbangan yang rapuh dengan implikasi kognitif yang signifikan. Gen-gen yang lolos memberikan peningkatan dosis pada perempuan, yang dapat menguntungkan (dan mungkin dipilih secara evolusioner), tetapi juga menciptakan kerentanan jika dosisnya tidak seimbang (terlalu rendah pada Turner, terlalu tinggi pada Klinefelter, atau terganggu oleh mutasi pada individu heterozigot). Banyak gen yang lolos terlibat dalam fungsi otak, dan ekspresinya yang bias menurut jenis kelamin mungkin mendasari perbedaan kognitif halus antara laki-laki dan perempuan. Selain itu, ekspresi mosaik gen-gen X pada perempuan merupakan suatu bentuk “mosaikisme” otak alami yang mungkin meningkatkan keragaman dan ketahanan sel, meskipun juga dapat menghasilkan patologi yang unik (seperti pada PCDH19). Memahami gen-gen X mana yang lolos dan bagaimana gen-gen tersebut memengaruhi sel saraf merupakan kunci untuk menguraikan perbedaan jenis kelamin dalam neurobiologi.

Efek yang Bias Menurut Jenis Kelamin pada Sifat dan Gangguan Kognitif#

Karakteristik khusus kromosom X berkontribusi terhadap perbedaan jenis kelamin baik dalam sifat kognitif normal maupun dalam prevalensi atau manifestasi gangguan otak. Banyak gangguan kognitif atau neuropsikiatri menunjukkan bias jenis kelamin dalam hal insidensi atau keparahan, dan dalam beberapa kasus gen-gen terpaut-X turut bertanggung jawab. Contoh yang paling jelas adalah bias laki-laki pada disabilitas intelektual dan autisme, yang sebagian besar disebabkan oleh mutasi terpaut-X yang sepenuhnya penetran pada laki-laki tetapi hanya penetran secara bervariasi pada perempuan (yang harus memiliki dua alel mutan atau skewing-X yang merugikan agar terdampak secara setara). Hal ini menciptakan “efek protektif perempuan” pada gangguan seperti ASD: otak perempuan, dengan dua kromosom X, sering kali memerlukan beban mutasi yang lebih tinggi (termasuk kemungkinan dua hit pada suatu lokus X atau hit pada kedua kromosom X dan autosom) untuk mencapai ambang gangguan yang sama seperti laki-laki hemizigot. Sebaliknya, ketika perempuan memang mencapai ambang tersebut (misalnya melalui mutasi X dominan de novo seperti MECP2 atau CDKL5), fenotipnya dapat parah atau bahkan letal pada laki-laki.

Gangguan spektrum autisme (ASD) sekitar 4 kali lebih umum pada laki-laki. Meskipun banyak faktor berkontribusi (termasuk perbedaan hormonal dan genetik autosomal), gen-gen terpaut-X berulang kali terbukti terlibat. Selain NLGN3 dan NLGN4X yang disebutkan sebelumnya, gen X lain seperti PTCHD1, MAOA, dan AFF2 (FMR2) telah dikaitkan dengan ASD atau kondisi neuroperkembangan terkait. Temuan mengenai neuroligin sangat ilustratif: mutasi spesifik laki-laki pada NLGN4X menyebabkan autisme atau ASD dengan disabilitas intelektual, sedangkan perempuan heterozigot biasanya merupakan pembawa yang tidak terdampak. Alasan yang mendasarinya adalah bahwa laki-laki tidak dapat mengompensasi kehilangan NLGN4X (NLGN4Y tidak fungsional), sedangkan perempuan masih memiliki satu NLGN4X yang berfungsi pada kira-kira 50% sinaps, yang sering kali cukup untuk fungsi yang mendekati normal. Dengan demikian, kerentanan laki-laki terhadap ASD sebagian berakar pada kromosom X—satu alel yang merugikan dapat termanifestasi pada laki-laki, sedangkan perempuan memperoleh redundansi protektif untuk banyak varian risiko.

Di sisi lain, beberapa gangguan terpaut-X menunjukkan bias perempuan, yang mengungkap biologi yang menarik. Kita telah membahas epilepsi PCDH19, ketika perempuan heterozigot mengalami penyakit sedangkan laki-laki terlindungi karena patogenesisnya memerlukan ekspresi mosaik. Contoh lainnya adalah gangguan autoimun dan gangguan suasana hati—sejumlah pihak telah menghipotesiskan bahwa perbedaan XX versus XY (termasuk gen imun terpaut-X atau gen yang lolos dan diekspresikan di otak) dapat berkontribusi terhadap tingginya angka kondisi seperti depresi atau ensefalitis autoimun pada perempuan, meskipun gen yang konklusif belum diidentifikasi.

Distribusi sifat kognitif normal juga menunjukkan perbedaan jenis kelamin yang halus. Rata-rata, laki-laki berprestasi lebih baik pada tugas tertentu yang berkaitan dengan navigasi spasial atau penalaran matematis, sedangkan perempuan cenderung unggul dalam memori verbal dan kognisi sosial. Meskipun faktor budaya dan hormon (misalnya efek organisasional androgen) sebagian besar menjelaskan kecenderungan ini, kontribusi yang menarik mungkin berasal dari efek gen terpaut-X. Sebagai contoh, hipotesis X terimprinting (oleh Skuse dan kolega) menyatakan bahwa suatu gen pada kromosom X hanya diekspresikan ketika diwariskan dari ayah dan meningkatkan kemampuan kognitif sosial. Perempuan biasanya menerima satu X paternal pada separuh selnya, yang berpotensi memberi mereka keunggulan dalam keterampilan sosial, sedangkan laki-laki menerima satu-satunya kromosom X dari ibu (dan dengan demikian sama sekali tidak memiliki faktor yang diduga diekspresikan secara paternal tersebut). Model ini diajukan untuk menjelaskan mengapa pasien sindrom Turner dengan satu X maternal mengalami gangguan sosial yang nyata (lebih banyak ciri menyerupai autisme) dibandingkan mereka yang memiliki X paternal. Jika efek serupa memang ada dalam populasi umum, hal ini dapat berarti bahwa rata-rata perempuan memperoleh manfaat dari memiliki sebagian sel yang mengekspresikan alel X paternal tertentu yang mendorong, misalnya, empati atau komunikasi, sedangkan laki-laki tidak. Mendukung hal ini, suatu gen spesifik (XLr3b pada mencit) diidentifikasi pada 2005 sebagai kandidat kuat untuk efek asal-usul parental semacam itu pada fungsi kognitif. Selain itu, penelitian terbaru pada mencit yang memaksakan X maternal-aktif di seluruh sel menemukan bukan hanya defisit memori, melainkan juga penuaan otak yang semakin parah, yang menunjukkan bahwa ekspresi mosaik X paternal biasanya memiliki efek menguntungkan pada otak perempuan. Meskipun bukti langsung pada manusia masih terbatas, temuan ini menunjukkan kemungkinan bahwa lokus terpaut-X yang terimprinting memengaruhi kognisi manusia secara spesifik menurut jenis kelamin.

Ekspresi gen yang bias menurut jenis kelamin merupakan jalur lain yang memungkinkan kromosom X menciptakan perbedaan kognitif. Berdasarkan pelolosan dari XCI atau regulasi spesifik jenis kelamin, beberapa gen X mungkin diekspresikan pada tingkat yang lebih tinggi di otak salah satu jenis kelamin. Sebagai contoh, gen subunit reseptor AMPA GRIA3 terpaut-X dan lolos dari inaktivasi pada sebagian individu. Peningkatan ekspresi GRIA3 berkorelasi dengan ketahanan kognitif pada perempuan, yang mungkin berkontribusi terhadap kerentanan mereka yang lebih rendah terhadap penurunan kognitif. Selain itu, suatu penelitian berskala besar baru-baru ini (X-WAS) mengenai risiko penyakit Alzheimer (AD) menemukan varian pada NLGN4X yang berkaitan dengan AD pada perempuan, tetapi tidak pada laki-laki. Karena NLGN4X lolos dari XCI (dan dengan demikian perempuan memiliki dua salinan aktif), alel risiko dapat memberikan efek yang lebih besar pada perempuan (dengan memengaruhi pemeliharaan sinaps seiring bertambahnya usia), sedangkan laki-laki, yang hanya memiliki satu alel, mungkin lebih sedikit terdampak atau efeknya tertutupi oleh faktor-faktor lain. Contoh ini menegaskan bagaimana varian gen terpaut-X dapat berkontribusi terhadap perbedaan jenis kelamin dalam suatu gangguan kognitif (dalam hal ini, AD). Demikian pula, penelitian AD tersebut mencatat beberapa gen lain yang lolos (misalnya MID1, ADGRG4) dengan sinyal asosiasi spesifik perempuan, yang semakin menegaskan bahwa pelolosan dari XCI dapat menyebabkan perbedaan kerentanan terhadap penyakit.

Kontributor lain terhadap luaran kognitif yang bias menurut jenis kelamin adalah interaksi antara hormon seks dan gen-gen terpaut-X. Gen reseptor androgen AR berada pada kromosom X dan mengandung pengulangan CAG polimorfik yang memodulasi aktivitas reseptor. Pengulangan CAG yang lebih panjang (aktivitas AR yang lebih rendah) telah dikaitkan dengan perbedaan profil kognitif laki-laki dan bahkan dengan gangguan seperti penyakit Kennedy (atrofi otot spinobulbar), ketika beberapa perubahan kognitif terjadi. Meskipun efek AR lebih bersifat hormonal, hal ini merupakan contoh varian gen X yang secara langsung memengaruhi fenotip saraf laki-laki. Selain itu, hormon seks dapat mengatur gen-gen terpaut-X secara berbeda: misalnya, estrogen meningkatkan regulasi PGK1 (gen X yang mengode suatu enzim) dalam sel otak, yang mungkin memberikan keuntungan metabolik bagi perempuan dalam kondisi tertentu.

Dalam gangguan psikiatri seperti skizofrenia dan gangguan bipolar, rasio jenis kelaminnya lebih mendekati setara, tetapi beberapa penelitian menunjukkan bahwa faktor-faktor terpaut-X berperan dalam endofenotipe tertentu. Sebagai contoh, varian OPA1 (gen sinaptik terpaut-X) pernah diteliti keterkaitannya dengan skizofrenia, dan jumlah lokus kerentanan skizofrenia yang tidak proporsional menunjukkan ukuran efek yang berbeda menurut jenis kelamin dalam GWAS (dengan beberapa hit pada kromosom X, meskipun hasilnya tidak konsisten). Kontribusi keseluruhan kromosom X terhadap sifat-sifat kompleks ini kemungkinan memang ada, tetapi sulit dipisahkan dari pengaruh autosomal.

Singkatnya, kromosom X berkontribusi terhadap perbedaan jenis kelamin dalam kognisi pada berbagai tingkatan: memengaruhi siapa yang terdampak oleh gangguan tertentu (kondisi terkait-X sering kali lebih banyak memengaruhi laki-laki, kecuali dalam kasus mosaik khusus); efek imprinting dan dosis gen yang lolos dari inaktivasi X yang menimbulkan perbedaan dalam keunggulan kognitif normal; serta asosiasi spesifik jenis kelamin dalam gangguan kompleks akibat perbedaan ekspresi gen atau interaksi gen–hormon. Dampak keseluruhannya adalah bahwa beberapa fenotipe kognitif tidak dapat dipahami sepenuhnya tanpa memperhitungkan efek kromosom seks. Biologi X perempuan yang bersifat mosaik dan memiliki dosis ganda, serta paparan hemizigot X pada laki-laki, menciptakan “substrat” alternatif bagi berlangsungnya neuroperkembangan, tanpa ada yang secara mutlak lebih baik atau lebih buruk, tetapi masing-masing memunculkan kerentanan dan keunggulan tertentu. Penelitian modern yang memanfaatkan kohort besar dan data ekspresi sel tunggal kini mulai mengidentifikasi gen-gen X mana yang mendorong luaran kognitif yang bias jenis kelamin ini, yang akan memperdalam pemahaman kita tentang dimorfisme otak dan dapat memberikan informasi bagi pendekatan penanganan gangguan perkembangan yang disesuaikan dengan jenis kelamin.

Implikasi Evolusioner Hemizigositas bagi Gen yang Berkaitan dengan Kognisi#

Dari sudut pandang evolusioner, keadaan hemizigot gen terkait-X pada laki-laki sangat memengaruhi cara mutasi pada gen kognitif diseleksi atau disingkirkan. Pada laki-laki, setiap alel terkait-X segera terpapar pada seleksi alam (karena tidak ada salinan kedua yang dapat menutupi efek resesif). Hal ini memiliki dua konsekuensi utama: mutasi yang menguntungkan, sekalipun secara alami bersifat resesif, dapat menyebar lebih cepat pada kromosom X (disebut “efek X lebih cepat” atau faster-X effect), sedangkan mutasi yang merugikan disingkirkan dari populasi secara lebih efisien, setidaknya pada laki-laki. Bagi gen yang berkaitan dengan kognisi, yang sering membawa varian loss-of-function resesif yang menyebabkan DI atau ASD pada laki-laki, hal ini berarti bahwa alel berat semacam itu biasanya dipertahankan pada frekuensi yang sangat rendah dalam populasi manusia. Perempuan pembawa dapat meneruskan alel-alel ini tanpa penalti kebugaran yang kuat, tetapi pada setiap generasi mereka menghasilkan keturunan laki-laki yang terdampak dan menghadapi seleksi negatif. Dinamika ini membentuk keseimbangan mutasi–seleksi bagi banyak gen XLID—tingkat mutasi baru yang tinggi (beberapa gen X seperti MECP2 dan AFF2 memiliki titik panas mutasi) diimbangi oleh seleksi pemurnian terhadap laki-laki yang terdampak.

Memang, analisis keragaman genetik manusia menunjukkan bahwa gen terkait-X secara keseluruhan cenderung memiliki keragaman genetik yang lebih rendah dibandingkan autosom, sesuai dengan riwayat seleksi pemurnian yang lebih efektif (serta ukuran populasi efektif kromosom X yang lebih kecil). Namun, ketika secara khusus menelaah gen yang lolos dari inaktivasi X, muncul suatu hal yang menarik: gen-gen ini menunjukkan kendala evolusioner yang bahkan lebih kuat (divergensi yang lebih rendah antarspesies dan toleransi yang lebih rendah terhadap variasi) dibandingkan gen X yang sepenuhnya diinaktivasi. Kemungkinan alasannya adalah bahwa gen yang lolos dari inaktivasi secara efektif bersifat sensitif terhadap dosis—gen-gen tersebut berfungsi dengan dua salinan aktif pada perempuan dan satu pada laki-laki, dan banyak di antaranya juga memiliki homolog pada kromosom Y, sehingga seleksi alam mempertahankan fungsinya secara ketat pada kedua jenis kelamin. Gen kognitif yang lolos dari inaktivasi, seperti DDX3X atau EIF2S3X (yang terlibat dalam proliferasi progenitor neural), termasuk dalam kategori ini; perubahan yang merugikan dapat mengganggu keseimbangan dosis atau kesetimbangan ekspresi antara laki-laki dan perempuan, sehingga diseleksi untuk tidak bertahan. Sebaliknya, gen yang menjadi sasaran inaktivasi X dapat menoleransi divergensi yang sedikit lebih besar karena heterozigot perempuan dapat meredam perubahan resesif, dan gen tersebut hanya sepenuhnya aktif dalam satu salinan per sel pada kedua jenis kelamin.

Sisi lain dari hemizigositas adalah perannya dalam memfasilitasi evolusi adaptif gen yang berkaitan dengan kognisi. Jika mutasi baru pada gen terkait-X memberikan keunggulan kognitif (misalnya, meningkatkan pemrosesan neural atau komunikasi sosial), laki-laki yang memilikinya akan segera memperoleh manfaat dan dapat memiliki keberhasilan reproduktif yang lebih tinggi, sehingga alel tersebut menyebar tanpa perlu ada perempuan yang menjadi homozigot untuk alel itu. Mekanisme ini telah diajukan untuk menjelaskan jumlah lokus yang diseleksi secara positif secara tidak proporsional yang ditemukan pada kromosom X dalam beberapa pemindaian. Sebagai contoh, evolusi cepat kemampuan berbicara dan berbahasa pada manusia mungkin melibatkan perubahan terkait-X: meskipun gen FOXP2 yang terkenal bersifat autosomal, kromosom X memiliki kandidat seperti PCDH11X/Y untuk fungsi otak yang terlateralisasi dan mungkin lokus lain yang memengaruhi konektivitas neural. Analisis genetika populasi menegaskan bahwa sinyal seleksi positif diperkaya di antara gen neural terkait-X, dan yang menarik, banyak di antaranya merupakan gen yang lolos dari inaktivasi dengan ekspresi yang bias ke perempuan. Salah satu penelitian menemukan bahwa gen yang lolos dari inaktivasi memiliki probabilitas lebih tinggi untuk menunjukkan tanda-tanda selective sweep dibandingkan gen X yang tidak lolos dari inaktivasi. Hal ini menunjukkan bahwa sejumlah sifat adaptif yang bias jenis kelamin—yang berpotensi berupa dimorfisme kognitif atau perilaku—telah berevolusi melalui perubahan pada lokus gen yang lolos dari inaktivasi. Jika varian gen yang lolos dari inaktivasi memberikan manfaat terutama pada perempuan (karena ekspresinya lebih tinggi), varian tersebut dapat diseleksi pada jenis kelamin itu, sementara laki-laki dapat menoleransinya jika varian tersebut tidak terlalu merugikan. Sebaliknya, alel yang menguntungkan pada laki-laki (meskipun sedikit merugikan pada perempuan) dapat menyebar melalui keunggulan pada laki-laki, mengingat nuansa pewarisan kromosom X (laki-laki hanya mewariskan X kepada anak perempuan). Pola pewarisan kromosom X (transmisi ayah kepada anak perempuan dan ekspresi ibu kepada anak laki-laki) menciptakan skenario unik bagi seleksi seksual dan konflik seksual. Sebagai contoh, alel terkait-X yang meningkatkan kinerja kognitif laki-laki akan meningkatkan kebugaran anak laki-laki seorang ibu, tetapi alel itu rata-rata hanya terdapat pada separuh anak perempuannya (yang mungkin mengalami efek merugikan jika heterozigot). Hal ini dapat menimbulkan pertukaran yang kompleks dalam seleksi, yang terkadang mempertahankan polimorfisme.

Sejumlah peneliti berspekulasi bahwa kromosom X merupakan titik panas bagi gen yang mendasari sifat kognitif yang secara khusus bersifat manusiawi karena dinamika adaptif ini. Kemunculan pasangan gen X–Y seperti PCDH11X/Y dan percepatan evolusi gen terkait-X tertentu (dibandingkan dengan padanan autosomalnya yang lestari) selama evolusi primata mendukung gagasan ini. Pengamatan menarik lainnya adalah seringnya duplikasi gen yang diekspresikan di otak berasal dari kromosom X. Banyak retrogen (gen yang diduplikasi melalui perantara mRNA) yang diekspresikan di testis dan otak telah terakumulasi pada kromosom X dalam sejumlah spesies, kemungkinan karena ekspresi pada garis germinal jantan dan otak memberi keunggulan selektif kepada gen-gen tersebut (hal ini juga terlihat dalam evolusi X-lebih-cepat pada Drosophila). Meskipun manusia memiliki repertoar retrogen semacam itu yang lebih kecil, beberapa di antaranya ada (misalnya, duplikasi HUWE1 yang memengaruhi ukuran otak).

Hemizigositas juga berarti bahwa ukuran populasi efektif (Ne) lokus terkait-X adalah 3/4 ukuran populasi efektif autosom (karena laki-laki memiliki satu kromosom X, sedangkan perempuan memiliki dua). Ne yang lebih kecil dapat mengurangi efektivitas seleksi relatif terhadap hanyutan genetik, sehingga berpotensi memungkinkan alel yang sedikit merugikan bertahan pada kromosom X sedikit lebih lama daripada pada autosom. Terdapat sejumlah bukti bahwa evolusi protein pada kromosom X merupakan hasil dari seleksi positif yang meningkat sekaligus seleksi pemurnian yang kurang efektif terhadap mutasi yang sangat sedikit merugikan. Namun, untuk jenis mutasi yang sangat memengaruhi kognisi, seleksi sangat efektif (mutasi tersebut tidak bertahan lama dalam populasi). Yang mungkin bertahan adalah alel spesifik jenis kelamin dengan efek yang bernuansa—misalnya, alel yang secara halus menggeser gaya kognitif (bayangkan alel yang membuat pembawanya lebih berani mengambil risiko atau lebih analitis). Jika alel tersebut sedikit menguntungkan laki-laki tetapi sedikit merugikan perempuan, alel itu dapat mencapai frekuensi kesetimbangan ketika kedua efek yang berlawanan tersebut saling mengimbangi. Pola transmisi kromosom X (dari ibu kepada anak laki-laki dan perempuan, tetapi dari ayah hanya kepada anak perempuan) menciptakan asimetri yang dapat menguntungkan alel dengan keunggulan spesifik jenis kelamin yang bersifat maternal atau paternal.

Contoh ilustratifnya mungkin berupa evolusi kognisi sosial: jika suatu alel X paternal meningkatkan kognisi sosial (menguntungkan anak perempuan yang mewarisi kromosom X tersebut dari ayahnya, sebagaimana didalilkan oleh teori imprinting), hal itu dapat mendorong seleksi terhadap alel tersebut pada ayah (yang memperoleh manfaat melalui keberhasilan anak perempuan mereka). Namun, alel itu pada seorang anak laki-laki (yang diwarisi dari ibu) mungkin tidak memberikan manfaat, tetapi hal tersebut tidak menghambat penyebarannya karena seleksi berlangsung melalui anak perempuan. Seiring waktu, hal ini dapat mengukuhkan dimorfisme seksual dalam pemrosesan kognitif sosial, yang mungkin berkontribusi terhadap keunggulan perempuan yang sering diamati dalam tugas kognisi sosial tertentu. Meskipun skenario ini agak spekulatif, skenario tersebut menunjukkan bagaimana pewarisan hemizigot membuka jalur seleksi yang tidak memiliki analog pada autosom.

Sebagai kesimpulan, hemizigositas gen X yang berkaitan dengan kognisi mempercepat respons evolusioner: perubahan yang menguntungkan terakumulasi lebih cepat, sedangkan perubahan yang merugikan disingkirkan secara lebih tegas, sehingga membentuk lanskap fungsi terkait-X di otak. Hal ini kemungkinan mendasari mengapa kromosom X saat ini merupakan mosaik gen yang sangat lestari dan penting bagi fungsi dasar otak (akibat seleksi pemurnian yang kuat) serta gen yang menunjukkan tanda-tanda perubahan cepat atau seleksi positif yang berkaitan dengan fenotipe reproduktif atau neural (akibat evolusi adaptif yang efisien). Warisan hemizigositas terlihat jelas dalam genom kita: proporsi gangguan kognisi terkait-X yang tidak sebanding menunjukkan bahwa setiap kehilangan fungsi pada kromosom X pada umumnya telah disingkirkan dari variasi umum (hanya mutasi baru atau langka yang menyebabkan penyakit), sedangkan alel yang menguntungkan seperti alel yang mungkin terlibat dalam spesialisasi kognitif manusia telah mengalami sapuan hingga mencapai fiksasi. Seiring kita terus menguraikan kisah evolusi otak manusia, kromosom X menonjol sebagai penjaga perkembangan neural (dengan mempertahankan gen-gen vital) sekaligus pendorong inovasi (dengan memungkinkan penerimaan cepat sifat-sifat baru yang menguntungkan). Kromosom ini menjadi bukti kekuatan evolusioner unik yang bekerja ketika separuh populasi membawa dua salinan suatu gen dan separuh lainnya hanya membawa satu.

FAQ#

Q 1. Mengapa kromosom X membawa begitu banyak gangguan yang berkaitan dengan kecerdasan?
A. Setiap mutasi resesif yang merugikan pada kromosom X diekspresikan sepenuhnya pada laki-laki hemizigot, sehingga gen neural penting terwakili secara berlebihan dalam katalog penyakit terkait-X; perempuan sebagian terlindungi melalui mosaikisme.

Q 2. Apakah FOXP2 mengalami seleksi yang lebih kuat daripada TENM1?
A. Tidak—statistik haplotipe menunjukkan bahwa skor LRH TENM1 (>15) jauh melampaui |iHS| FOXP2 (~2); substitusi tetap FOXP2 bersifat purba, sedangkan sapuan seleksi TENM1 berusia <50 kya dan masih belum lengkap.

Q 3. Apakah pelolosan dari inaktivasi X dan mengapa hal itu penting bagi kognisi?
A. Sekitar 15–25 % gen X tetap aktif pada X yang “tidak aktif” pada perempuan, sehingga ekspresinya menjadi dua kali lipat dibandingkan laki-laki; banyak gen yang lolos dari inaktivasi (misalnya, DDX3X) mengatur progenitor neural, yang memengaruhi sifat dan gangguan dengan bias jenis kelamin.

Q 4. Bagaimana mutasi terpaut-X dapat merugikan perempuan tetapi tidak laki-laki (epilepsi PCDH19)?
A. Perempuan heterozigot merupakan mosaik seluler—neuron tipe liar dan mutan saling bercampur, sehingga mengganggu pembentukan jaringan; laki-laki, yang memiliki neuron mutan atau tipe liar secara seragam, terhindar dari “interferensi seluler” ini.

Sumber#

  1. Villegas-Mirón, C. et al. 2021. Chromosome X-wide analysis of positive selection in human populations: Common and private signals of selection and its impact on inactivated genes and enhancers. Frontiers in Genetics 12, 714491. link

  2. Alkelai, A. et al. 2016. A role for TENM1 mutations in congenital general anosmia. Clinical Genetics 90(3), 211–219. link

  3. Priddle, T. H. & Crow, T. J. 2013. Protocadherin 11X/Y, a human-specific gene pair: an immunohistochemical survey of fetal and adult brains. Cerebral Cortex 23(8), 1933–1941. link

  4. Nguyen, T. A. et al. 2020. A cluster of autism-associated variants on X-linked NLGN4X functionally resemble NLGN4Y. Neuron 106(5), 759–768.e7. link

  5. Neri, G. et al. 2018. X-linked intellectual disability update 2017. American Journal of Medical Genetics A 176(6), 1375–1388. link

  6. Dibbens, L. M. et al. 2008. X-linked protocadherin 19 mutations cause female-limited epilepsy and cognitive impairment. Nature Genetics 40(6), 776–781. link

  7. Carrel, L. & Makova, K. D. 2010. Strong purifying selection at genes escaping X-chromosome inactivation. Molecular Biology and Evolution 27(11), 2446–2450. link

  8. Tukiainen, T. et al. 2017. Landscape of X-chromosome inactivation across human tissues. Nature 550(7675), 244–248. link

  9. Katsir, K. W. & Linial, M. 2019. Human genes escaping X-inactivation revealed by single-cell expression data. BMC Genomics 20(1), 201. link

  10. Skuse, D. H. et al. 1997. Evidence from Turner’s syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function. Nature 387(6634), 705–708. link

  11. Skuse, D. H. 2005. X-linked genes and mental functioning. Human Molecular Genetics 14(Suppl 1), R27–R32. link

  12. Xu, J. et al. 2023. The maternal X chromosome affects cognition and brain ageing in female mice. Nature 617(7958), 327–334. link

  13. Arbiza, L. et al. 2014. Contrasting X-linked and autosomal diversity across 14 human populations. American Journal of Human Genetics 94(6), 827–844. link

  14. Haygood, R. et al. 2007. Promoter regions of many neural- and nutrition-related genes have experienced positive selection during human evolution. Nature Genetics 39(9), 1140–1144. link

  15. Voight, B. F. et al. 2006. A map of recent positive selection in the human genome. PLoS Biology 4(3), e72. link

  16. Sabeti, P. C. et al. 2007. Genome-wide detection and characterization of positive selection in human populations. Nature 449(7164), 913–918. link

  17. Pickrell, J. K. & Coop, G. 2009. The signatures of positive selection in gene expression data. Berkas LRH tambahan (jendela teratas). link

  18. Crisci, J. L. et al. 2014. On characterizing adaptive events unique to modern humans. Molecular Biology and Evolution 31(8), 1860–1870. link

  19. Williams, S. M. & Goldman-Rakic, P. S. 1998. Widespread origin of the primate mesofrontal dopamine system. Journal of Comparative Neurology 396(2), 269–283. link

  20. Liu, Z. et al. 2014. Top-down control of ventral tegmental area dopamine neurons by the infralimbic cortex. Journal of Neurophysiology 112(10), 2564–2577. link

  21. Groenewegen, H. J. 2019. The ventral tegmental area: Cytoarchitectonic organization and connectivity. Ulasan dalam Neuroscience & Biobehavioral Reviews 103, 177–197. link

  22. Murty, V. P. et al. 2014. Resting-state networks distinguish human ventral tegmental area from substantia nigra. PNAS 111(3), 1003–1008. link

  23. Lou, H. C. et al. 2011. Dopaminergic stimulation enhances confidence and accuracy in a memory task. Proceedings of the Royal Society B 278, 2785–2792. link

  24. Diaconescu, A. O. et al. 2017. Hierarchical prediction errors in midbrain and basal forebrain during social learning. Social Cognitive and Affective Neuroscience 12(1), 61–72. link

  25. Friston, K. & Frith, C. 2015. A duet for one: Conscience as active inference. Consciousness and Cognition 36, 390–405. link

  26. Chand, D. et al. 2012. Teneurin C-terminal-associated peptide (TCAP-1) binds Latrophilin to modulate synapse formation. Journal of Biological Chemistry 287(1), 39–49. link

  27. Li, J. et al. 2020. Teneurin-latent TGF-β-binding-protein loops support synaptic specificity through adhesion. Science Advances 6(7), eaay1517. link

  28. Atkinson, E. G. et al. 2018. No evidence for recent positive selection at FOXP2 among diverse human populations. Cell 173(1), 142–143.e11. link

  29. Yi, X. et al. 2010. Sequencing of 50 human exomes reveals adaptation to high altitude. Science 329(5987), 75–78. link

  30. Nielsen, R. et al. 2005. A scan for positively selected genes in the genomes of humans and chimpanzees. PLoS Biology 3(6), e170. link

  31. Casto, A. M. et al. 2010. Examination of ancestry and sex-specific effect on the X chromosome in genetic association studies. Genetics 186(4), 1465–1472. link

  32. Li, G., et al. 2013. Transcription factor E2F1-HDAC-histone H4 is involved in the aging-associated expression change of human X-chromosome genes in the brain. (untuk dinamika penuaan dan pelolosan dari inaktivasi X). EMBO Reports 14(9), 811–818. link