Bisa Ular Kobra dan Epilepsi: Dari Laporan Tahun 1910 hingga Kanal Ion

Ringkasan Singkat

• Pada awal 1900-an, para dokter bereksperimen dengan penyuntikan bisa ular (krotalin) untuk mengobati epilepsi, tetapi pengamatan yang ketat menunjukkan bahwa metode tersebut tidak menyembuhkan kejang [^oai1] ¹.
• Sebuah penelitian pada 1914 menemukan bahwa bisa ular derik bukan hanya gagal membantu pasien epilepsi, melainkan juga dapat memperburuk kejang mereka ¹. Pada 1930-an, uji terkontrol mengonfirmasi tidak adanya manfaat jangka panjang dari penyuntikan bisa untuk epilepsi [^oai1].
• Perhatian beralih ketika beberapa bisa menunjukkan kegunaan medis lain: pada 1936, bisa kobra dilaporkan menghasilkan peredaan nyeri yang signifikan pada pasien kanker, yang menandai potensi bisa sebagai analgesik ².
• Penelitian modern telah mengisolasi banyak peptida bisa yang menargetkan kanal ion tertentu pada saraf, sehingga memungkinkan peredaan nyeri yang kuat dan efek antikonvulsan. Sebagai contoh, peptida mamba hitam (“mambalgin”) memblokir kanal pendeteksi asam sehingga menghasilkan analgesia setara morfin tanpa opioid ^{3 4}.
• Kini bisa dipandang sebagai sumber kaya obat neurologis: toksin siput kerucut dikembangkan menjadi obat nyeri yang disetujui FDA, yaitu zikonotida ⁵, dan peptida dari bisa laba-laba sedang dikembangkan untuk epilepsi genetik yang resistan terhadap obat ^{6 7}.

“…krotalin atau bisa ular yang begitu diagung-agungkan itu hingga kini belum berhasil menjadi obat.”
— John C. Schwartz, laporan Rumah Sakit Ohio untuk Penderita Epilepsi (1920) [^oai1]

Eksperimen Awal Abad ke-20 dengan Bisa Ular untuk Epilepsi#

Pada suatu era ketika hanya ada sedikit pengobatan epilepsi yang efektif, sejumlah dokter beralih pada pengobatan eksotis. Sekitar 1910, dokter Philadelphia Thomas J. Mays mulai mengampanyekan penggunaan bisa ular derik (dikenal sebagai krotalin) sebagai terapi eksperimental untuk epilepsi ⁸. Mays dan beberapa sejawat sezamannya meyakini bahwa penyuntikan dosis kecil bisa ular mungkin dapat mengurangi frekuensi atau tingkat keparahan kejang. Gagasan berani ini kemungkinan bertumpu pada prinsip bahwa racun kuat dalam dosis kecil dapat menghasilkan efek penyembuhan yang berlawanan dengan dugaan—suatu bentuk awal hormesis, atau bahkan gema pseudosaintifik dari homeopati. Karena epilepsi pada umumnya belum terkendali (bromida hanya memberikan peredaan sebagian), prospek terapi kejut melalui toksin hewan menarik perhatian. Laporan kasus awal dari Mays mengklaim adanya perbaikan anekdotal, yang mendorong uji coba lebih lanjut pada 1910-an.

Namun, ketika diuji melalui pengamatan klinis, terapi bisa ular pada umumnya mengecewakan. Pada 1914, C.L. Jenkins dan A.S. Pendleton dari Rumah Sakit Negara Bagian Ohio untuk Penderita Epilepsi melaporkan tentang “Krotalin pada epilepsi”, dan menerbitkan temuan mereka dalam JAMA. Kesimpulan mereka tidak menggembirakan: pasien yang menerima ekstrak bisa ular derik tidak mengalami perbaikan; bahkan, “kejang penderita epilepsi meningkat akibat penggunaannya dan metode ini tidak memberikan efek yang menguntungkan” terhadap kondisi mereka ¹. Dokter-dokter lain di Eropa memperoleh hasil nihil yang serupa—misalnya, S. Fackenheim pada 1912 dan A. Prévost pada 1913 mencoba bisa ular tanpa melihat adanya kesembuhan ⁹. Pada 1920, laporan resmi dari koloni epilepsi Ohio dengan nada menyesal mencatat bahwa “berbagai pengobatan… dan krotalin atau bisa ular yang begitu diagung-agungkan” “hingga kini belum berhasil menjadi obat” [^oai1]. Dengan kata lain, meskipun sebelumnya sangat digembar-gemborkan, bisa ular gagal menghentikan kejang epilepsi.

Pukulan terakhir datang melalui uji coba yang lebih sistematis pada 1930-an. Para dokter memberikan bisa ular beludak lubang yang telah diencerkan (dari ular mokasin air) kepada sejumlah pasien epilepsi yang dirawat di institusi selama beberapa minggu, sambil melacak hasilnya secara cermat. Penelitian terkontrol ini menemukan tidak adanya pengurangan signifikan dalam kejang dibandingkan dengan kondisi awal [^oai1]. Sebagian pasien mengalami reaksi alergi atau kerusakan jaringan lokal akibat penyuntikan tersebut, sehingga menambah risiko tanpa manfaat. Ketika obat barbiturat yang efektif (fenobarbital) dan antikonvulsan baru mulai muncul pada 1910-an–1930-an, komunitas medis meninggalkan bisa ular sebagai pengobatan epilepsi. Apa yang bermula sebagai gagasan berani untuk “melawan api dengan api”—menggunakan neurotoksin untuk meredakan badai saraf—ternyata merupakan jalan buntu bagi epilepsi.

Tabel 1 – Uji Coba Awal Bisa Ular yang Penting pada Epilepsi

Meskipun gagal mengatasi epilepsi, eksperimen awal abad ke-20 ini tidak sepenuhnya sia-sia. Eksperimen tersebut memperkenalkan gagasan bahwa bisa hewan dapat berinteraksi dengan sistem saraf—untuk menimbulkan bahaya atau berpotensi menyembuhkan—serta mendorong para farmakolog untuk meneliti komponen bisa secara lebih saksama. Khususnya, meskipun penyuntikan bisa ular tidak menyembuhkan kejang, sejumlah dokter mengamati efek lain yang menarik. Tim D. I. Macht menemukan bahwa bisa kobra memiliki efek analgesik (menghilangkan nyeri) yang luar biasa ketika diberikan kepada pasien dengan nyeri kanker terminal ². Pada 1936, bisa kobra secara “tegas” dipuji sebagai analgesik kuat yang “menjanjikan kegunaan dalam pengobatan simtomatik kanker” ². Hal ini merupakan kontras yang mencolok: zat yang terkenal menyebabkan penderitaan dapat, dalam dosis terkontrol, meredakan penderitaan. Dengan demikian, kisah bisa ular beralih dari epilepsi ke manajemen nyeri, yang mengisyaratkan bahwa bisa mengandung molekul aktif secara farmakologis yang layak dimanfaatkan.

Peptida Bisa dan Kanal Ion: Munculnya Terapi Modern#

Melompat ke abad ke-21, warisan uji coba awal tersebut terus berlanjut dengan cara yang tidak terduga. Kini para ilmuwan mengakui bisa hewan sebagai perpustakaan kaya modulator kanal ion—molekul yang berevolusi untuk mengganggu sinyal saraf pada mangsa atau predator secara presisi. Toksin-toksin ini, yang disempurnakan oleh evolusi, dapat berikatan secara selektif dengan reseptor dan kanal saraf, sehingga menjadikannya kandidat berharga bagi obat-obatan baru. Sebuah tinjauan komprehensif terbaru mencatat bahwa bisa ular, laba-laba, kalajengking, lebah, tawon, dan siput kerucut semuanya mengandung senyawa dengan efek antikonvulsan, sering kali melalui penargetan kanal ion tertentu yang terlibat dalam kejang ^{9 10}. Apa yang dahulu merupakan gagasan pinggiran—bisa sebagai obat—kini menjadi suatu bidang biomedis tersendiri (venomics) yang mengubah peptida mematikan menjadi obat penyembuh.

Salah satu bidang terobosan adalah manajemen nyeri. Peptida bisa telah menghasilkan analgesik yang menyamai atau melampaui morfin dalam hal potensi tanpa efek samping yang sama. Contoh dramatisnya adalah penemuan mambalgin—kelas baru toksin peptida tiga jari dari ular mamba hitam. Para peneliti pada 2012 menunjukkan bahwa peptida mambalgin dapat menghilangkan nyeri dengan menghambat kanal ion pendeteksi asam (ASIC) pada neuron ^{11 4}. Dalam penelitian pada mencit, mambalgin menghasilkan analgesia kuat yang sebanding dengan morfin dosis tinggi, tetapi tidak menyebabkan depresi pernapasan dan hanya menimbulkan toleransi minimal ^{3 4}. Mekanisme pereda nyeri tanpa opioid ini, yang secara langsung terilhami oleh bisa ular, membuka jalan menuju obat analgesik baru. Meskipun mambalgin masih berada dalam tahap pengembangan praklinis, konsepnya telah terbukti: toksin alam dapat dijinakkan untuk meredakan nyeri. Bahkan, obat yang berasal dari bisa dan lebih dahulu dikembangkan kini telah menyelamatkan nyawa: zikonotida, versi sintetis toksin siput kerucut, disetujui pada 2004 sebagai obat nyeri pilihan terakhir. Zikonotida memblokir kanal kalsium neuronal untuk menghentikan sinyal nyeri, suatu strategi yang lahir dari daya melumpuhkan bisa siput ⁵. Keberhasilan-keberhasilan dalam pengobatan nyeri ini menegaskan potensi medis komponen bisa.

Molekul bisa juga sedang dikembangkan sebagai agen antiepilepsi, khususnya untuk bentuk epilepsi yang gagal dikendalikan oleh obat-obatan saat ini. Banyak bisa menargetkan kanal ion (natrium, kalsium, kalium, reseptor GABA, dan lain-lain) yang mengatur eksitabilitas neuronal—sirkuit yang sama dengan yang mengalami gangguan pada kejang. Sebagai contoh, α-kobratoksin, suatu neurotoksin dari bisa kobra, ditemukan menghambat kanal kalsium tipe-T pada neuron, yang terlibat dalam epilepsi dan nyeri neuropatik ^{12 13}. Toksin ini (yang lebih dikenal karena menyebabkan kelumpuhan dengan memblokir reseptor asetilkolina) secara mengejutkan memicu kaskade melalui reseptor muskarinik yang meredam arus kalsium bertegangan rendah, sehingga secara efektif menenangkan neuron yang terlalu aktif ^{12 13}. Mekanisme semacam ini dapat menjadi dasar bagi pengembangan obat antikonvulsan baru. Demikian pula, para peneliti bisa telah mengarakterisasi peptida laba-laba yang memodulasi kanal natrium berpintu tegangan dengan sangat presisi. Sejumlah peptida dari bisa laba-laba ini dapat mencegah kejang epilepsi pada model hewan dengan memblokir kanal natrium hiperaktif yang mendorong pelepasan tak terkendali ⁹. Wawasan ini bukan sekadar teoretis—wawasan tersebut sedang bergerak menuju penerapan klinis.

Sebuah inisiatif mutakhir datang dari sebuah tim di Australia, tempat peptida yang berasal dari bisa sedang disesuaikan untuk epilepsi genetik. Dengan menggunakan peptida bisa yang memperbaiki disfungsi saluran ion spesifik pada sindrom epilepsi langka tertentu, para peneliti bertujuan menciptakan obat antikejang presisi. Laboratorium Prof. Glenn King telah mengembangkan peptida bisa laba-laba yang menunjukkan kemanjuran dalam model praklinis sindrom Dravet dan epilepsi refrakter lainnya ^{6 7}. Untuk mempercepat translasi, peptida bisa ini bahkan sedang diuji pada “otak mini” yang berasal dari pasien (organoid otak), yang dapat menunjukkan efektivitasnya pada jaringan saraf manusia sebelum uji klinis yang sesungguhnya ^{6 7}. Pendekatan kedokteran personal ini—mencocokkan peptida bisa dengan mutasi saluran ion pada pasien—akan terdengar seperti fiksi ilmiah bagi para dokter pada zaman Mays. Namun, pendekatan tersebut mengalir secara logis dari kemajuan selama satu abad dalam neurofarmakologi dan ilmu toksin.

Penelitian bisa juga telah menghasilkan penemuan-penemuan mengenai mekanisme epilepsi. Salah satu kasus yang menarik adalah toksin ular koral yang diungkap pada 2015, yang menargetkan reseptor GABA_A. Tidak seperti kebanyakan bisa ular yang menyebabkan kelumpuhan atau perdarahan, ular koral ekor merah menghasilkan toksin yang mengunci saluran reseptor GABA_A dalam keadaan terbuka, yang secara efektif membungkam sinyal inhibitoris dan memicu kejang fatal pada mangsanya ^{14 15}. Ini merupakan toksin alami pertama yang diketahui menyerang reseptor GABA, dan penemuan tersebut memberi para ilmuwan alat yang ampuh untuk menyelidiki peran GABA dalam pengendalian kejang. Dengan mempelajari bagaimana toksin ular koral menginduksi kejang (dengan mencegah reseptor GABA menutup), para peneliti dapat lebih memahami kondisi epilepsi tertentu dan berpotensi merancang penawar atau terapi yang memodulasi saluran GABA dengan cara yang berlawanan. Singkatnya, bisa telah menjadi penyelidik sistem saraf yang tak ternilai, menerangi jalur-jalur yang mungkin terlewatkan oleh pustaka obat standar.

Dengan demikian, farmakologi modern memandang bisa bukan sebagai racun, melainkan sebagai cetak biru. Setiap komponen dalam bisa bekerja pada target biologis tertentu; tugas kita adalah mengisolasi molekul-molekul tersebut dan menyempurnakannya menjadi obat yang aman. Puluhan kandidat obat yang berasal dari bisa sedang berada dalam tahap pengembangan untuk nyeri, epilepsi, penyakit autoimun, dan lainnya. Perjalanan yang bermula ketika para pawang ular menyuntikkan crotalin kepada pasien-pasien malang kini telah kembali ke titik awal dalam bentuk yang jauh lebih canggih. Sekarang, pertanyaannya bukan apakah bisa dapat menyembuhkan—melainkan bagaimana memanfaatkan daya penyembuhannya secara paling efektif. Kisah bisa kobra dan ular derik dalam epilepsi, yang dahulu merupakan kisah peringatan tentang praktik perdukunan medis, kini menjadi bagian dari narasi yang lebih besar: toksin alam sebagai obat masa depan.

Tanya Jawab#

T1. Benarkah para dokter pernah mencoba bisa ular sebagai pengobatan epilepsi?
J: Ya. Pada 1910-an, beberapa dokter (terutama Dr. Thomas Mays) menyuntikkan dosis kecil bisa ular derik—yang disebut crotalin—kepada pasien epilepsi, dengan harapan dapat mencegah kejang. Uji coba segera menunjukkan bahwa zat tersebut tidak efektif dan kadang-kadang bahkan memperburuk kejang ¹ [^oai1].

T2. Apa yang dimaksud dengan “crotalin” dalam sejarah kedokteran?
J: Crotalin adalah nama untuk ekstrak kasar bisa ular derik yang digunakan secara eksperimental pada awal abad ke-20 sebagai obat epilepsi yang dianggap berkhasiat. Para dokter pada masa itu mencoba suntikan crotalin untuk epilepsi, tetapi zat tersebut tidak menyembuhkan kondisi itu [^oai1].

T3. Apakah saat ini ada obat berbasis bisa yang digunakan untuk kejang atau nyeri?
J: Ya—peptida bisa merupakan sumber obat yang sedang berkembang. Sebagai contoh, zikonotida, yang berasal dari bisa siput kerucut, merupakan obat yang disetujui FDA untuk nyeri kronis berat dan bekerja dengan memblokir saluran kalsium saraf ⁵. Meskipun belum ada obat berbasis bisa ular untuk epilepsi yang dipasarkan, para ilmuwan sedang mengembangkan peptida dari bisa laba-laba dan ular untuk menargetkan defek saluran ion pada kasus epilepsi yang sulit ditangani ⁶.

T4. Bagaimana peptida bisa ular dapat meredakan nyeri tanpa efek samping yang berbahaya?
J: Peptida bisa dapat sangat spesifik terhadap reseptor saraf tertentu. Salah satu peptida ular, mambalgin, hanya berikatan dengan saluran ion pengindra asam yang terlibat dalam pensinyalan nyeri. Zat ini memblokir transmisi nyeri seefektif morfin, tetapi tidak memengaruhi reseptor opioid atau pernapasan ^{3 4}. Spesifisitas ini memungkinkannya menghilangkan nyeri tanpa depresi pernapasan atau risiko kecanduan yang ditimbulkan opioid.

Catatan Kaki#

Sumber#

1. Mays, T. J. “The Rattlesnake-Venom Treatment of Epilepsy.” Journal of the American Medical Association LX(11) (1913): 847. (Surat kepada Editor) ⁸.
2. Jenkins, C. L., & Pendleton, A. S. “Crotalin in Epilepsy.” Journal of the American Medical Association 63(20) (1914): 1749–1750. doi:10.1001/jama.1914.02570200043011 ¹.
3. Schwartz, John C. Annual Report of the Ohio Hospital for Epileptics (Columbus, OH: 1920), hlm. 28. Dikutip dalam Loring & Hermann, History of Epilepsy Neuropsychology (Oxford, 2012) [^oai1].
4. Macht, David I. “Experimental and Clinical Study of Cobra Venom as an Analgesic.” Proceedings of the National Academy of Sciences USA 22(1) (1936): 61–71. doi:10.1073/pnas.22.1.61 ².
5. Diochot, S. et al. “Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain.” Nature 490(7421) (2012): 552–555. doi:10.1038/nature11494 ^{11 4}.
6. Zhang, Ling, et al. “Alpha-cobratoxin inhibits T-type calcium currents through muscarinic M4 receptor and G_o-protein βγ subunits–dependent PKA pathway in dorsal root ganglion neurons.” Neuropharmacology 62(2) (2012): 1062–1072. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.10.017 ^{12 13}.
7. Kolf, Catherine. “Researchers unlock secret of reclusive coral snake’s deadly venom.” Johns Hopkins University News (10 Februari 2015) ^{14 15}.
8. Zainal Abidin, S. A., et al. “Animal Venoms as Potential Source of Anticonvulsants.” F1000Research 13:225 (2024): 15 halaman. doi:10.12688/f1000research.147027.1 ^{9 10}.
9. University of Queensland. “Developing venom-based epilepsy drugs using lab-grown organs.” IMB UQ News (25 September 2024) ^{6 7}.
10. Research!America. “Did You Know? The Leap from Snails to Pain Management.” Research!America Blog (18 Agustus 2025) ⁵.