संक्षेप में

  • X गुणसूत्र तंत्रिका-जीनों (TENM1, NLGN4X, PCDH11X) में हाल के अनेक चयनात्मक स्वीप दर्शाता है
  • पुरुषों में अर्धयुग्मजता अनुकूली स्थिरीकरण और हानिकारक एलीलों के निष्कासन—दोनों को तीव्र करती है
  • X-निष्क्रियण से पलायन तंत्रिका-जीनों में लिंग-पक्षपाती मात्रा-प्रभाव उत्पन्न करता है
  • X-सहलग्न उत्परिवर्तन अनेक बौद्धिक अक्षमताओं और ऑटिज़्म के मामलों का आधार हैं
  • डोपामिनर्जिक VTA ↔ ब्रोका लूप X-स्वीप जीन TENM1 को मेटाकॉग्निटिव परिपथ से जोड़ता है

X गुणसूत्र और संज्ञान: विकासवादी, आनुवंशिक और एपिजेनेटिक परिप्रेक्ष्य #

परिचय #

मानव X गुणसूत्र जीनोम का केवल ~5% होने के बावजूद मस्तिष्क-विकास और संज्ञानात्मक कार्य में असमानुपातिक रूप से बड़ी भूमिका निभाता है। उल्लेखनीय है कि बौद्धिक अक्षमता (ID) उत्पन्न करने के लिए ज्ञात जीनों में लगभग 15% X-सहलग्न हैं। अनेक X-गुणसूत्रीय जीन तंत्रिका-विकास, सिनैप्टिक कार्य और उच्चतर संज्ञान के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण हैं। इन जीनों में उत्परिवर्तन प्रायः तंत्रिका-विकासात्मक विकार उत्पन्न करते हैं, जिनमें X की विशिष्ट वंशागति के कारण अक्सर एक विशिष्ट लिंग-पक्षपात दिखाई देता है (पुरुष अर्धयुग्मजी होते हैं और एक X धारण करते हैं, जबकि महिलाओं में दो X होते हैं)। महिलाएँ X-गुणसूत्र निष्क्रियण (XCI) के माध्यम से मात्रा-असंतुलन को कम करती हैं; यह एक ऐसी प्रक्रिया है जिसमें प्रत्येक कोशिका में एक X को अनुलेखनात्मक रूप से शांत कर दिया जाता है। हालाँकि, अनेक जीनों के लिए XCI अपूर्ण होता है, और महिलाओं में यह मोज़ेक अभिव्यक्ति संज्ञानात्मक फीनोटाइप को प्रभावित कर सकती है। पुरुषों में अर्धयुग्मजता का अर्थ है कि कोई भी हानिकारक या लाभकारी X-सहलग्न एलील तुरंत चयन-दबाव के संपर्क में आ जाता है, जिससे संज्ञान-संबंधी जीनों के विकास पर प्रभाव पड़ता है। यह रिपोर्ट X–संज्ञान संबंध के पाँच पहलुओं की जाँच करती है: (1) संज्ञान से संबंधित X-सहलग्न जीनों पर धनात्मक चयन के संकेत, (2) संज्ञान के X-सहलग्न विकासात्मक विकार, (3) X-निष्क्रियण, साइलेंसिंग से पलायन और संज्ञानात्मक कार्य पर मात्रा-प्रभाव, (4) संज्ञानात्मक लक्षणों और विकारों में लिंग-पक्षपाती अंतर, और (5) संज्ञानात्मक जीनों के चयन पर अर्धयुग्मजता के विकासवादी निहितार्थ।

X गुणसूत्र पर चयनात्मक स्वीप और संज्ञान #

हाल के धनात्मक चयन (चयनात्मक स्वीप) के लिए जनसंख्या-आनुवंशिक स्कैनों से पता चला है कि X गुणसूत्र में तंत्रिका-कार्य वाले जीनों में अनुकूलन के अनेक संकेत मौजूद हैं। 1000 जीनोम परियोजना के आँकड़ों के X-व्यापी विश्लेषण में तंत्रिका-संबंधी जीनों में चयन-संकेतों का वैश्विक संवर्धन बताया गया, जिससे संकेत मिलता है कि संज्ञानात्मक या मस्तिष्क-विकास संबंधी लक्षण मानव विकास में महत्वपूर्ण लक्ष्य रहे हैं। X पर सबसे प्रबल स्वीप-संकेतों में से एक TENM1 जीन (टेनेयूरिन-1) पर केंद्रित है, जो विस्तारित लिंकेज असंतुलन वाले ~300 kb के एक हैप्लोटाइप तक फैला है। TENM1 पर हैप्लोटाइप संरचना एक प्राचीन, कठोर चयनात्मक स्वीप का संकेत देती है, जो संभवतः अफ्रीका से बाहर मानव जनसंख्या-विभाजन से भी पहले का है। TENM1 एक ऐसे ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन को कूटबद्ध करता है जो तंत्रिका-विकास और सिनैप्स-संगठन (विशेषतः घ्राण तंत्र में) में संलग्न है। रोचक रूप से, TENM1 में दुर्लभ उत्परिवर्तन जन्मजात सामान्य एनोस्मिया (गंध-क्षय) उत्पन्न करते हैं, जिससे संकेत मिलता है कि घ्राण संबंधी तंत्रिका-अनुकूलनों ने TENM1 स्वीप को प्रेरित किया हो सकता है। माना जाता है कि आधुनिक मनुष्यों में घ्राण क्षमता चयन के अधीन रही है, और TENM1 का प्रबल रूप से चयनित हैप्लोटाइप गंध से संबंधित मस्तिष्क-परिपथ में या व्यापक तंत्रिका-विकास में हुए परिवर्तनों को प्रतिबिंबित कर सकता है। अधिक सामान्य रूप से, मस्तिष्क में अभिव्यक्त अनेक जीनों के प्रमोटर क्षेत्रों में मनुष्यों में धनात्मक चयन के प्रमाण दिखाई देते हैं, जो इस विचार के अनुरूप है कि तंत्रिका-जीनों (जिनमें X पर स्थित जीन भी शामिल हैं) में नियामक परिवर्तन संज्ञानात्मक विकास के आधार में हैं।

X पर एक अन्य उल्लेखनीय विकासवादी नवप्रवर्तन PCDH11X से संबंधित प्रोटो-कैडहेरिन क्लस्टर है। लगभग 6 मिलियन वर्ष पहले, PCDH11X जीन वाले Xq21 के एक खंड का Y गुणसूत्र पर द्विगुणन हुआ, जिससे मनुष्यों के लिए विशिष्ट Y-सहलग्न पैरालॉग PCDH11Y बना। PCDH11X और PCDH11Y दोनों मुख्यतः मस्तिष्क में अभिव्यक्त कोशिका-आसंजन अणुओं को कूटबद्ध करते हैं। इस जीन-युग्म में मानव-विशिष्ट परिवर्तनों सहित त्वरित विकास हुआ है (जिसमें PCDH11X के बाह्यकोशिकीय डोमेन में दो अमीनो अम्ल प्रतिस्थापन शामिल हैं)। ऐसे परिवर्तन प्रोटो-कैडहेरिन के बंधन-गुणों को बदल सकते हैं और इन्हें मानव भाषा-परिपथ के उद्भव से संबंधित माना गया है। दूसरे शब्दों में, यह मान्यता प्रस्तुत की गई है कि PCDH11X/Y भाषा जैसी मानव-विशिष्ट मस्तिष्कीय कार्यप्रणालियों के लिए महत्वपूर्ण है। इस X–Y जीन-युग्म का तीव्र विचलन यह रेखांकित करता है कि चयन X-सहलग्न जीनों (और उनके Y-समकक्षों) पर किस प्रकार कार्य कर सकता है, ताकि संभवतः हमारी प्रजाति के लिए विशिष्ट संज्ञानात्मक लक्षण उत्पन्न हों।

NLGN4X जीन (न्यूरोलिजिन-4, X-सहलग्न) यह दर्शाता है कि X पर अनुक्रम में होने वाले सूक्ष्म परिवर्तन भी संज्ञानात्मक महत्व रख सकते हैं। NLGN4X एक ऐसा पोस्टसिनैप्टिक कोशिका-आसंजन प्रोटीन कूटबद्ध करता है जो सिनैप्स-निर्माण के लिए आवश्यक है, और इसका एक Y-सहलग्न समजात, NLGN4Y, भी है, जिसमें ~97% अमीनो अम्ल समानता है। उनकी समानता के बावजूद, एकल अमीनो अम्ल-अंतर NLGN4Y के कार्य को गंभीर रूप से बाधित करता है: NLGN4Y में प्रोटीन-परिवहन और सिनैप्टोजेनेसिस दोषपूर्ण होते हैं, जिसका अर्थ है कि वह मस्तिष्क में NLGN4X का प्रभावी प्रतिस्थापन नहीं कर सकता। इसके विकासवादी और नैदानिक निहितार्थ हैं। NLGN4Y के कार्य का संभावित अपक्षय (शायद Y गुणसूत्र की प्रति पर शिथिल चयन के कारण) पुरुषों को कार्यात्मक रूप से NLGN4X पर निर्भर बना देता है। यदि किसी पुरुष में NLGN4X का उत्परिवर्तन होता है, तो कोई बैकअप नहीं होता—जिसके परिणामस्वरूप X-सहलग्न ऑटिज़्म या बौद्धिक अक्षमता उत्पन्न होती है, जैसा कि अनेक मामलों में देखा गया है। शोधकर्ताओं ने पाया है कि NLGN4X में महत्वपूर्ण अवशेष के निकट समूहित ऑटिज़्म-संबंधी उत्परिवर्तन NLGN4Y के “कार्य-हानि” का फीनोकॉपी उत्पन्न करते हैं। इस प्रकार, न्यूरोलिजिन-4 की X और Y प्रतियों का विभेदीकरण पुरुषों के लिए उदासीन या यहाँ तक कि हानिकारक रहा हो सकता है, लेकिन यह दर्शाता है कि अर्धयुग्मजता संज्ञानात्मक जीनों को विशिष्ट चयन-दबावों के सामने किस प्रकार उजागर करती है। NLGN4X के सिनैप्टिक कार्य में सुधार करने वाले कोई भी लाभकारी उत्परिवर्तन जनसंख्या में फैल सकते थे (क्योंकि वे पुरुषों में तुरंत लाभ प्रदान करते), जबकि हानिकारक वैरिएंट अर्धयुग्मजी पुरुषों में तीव्रता से निष्कासित हो जाते। वास्तव में, सिद्धांत एक “फास्टर-X” प्रभाव की भविष्यवाणी करता है, जिसमें X पर स्थित अप्रभावी लाभकारी एलील पुरुषों में पूर्ण रूप से उजागर होने के कारण अधिक तीव्रता से स्थिर होते हैं। इसके अनुरूप, मानव जनसंख्या विश्लेषणों से संकेत मिलता है कि प्राकृतिक चयन ऑटोसोमों की तुलना में X पर अधिक शक्तिशाली बल हो सकता है। संक्षेप में, प्राचीन चयनात्मक स्वीप (TENM1) से लेकर मानव-विशिष्ट X-जीन नवप्रवर्तनों (PCDH11X) और सिनैप्टिक जीनों (NLGN4X/Y) में X–Y विचलन तक—साक्ष्यों की अनेक पंक्तियाँ दर्शाती हैं कि X गुणसूत्र हमारी प्रजाति में संज्ञानात्मक विकास का एक प्रमुख आधार रहा है।

संज्ञान को प्रभावित करने वाले X-सहलग्न विकासात्मक विकार #

दर्जनों X-सहलग्न जीन ज्ञात हैं जिनमें उत्परिवर्तन बौद्धिक अक्षमता, ऑटिज़्म स्पेक्ट्रम विकार (ASD), मिर्गी या अन्य संज्ञानात्मक क्षतियों से जुड़े विकासात्मक विकार उत्पन्न करते हैं। X-सहलग्न बौद्धिक अक्षमता (XLID) की व्यापकता X गुणसूत्र के महत्व को उजागर करती है: अनुमान है कि 140 से अधिक X जीनों में उत्परिवर्तन ID उत्पन्न कर सकते हैं, और लगभग प्रत्येक 600–1000 पुरुषों में 1 में X-सहलग्न उत्परिवर्तन के कारण ID होती है। इसका एक प्रभावशाली उदाहरण फ्रैजाइल X सिंड्रोम है, जो Xq27 पर FMR1 जीन को शांत करने वाले CGG-रिपीट विस्तार के कारण होता है। फ्रैजाइल X बौद्धिक अक्षमता और ऑटिज़्म का अकेला सबसे सामान्य वंशागत कारण है। प्रभावित पुरुषों में सामान्यतः मध्यम से गंभीर संज्ञानात्मक क्षति और व्यवहार संबंधी असामान्यताएँ दिखाई देती हैं, तथा यह सिंड्रोम X-सहलग्न ID मामलों के एक बड़े अंश के लिए उत्तरदायी है। एक FMR1 एलील में पूर्ण उत्परिवर्तन वाली महिलाओं में स्थिति हल्की हो सकती है, क्योंकि उनमें मोज़ेक अभिव्यक्ति होती है (उनकी लगभग आधी कोशिकाओं में एक सामान्य FMR1 एलील सक्रिय रहता है)। फ्रैजाइल X सिंड्रोम की उच्च आवृत्ति और प्रभाव इस बात को रेखांकित करते हैं कि X पर कोई उत्परिवर्तन संज्ञान को व्यापक रूप से प्रभावित कर सकता है और ऐसे वैरिएंट जनसंख्याओं में प्रबल नकारात्मक चयन के अधीन क्यों होते हैं।

फ्रैजाइल X के अतिरिक्त, अनेक एक-जनी X-सहलग्न सिंड्रोम संज्ञान के लिए महत्वपूर्ण मार्गों को उजागर करते हैं। रेट सिंड्रोम एक गंभीर तंत्रिका-विकासात्मक विकार है (जिसमें प्रारंभिक बाल्यावस्था में भाषा और मोटर कौशल का ह्रास होता है), जो MECP2 में नए उत्पन्न उत्परिवर्तनों के कारण होता है; MECP2 एक X-सहलग्न जीन है जो एक न्यूरोनल क्रोमैटिन-बाइंडिंग प्रोटीन को कूटबद्ध करता है। रेट मुख्यतः महिलाओं को प्रभावित करता है (जो विषमयुग्मजी होती हैं), क्योंकि पुरुषों में MECP2 उत्परिवर्तन सामान्यतः नवजात एन्सेफैलोपैथी और शीघ्र मृत्यु उत्पन्न करते हैं। एक अन्य X-सहलग्न जीन, ATRX, उत्परिवर्तित होने पर बौद्धिक अक्षमता और मस्तिष्कीय विकृतियों वाले सिंड्रोम का कारण बनता है, जो क्रोमैटिन-विनियमन जैसी मौलिक तंत्रिका-विकासात्मक प्रक्रियाओं में X की भूमिका पर बल देता है। X पर स्थित क्रोमैटिन संशोधकों, जैसे KDM5C (JARID1C) और KDM6A (UTX), में उत्परिवर्तन भी ID सिंड्रोम उत्पन्न करते हैं, जिससे पता चलता है कि मस्तिष्क-विकास में X पर स्थित एपिजेनेटिक विनियमन जीन मात्रा-संवेदी होते हैं।

सिनैप्टिक कार्य और तंत्रिकासंचरण में संलग्न X-सहलग्न जीन तंत्रिका-विकासात्मक विकारों में प्रायः सामने आते हैं। न्यूरोलिजिन और न्यूरैक्सिन जीन सिनैप्स-निर्माण के लिए निर्णायक हैं; जैसा कि उल्लेख किया गया है, NLGN4X उत्परिवर्तन पुरुषों में ASD और ID उत्पन्न करते हैं, और NLGN3 (जो X-सहलग्न भी है) में उत्परिवर्तन ASD वाले परिवारों में पाए गए हैं। IL1RAPL1 (इंटरल्यूकिन-1 रिसेप्टर एक्सेसरी प्रोटीन-जैसा 1) एक अन्य X-सहलग्न सिनैप्टिक जीन है: IL1RAPL1 में विलोपन या उत्परिवर्तन असिंड्रोमिक ID और ASD उत्पन्न करते हैं। OPHN1 (ओलिगोफ्रेनिन-1, जो सिनैप्सों पर Rho GTPase सिग्नलिंग में संलग्न है) का विघटन सेरिबेलर हाइपोप्लासिया और बौद्धिक अक्षमता उत्पन्न करता है। ये उदाहरण एक व्यापक विषय को स्पष्ट करते हैं कि अनेक X-सहलग्न ID जीन सिनैप्टिक प्रोटीनों को कूटबद्ध करते हैं, जो तंत्रिका-कनेक्टिविटी के जीनों में X गुणसूत्र के संवर्धन को प्रतिबिंबित करता है।

कई X-सहलग्न विकारों में संज्ञानात्मक दुर्बलता के साथ-साथ मिर्गी भी प्रमुख रूप से दिखाई देती है। इसका एक उल्लेखनीय उदाहरण PCDH19 है, जो प्रोटो-कैडहेरिन-19 (δ2-प्रोटो-कैडहेरिन उपपरिवार में स्थित एक आसंजन अणु) को कूटबद्ध करता है। PCDH19 उत्परिवर्तन Epilepsy and Mental Retardation limited to Females (EFMR) का कारण बनते हैं। विरोधाभासी रूप से, विषमयुग्मजी महिलाओं में बाल्यावस्था से शुरू होने वाले दौरे और अक्सर संज्ञानात्मक कमियाँ विकसित होती हैं, जबकि अर्धयुग्मजी उत्परिवर्ती पुरुष सामान्यतः अप्रभावित रहते हैं या उनमें केवल हल्के लक्षण होते हैं। इस विशिष्ट वंशागति की व्याख्या कोशिकीय मोज़ेकवाद से होती है: विषमयुग्मजी महिलाओं में यादृच्छिक X-निष्क्रियण के कारण मस्तिष्क में PCDH19-उत्परिवर्ती और वन्य-प्ररूप न्यूरॉनों का मिश्रित मोज़ेक बनता है, जिससे दोषपूर्ण कोशिका–कोशिका संचार (“cellular interference”) और नेटवर्क एपिलेप्टोजेनेसिस उत्पन्न होते हैं। पुरुष, जिनमें मोज़ेकवाद नहीं होता (सभी न्यूरॉन उत्परिवर्ती होते हैं), प्रतीत होता है कि इस अंतर-न्यूरॉनीय असंगति से बच जाते हैं; वास्तव में, उत्परिवर्तन को सभी कोशिकाओं में धारण करने वाले संचरणकारी पुरुष में मिर्गी नहीं होती, लेकिन वे यह उत्परिवर्तन अपनी पुत्रियों को हस्तांतरित कर देते हैं, जिनमें बाद में यह विकार प्रकट होता है। इस प्रकार, PCDH19 EFMR यह दर्शाता है कि मोज़ेक X-अभिव्यक्ति स्वयं रोगजनक हो सकती है, और यह भी कि कोई X-सहलग्न उत्परिवर्तन पुरुष को सुरक्षित रखते हुए महिलाओं को हानि पहुँचा सकता है – अर्थात् सामान्य प्रतिरूप का उलटा। अन्य X-सहलग्न मिर्गी-जीनों में CDKL5 शामिल है, जिसमें विषमयुग्मजी महिलाओं में गंभीर विकासात्मक विलंब के साथ प्रारंभिक शैशवकालीन मिर्गी एन्सेफैलोपैथी विकसित होती है (कभी-कभी इसे असामान्य रेट सिंड्रोम का एक प्रकार माना जाता है), तथा ARX (Aristaless-related homeobox), जो इंटरन्यूरॉन प्रव्रजन के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण जीन है। पुरुष में ARX उत्परिवर्तन X-सहलग्न शैशवकालीन स्पैज़्म सिंड्रोम और बौद्धिक अक्षमता का कारण बन सकते हैं, जो अक्सर कॉर्टिकल विकृतियों के साथ होते हैं। महिलाएँ ARX उत्परिवर्तनों की वाहक हो सकती हैं (आमतौर पर तिर्यक XCI या मोज़ेक उद्धार के कारण लक्षणरहित रहती हैं)।

ARX का उदाहरण यह बिंदु भी उठाता है कि कुछ X-सहलग्न जीन इतने महत्वपूर्ण होते हैं कि उनके नल उत्परिवर्तन पुरुषों के लिए घातक होते हैं और केवल महिलाओं में प्रकट होते हैं (जो मोज़ेकवाद के कारण जीवित रहती हैं)। CCNA2 और RBM10 ऐसे अतिरिक्त जीन हैं, जिनमें पुरुष में कार्य-हानि भ्रूणीय या परिजन्म घातक होती है, लेकिन विषमयुग्मजी महिलाएँ सिंड्रोमिक संज्ञानात्मक दुर्बलताओं के साथ जीवित रहती हैं। इसके विपरीत, X-सहलग्न उत्परिवर्तन जो पुरुष में जीवक्षम होते हैं, अक्सर मुख्यतः पुरुष को प्रभावित करने वाले रोगों के रूप में सामने आते हैं – इसमें गैर-सिंड्रोमिक X-सहलग्न बौद्धिक अक्षमता के अनेक रूप शामिल हैं (पुराने साहित्य में जिन्हें परंपरागत रूप से “मानसिक मंदता” कहा जाता था), जो HCFC1, AP1S2, CUL4B, MED12, ZFPM2 और अन्य जैसे लोकसों के कारण होते हैं। इन उत्परिवर्तनों की वाहक महिलाओं पर सामान्यतः हल्का प्रभाव पड़ता है या वे लक्षणरहित रहती हैं, क्योंकि उनकी कोशिकाओं के एक अनुपात में एक कार्यशील एलील मौजूद होता है। परिणामस्वरूप, महामारी-विज्ञान की दृष्टि से, विकासात्मक संज्ञानात्मक विकारों से पुरुष अनुपातहीन रूप से अधिक प्रभावित होते हैं। ऑटिज़्म स्पेक्ट्रम विकार में पुरुष-से-मादा अनुपात लगभग 4:1 और अटेंशन डेफिसिट हाइपरऐक्टिविटी डिसऑर्डर (ADHD) में 3:1 है; यद्यपि इन पक्षपातों के पीछे बहुक्रियात्मक कारक होते हैं, X-सहलग्न जोखिम-वेरिएंट महत्वपूर्ण योगदानकर्ता हैं। उदाहरण के लिए, NLGN4X या NLGN3 में उत्परिवर्तन पुरुष में ऑटिज़्म का कारण बन सकते हैं, जबकि वाहक महिलाएँ अप्रभावित रहती हैं या उनमें केवल सूक्ष्म लक्षण दिखाई देते हैं। इसी प्रकार, गहन बौद्धिक अक्षमता की घटना पुरुष में अधिक होती है, जिसका एक कारण Fragile X और XLID सिंड्रोम जैसी X-सहलग्न स्थितियाँ हैं, जो महिलाओं में बहुत कम ही अपने पूर्ण रूप में प्रकट होती हैं।

संक्षेप में, X गुणसूत्र में ऐसे जीनों का एक बड़ा समूह विद्यमान है, जिनमें उत्परिवर्तन संज्ञान को बाधित करते हैं; इनमें सिनैप्टिक प्रोटीन, ट्रांसक्रिप्शनल नियामक और विकासात्मक मॉर्फोजेन्स शामिल हैं। ये X-सहलग्न विकार दो महत्वपूर्ण बिंदुओं पर बल देते हैं: (a) तंत्रिका-विकास में X-जीनों की मात्रा-संवेदनशीलता – पुरुष में एक कार्यशील प्रति की हानि (या महिलाओं में प्रभुत्वशाली अथवा मोज़ेक प्रभावों के माध्यम से कार्यात्मक रूप से ऐसी हानि) की अक्सर भरपाई नहीं हो सकती, जिससे संज्ञान बाधित होता है; और (b) लिंग-विशिष्ट अभिव्यक्तियाँ – X की मात्रा, XCI मोज़ेकवाद या Y-गुणसूत्रीय समजातों में अंतर के कारण वही आनुवंशिक उत्परिवर्तन पुरुष और मादा में भिन्न परिणाम उत्पन्न कर सकता है, जैसा कि PCDH19 और अन्य उदाहरणों से स्पष्ट है। इन विकारों का अध्ययन न केवल चिकित्सीय आनुवंशिकी को सूचित करता है, बल्कि सामान्य मानव संज्ञानात्मक विकास के लिए आवश्यक मार्गों को भी उजागर करता है।

X-निष्क्रियण, साइलेंसिंग से पलायन और संज्ञानात्मक प्रभाव #

स्तनधारी महिलाएँ भ्रूणजनन के प्रारंभिक चरण में प्रत्येक कोशिका में एक X गुणसूत्र को निष्क्रिय करके X-सहलग्न जीनों के लिए मात्रा-समानता प्राप्त करती हैं। हालांकि, X-निष्क्रियण पूर्णतः निरपेक्ष नहीं है – अनुमानतः X-सहलग्न जीनों में से 15–25% कुछ हद तक निष्क्रियकरण से “पलायन” करते हैं और महिलाओं में दोनों एलीलों से अभिव्यक्त होते हैं। ये पलायनकारी जीन मात्रा में अंतर उत्पन्न करते हैं: ऐसे जीनों की अभिव्यक्ति महिलाओं में पुरुष की तुलना में लगभग दोगुनी होती है (पुरुष में इनकी केवल एक सक्रिय प्रति होती है)। उल्लेखनीय है कि X गुणसूत्र में मस्तिष्क में भूमिकाएँ निभाने वाले जीन समृद्ध मात्रा में हैं, और कुछ पलायन जीनों की मात्रा को संज्ञान में लिंग-पक्षपाती फीनोटाइप से जोड़ा गया है। उदाहरण के लिए, कुछ पलायन जीनों की महिलाओं में अधिक अभिव्यक्ति संज्ञानात्मक प्रत्यास्थता या कुछ कार्यों में बेहतर प्रदर्शन में योगदान दे सकती है, जबकि उस “दोहरे डोज़” की हानि हानिकारक हो सकती है (जैसा कि टर्नर सिंड्रोम में देखा जाता है, जिसकी चर्चा नीचे की गई है)।

XCI से पलायन करने वाले जीन सामान्यतः दो श्रेणियों में आते हैं: वे जो स्यूडोऑटोसोमल क्षेत्रों (PAR1 और PAR2) में स्थित होते हैं, जो X और Y दोनों पर मौजूद होते हैं और दोनों लिंगों में द्विअलीली होने आवश्यक हैं; तथा non-PAR X में स्थित वह चयनित उपसमूह, जो किसी प्रकार साइलेंसिंग से बच जाता है। अनेक पलायनकारी जीनों के कार्यात्मक Y-समजात होते हैं, और विकासवादी अध्ययनों से पता चलता है कि ये जीन प्रबल शुद्धकारी चयन के अधीन हैं, संभवतः इसलिए कि दोनों प्रतियाँ महत्वपूर्ण होती हैं। उदाहरण के लिए, DDX3X (एक DEAD-box RNA हेलिकेज़) निष्क्रियकरण से पलायन करता है और इसका एक Y-समजात (DDX3Y) है; DDX3X में कार्य-हानि उत्परिवर्तन महिलाओं में बौद्धिक अक्षमता और अक्सर जन्मजात मस्तिष्कीय विसंगतियाँ उत्पन्न करते हैं, जो दर्शाता है कि इसकी मात्रा को आधा कर देना (मोज़ेक रूप में) रोगजनक है। KDM6A, एक हिस्टोन डिमिथाइलेज जीन, एक अन्य पलायनकारी है जिसका कोई Y-समकक्ष नहीं है; KDM6A उत्परिवर्तन संज्ञानात्मक दुर्बलता के साथ काबुकी सिंड्रोम का कारण बनते हैं, जो पुरुष और मादा दोनों में होता है, लेकिन विषमयुग्मजी महिलाएँ भी प्रभावित होती हैं, क्योंकि सक्रिय X अब भी अनेक कोशिकाओं में उत्परिवर्ती एलील को अभिव्यक्त करता है (क्योंकि निष्क्रिय X पर यह पूर्णतः साइलेंस नहीं होता)। पलायनकारी जीनों में मादा विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन अक्सर रोग उत्पन्न करते हैं, जबकि सामान्य X-सहलग्न उत्परिवर्तनों में दूसरे X पर मौजूद सामान्य प्रति कोशिकाओं के बहुसंख्यक भाग में क्षतिपूर्ति कर सकती है। इसका कारण यह है कि जिन कोशिकाओं में वन्य-प्ररूप एलील सक्रिय X पर होता है, वे भी निष्क्रिय X से उत्परिवर्ती एलील को अभिव्यक्त कर सकती हैं, यदि वह जीन पलायन करता हो। इस प्रकार, XCI से पलायन विषमयुग्मजता के सुरक्षात्मक प्रभाव को कम करता है और X-सहलग्न विकारों को महिलाओं में अर्ध-प्रभुत्वशाली बना सकता है। यह घटना KDM6A, DDX3X, SMC1A और अन्य जीनों में देखी जाती है, जहाँ महिलाओं में नैदानिक सिंड्रोम प्रकट होते हैं, यद्यपि कभी-कभी पुरुष की तुलना में हल्के रूप में।

दुर्लभ उत्परिवर्तनों के अतिरिक्त, XCI पलायन में प्राकृतिक विविधता मस्तिष्क और व्यवहार में लिंग-अंतर में योगदान कर सकती है। XCI से पलायन करने वाले जीनों का समूह कुछ हद तक ऊतक-विशिष्ट होता है और व्यक्तियों के बीच परिवर्तनीय भी होता है। उल्लेखनीय रूप से, एक हालिया समेकित विश्लेषण में पाया गया कि अनेक मानव ऊतकों का सर्वेक्षण करने पर X-सहलग्न जीनों में से लगभग 23% में किसी न किसी स्तर का पलायन दिखाई देता है। कुछ पलायनकारी मस्तिष्क में अत्यधिक अभिव्यक्त होते हैं, जैसे IFI44L और PKM2 (फाइब्रोब्लास्ट/लिम्फोब्लास्ट अध्ययनों में पहचाने गए), यद्यपि मस्तिष्क-विशिष्ट पलायन प्रोफ़ाइल का अभी भी निर्धारण किया जा रहा है। रोचक रूप से, वृद्धावस्था मस्तिष्क में साइलेंस किए गए X जीनों को पुनः सक्रिय कर सकती है: एक अध्ययन में बताया गया कि वृद्ध मादा चूहों में कुछ सामान्यतः निष्क्रिय जीन हिप्पोकैम्पस (डेंटेट जाइरस) में निष्क्रिय X से अभिव्यक्त होने लगे, जिससे संभवतः संज्ञानात्मक वृद्धावस्था प्रभावित हो सकती है। इससे संकेत मिलता है कि XCI पलायन गतिशील है और पूरे जीवनकाल में X-सहलग्न जीन मात्रा के तंत्रिका-कार्य पर प्रभाव डालने के तरीके में एक और जटिलता की परत जोड़ते हुए, शारीरिक या पर्यावरणीय कारकों के प्रति प्रतिक्रिया कर सकता है।

असामान्य X मात्रा के परिणाम लिंग गुणसूत्र एनेयूप्लॉइडी सिंड्रोमों में स्पष्ट रूप से दिखाई देते हैं। टर्नर सिंड्रोम (45,X) में महिलाओं के पास केवल एक X होता है (निष्क्रिय करने के लिए कोई समजात X नहीं होता), जिसका अर्थ है कि वे सभी X जीनों की दूसरी प्रति से वंचित रहती हैं, जिनमें वे पलायनकारी भी शामिल हैं जो सामान्यतः द्विअलीली होते। टर्नर व्यक्तियों में अक्सर विशिष्ट संज्ञानात्मक प्रोफ़ाइल-अंतर पाए जाते हैं: सामान्यतः बुद्धिमत्ता सामान्य होने के बावजूद, उनमें स्थानिक तर्क और कार्यकारी कार्य में आम तौर पर कमियाँ होती हैं, और एक उपसमूह में सामाजिक संज्ञान संबंधी कठिनाइयाँ होती हैं। उल्लेखनीय रूप से, एकमात्र X का माता-पिता से प्राप्त स्रोत महत्वपूर्ण होता है: जिन टर्नर रोगियों ने अपनी माता से X प्राप्त किया है (Xm), उनमें पितृक X वाले रोगियों की तुलना में अधिक संज्ञानात्मक और सामाजिक कमियाँ दिखाई देती हैं। Skuse और सहकर्मियों ने सबसे पहले इस इम्प्रिंटिंग प्रभाव का प्रदर्शन किया, जिससे संकेत मिला कि X पर कोई जीन (या जीन) ऐसा है जो मातृ होने पर इम्प्रिंटेड (साइलेंस) रहता है और केवल पितृ प्रति से अभिव्यक्त होता है तथा सामाजिक मस्तिष्क-विकास को प्रभावित करता है। ऐसे इम्प्रिंटेड लोकस के अस्तित्व का समर्थन इस निष्कर्ष से हुआ कि मातृ X वाली 45,X लड़कियों में पितृ X वाली 45,X लड़कियों की तुलना में सामाजिक संचार अधिक बाधित था। यद्यपि सटीक जीन अनिश्चित है, कुछ अभ्यर्थी प्रस्तावित किए गए हैं (जैसे XIST क्षेत्र के जीन, या NAP1L2 अथवा FTX जैसे कारक)। चूहों में हालिया कार्य से भी आगे प्रमाण प्राप्त होते हैं: मादा चूहों में केवल मातृ-X-अभिव्यक्ति लागू करने पर (मातृ X से Xist को हटाकर उसे एकमात्र सक्रिय गुणसूत्र बनाने पर), सामान्य मोज़ेक मादा चूहों की तुलना में स्थानिक स्मृति बाधित हुई और संज्ञानात्मक वृद्धावस्था त्वरित हुई। इसका तात्पर्य है कि कोशिकाओं के एक अनुपात में सक्रिय पितृ X-सहलग्न एलील सामान्यतः इष्टतम संज्ञानात्मक कार्य और मस्तिष्क के अनुरक्षण में योगदान करते हैं। दूसरे शब्दों में, महिलाओं में Xm और Xp अभिव्यक्ति का संतुलन (X-मोज़ेकवाद) तंत्रिका-सुरक्षात्मक हो सकता है, जबकि किसी एक अभिभावकीय X की ओर झुकाव हानिकारक हो सकता है।

इसके विपरीत, क्लाइनफेल्टर सिंड्रोम (47,XXY पुरुष) में एक अतिरिक्त X पलायन जीनों की अतिअभिव्यक्ति का कारण बनता है (क्योंकि एक X निष्क्रिय होता है, लेकिन पलायनकारी निष्क्रिय X और सक्रिय X दोनों से सक्रिय रहते हैं)। XXY पुरुष में अक्सर हल्की अधिगम अक्षमताएँ, वाक्/भाषा-विकास में विलंब और अपेक्षाकृत कम मौखिक IQ होता है, जो कुछ X जीनों की अतिरिक्त मात्रा से उत्पन्न हो सकता है (अंतःस्रावी कारकों के साथ-साथ)। उल्लेखनीय रूप से, PPP2R3B और STS ऐसे पलायन जीनों के उदाहरण हैं, जिनकी अतिअभिव्यक्ति क्लाइनफेल्टर के संज्ञानात्मक प्रोफ़ाइल में योगदान कर सकती है, यद्यपि सटीक क्रियाविधियों का अभी अध्ययन चल रहा है।

अंततः, महिलाओं में XCI मोज़ेकवाद कभी-कभी X-सहलग्न उत्परिवर्तनों के प्रभाव को कम कर सकता है, लेकिन परिवर्तनशीलता भी उत्पन्न कर सकता है। जैसा कि उल्लेख किया गया है, X-सहलग्न सिनैप्टिक जीनों (जैसे NLGN4X या DCX) में उत्परिवर्तनों के लिए विषमयुग्मजी महिलाएँ अप्रभावित (यदि अनुकूल तिर्यकता या पर्याप्त क्षतिपूर्ति होती है) से लेकर हल्की संज्ञानात्मक या तंत्रिकावैज्ञानिक समस्याएँ प्रदर्शित करने वाली स्थिति तक हो सकती हैं। महिलाओं में पाया जाने वाला यह मोज़ेक लाभ ऑटिज़्म और गंभीर बौद्धिक अक्षमता की कम घटनाओं के लिए प्रस्तावित कारणों में से एक है: हानिकारक X एलील सामान्य कोशिकाओं की मोज़ेक उपस्थिति द्वारा संतुलित हो जाते हैं। हालाँकि, जब कोई महिला X-सहलग्न विकार प्रकट करती है, तो तिर्यक X-निष्क्रियण प्रायः देखा जाता है (शरीर कोशिकाओं के अधिक अंश में अधिमानतः “स्वस्थतर” X का उपयोग करता है)। उदाहरण के लिए, रेट सिंड्रोम से ग्रस्त महिला रोगियों में कोशिकाएँ प्रायः सामान्य MECP2 वाले X की ओर तिर्यक होती हैं, जिससे क्षतिपूर्ति होती है, और तिर्यकता की मात्रा गंभीरता से सहसंबद्ध हो सकती है। PCDH19 मिर्गी के मामले में तिर्यकता बचाव नहीं करती, क्योंकि रोगविज्ञान विशेष रूप से स्वयं मोज़ेक अवस्था से उत्पन्न होता है—यह एक अद्वितीय परिस्थिति है।

संक्षेप में, X-निष्क्रियण और X-निष्क्रियण से पलायन एक नाज़ुक संतुलन का प्रतिनिधित्व करते हैं, जिसके महत्वपूर्ण संज्ञानात्मक परिणाम हैं। पलायनकारी जीन महिलाओं में जीन-खुराक को बढ़ावा देते हैं, जो लाभकारी (और संभवतः विकासक्रम में अनुकूलित) हो सकता है, लेकिन यदि खुराक असंतुलित हो (टर्नर में बहुत कम, क्लाइनफेल्टर में बहुत अधिक, या विषमयुग्मजों में उत्परिवर्तन द्वारा बाधित), तो यह भेद्यताएँ भी उत्पन्न करता है। अनेक पलायनकारी जीन मस्तिष्क-कार्य में संलग्न हैं, और उनकी लिंग-पक्षपाती अभिव्यक्ति पुरुषों और महिलाओं के बीच सूक्ष्म संज्ञानात्मक अंतरों के आधार में हो सकती है। इसके अतिरिक्त, महिलाओं में X जीनों की मोज़ेक अभिव्यक्ति प्राकृतिक मस्तिष्कीय “मोज़ेकवाद” का एक रूप है, जो कोशिकीय विविधता और प्रत्यास्थता को बढ़ा सकता है, यद्यपि यह विशिष्ट रोगविज्ञान भी उत्पन्न कर सकता है (जैसा कि PCDH19 में)। यह समझना कि कौन-से X जीन पलायन करते हैं और वे तंत्रिका कोशिकाओं को कैसे प्रभावित करते हैं, तंत्रिका-जैविकी में लिंग-अंतरों को समझने की कुंजी है।

संज्ञानात्मक लक्षणों और विकारों में लिंग-पक्षपाती प्रभाव #

X गुणसूत्र की विशिष्ट विशेषताएँ सामान्य संज्ञानात्मक लक्षणों तथा मस्तिष्क-विकारों की व्यापकता या अभिव्यक्ति—दोनों में लिंग-अंतरों में योगदान करती हैं। अनेक संज्ञानात्मक या तंत्रिका-मनोचिकित्सीय विकारों में घटनाओं या गंभीरता के स्तर पर लिंग-पक्षपात दिखाई देता है, और कई मामलों में X-सहलग्न जीन इसके लिए आंशिक रूप से उत्तरदायी होते हैं। इसका सबसे स्पष्ट उदाहरण बौद्धिक अक्षमता और ऑटिज़्म में पुरुष-पक्षपात है, जिसका मुख्य कारण ऐसे X-सहलग्न उत्परिवर्तन हैं जो पुरुषों में पूर्णतः प्रवेशी होते हैं, लेकिन महिलाओं में केवल परिवर्तनशील रूप से प्रभावी होते हैं (महिलाओं को समान रूप से प्रभावित होने के लिए दो उत्परिवर्तित एलील या प्रतिकूल X-तिर्यकता की आवश्यकता होती है)। इससे ASD जैसे विकारों में “महिला सुरक्षात्मक प्रभाव” उत्पन्न होता है: दो X वाले महिला मस्तिष्कों को प्रायः एक अर्धयुग्मजी पुरुष के समान क्षति-सीमा तक पहुँचने के लिए अधिक उत्परिवर्तन-भार की आवश्यकता होती है (जिसमें संभवतः किसी X लोकस पर दो प्रहार या दोनों X और ऑटोसोमों पर प्रहार शामिल हैं)। इसके विपरीत, जब महिलाएँ उस सीमा तक पहुँचती हैं (जैसे MECP2 या CDKL5 जैसे डी नोवो प्रभुत्वशाली X उत्परिवर्तन के कारण), तो पुरुषों में फीनोटाइप गंभीर या यहाँ तक कि घातक हो सकता है।

ऑटिज़्म स्पेक्ट्रम विकार (ASD) पुरुषों में लगभग 4 गुना अधिक सामान्य है। यद्यपि अनेक कारक इसमें योगदान करते हैं (जिनमें हार्मोनल और ऑटोसोमल आनुवंशिक अंतर शामिल हैं), X-सहलग्न जीन बार-बार इसके साथ संबद्ध पाए गए हैं। पहले उल्लिखित NLGN3 और NLGN4X के अतिरिक्त, PTCHD1, MAOA और AFF2 (FMR2) जैसे अन्य X जीन ASD या सम्बद्ध तंत्रिका-विकासात्मक स्थितियों से जुड़े हैं। न्यूरोलिगिन से सम्बद्ध निष्कर्ष विशेष रूप से उदाहरणात्मक हैं: NLGN4X में पुरुष-विशिष्ट उत्परिवर्तन ऑटिज़्म या बौद्धिक अक्षमता सहित ASD का कारण बनते हैं, जबकि विषमयुग्मजी महिलाएँ सामान्यतः अप्रभावित वाहक होती हैं। इसका अंतर्निहित कारण यह है कि पुरुष NLGN4X की हानि की क्षतिपूर्ति नहीं कर सकते (NLGN4Y अकार्यात्मक है), जबकि महिलाओं में लगभग 50% सिनैप्सों में अभी भी एक कार्यशील NLGN4X होता है, जो प्रायः लगभग सामान्य कार्य के लिए पर्याप्त होता है। इस प्रकार, ASD में पुरुष भेद्यता की जड़ें आंशिक रूप से X में निहित हैं—एक हानिकारक एलील पुरुषों में अभिव्यक्त हो सकता है, जबकि अनेक जोखिम-प्रकारों के लिए महिलाओं को सुरक्षात्मक अतिरेक प्राप्त होती है।

दूसरी ओर, कुछ X-सहलग्न विकार महिलाओं में अधिक दिखाई देते हैं, जो रोचक जीवविज्ञान को प्रकट करता है। हमने PCDH19 मिर्गी पर चर्चा की, जिसमें विषमयुग्मजी महिलाएँ रोगग्रस्त होती हैं, जबकि रोगजनन के लिए मोज़ेक अभिव्यक्ति आवश्यक होने के कारण पुरुष सुरक्षित रहते हैं। एक अन्य उदाहरण स्वप्रतिरक्षी विकार और मनोदशा-विकार हैं—कुछ शोधकर्ताओं ने परिकल्पना की है कि XX बनाम XY अंतर (जिनमें X-सहलग्न प्रतिरक्षा जीन या मस्तिष्क में अभिव्यक्त होने वाले पलायनकारी जीन शामिल हैं) महिलाओं में अवसाद या स्वप्रतिरक्षी एन्सेफलाइटिस जैसी स्थितियों की उच्च दर में योगदान कर सकते हैं, यद्यपि निर्णायक जीनों की अभी पहचान नहीं हुई है।

सामान्य संज्ञानात्मक लक्षणों के वितरण में भी सूक्ष्म लिंग-अंतर दिखाई देते हैं। पुरुष औसतन कुछ स्थानिक नौवहन या गणितीय तर्क-कार्य में बेहतर प्रदर्शन करते हैं, जबकि महिलाएँ मौखिक स्मृति और सामाजिक संज्ञान में उत्कृष्ट होती हैं। यद्यपि सांस्कृतिक कारक और हार्मोन (जैसे एंड्रोजेन के संगठनात्मक प्रभाव) इन प्रवृत्तियों की मुख्यतः व्याख्या करते हैं, X-सहलग्न जीन-प्रभाव एक रोचक योगदानकर्ता हो सकते हैं। उदाहरण के लिए, इम्प्रिंटेड X परिकल्पना (Skuse और उनके सहकर्मियों द्वारा) का प्रतिपादन है कि X पर स्थित कोई जीन केवल पितृ-पक्ष से विरासत में मिलने पर अभिव्यक्त होता है और सामाजिक संज्ञानात्मक क्षमताओं को बढ़ाता है। महिलाएँ सामान्यतः अपनी आधी कोशिकाओं में एक पितृ X प्राप्त करती हैं, जिससे उन्हें सामाजिक कौशल में लाभ मिल सकता है, जबकि पुरुष अपना एकमात्र X मातृ-पक्ष से प्राप्त करते हैं (और इस प्रकार संभावित रूप से पितृ-पक्ष से अभिव्यक्त होने वाले कारक से पूरी तरह वंचित रहते हैं)। यह मॉडल इस बात की व्याख्या के लिए प्रस्तावित किया गया था कि मातृ एकल X वाले टर्नर सिंड्रोम रोगियों में पितृ X वाले रोगियों की तुलना में सामाजिक क्षतियाँ (अधिक ऑटिज़्म-सदृश लक्षण) स्पष्ट रूप से अधिक क्यों थीं। यदि सामान्य जनसंख्या में भी ऐसा प्रभाव मौजूद है, तो इसका अर्थ हो सकता है कि औसतन महिलाओं को उन कोशिकाओं के कुछ अंश से लाभ मिलता है जिनमें कुछ पितृ X एलील अभिव्यक्त होते हैं और जो, मान लें, सहानुभूति या संचार को बढ़ावा देते हैं, जबकि पुरुषों को ऐसा लाभ नहीं मिलता। इसके समर्थन में, 2005 में चूहों में एक विशिष्ट जीन (XLr3b) की पहचान संज्ञानात्मक कार्य पर ऐसे माता-पिता-उद्गम प्रभावों के सशक्त अभ्यर्थी के रूप में की गई थी। इसके अलावा, हाल के उस चूहा-अध्ययन में, जिसमें सभी कोशिकाओं में मातृ X को सक्रिय बनाए रखने के लिए बाध्य किया गया था, केवल स्मृति-क्षतियाँ ही नहीं, बल्कि मस्तिष्कीय वृद्धावस्था में भी वृद्धि पाई गई, जिससे संकेत मिलता है कि पितृ X की मोज़ेक अभिव्यक्ति सामान्यतः महिला मस्तिष्क में लाभकारी प्रभाव डालती है। यद्यपि मनुष्यों में प्रत्यक्ष प्रमाण अभी सीमित हैं, ये निष्कर्ष इस संभावना की ओर संकेत करते हैं कि इम्प्रिंटेड X-सहलग्न लोकस मानव संज्ञान को लिंग-विशिष्ट ढंग से प्रभावित कर सकते हैं।

लिंग-पक्षपाती जीन-अभिव्यक्ति एक अन्य माध्यम है जिसके द्वारा X संज्ञानात्मक अंतर उत्पन्न कर सकता है। XCI से पलायन या लिंग-विशिष्ट विनियमन के कारण कुछ X जीन एक लिंग के मस्तिष्क में दूसरे लिंग की तुलना में उच्च स्तर पर अभिव्यक्त हो सकते हैं। उदाहरण के लिए, AMPA अभिग्राहक उपइकाई जीन GRIA3 X-सहलग्न है और कुछ व्यक्तियों में निष्क्रियकरण से पलायन करता है। GRIA3 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति महिलाओं में संज्ञानात्मक प्रत्यास्थता से सहसंबद्ध पाई गई है, जो संभवतः संज्ञानात्मक ह्रास के प्रति उनकी कम संवेदनशीलता में योगदान करती है। इसके अतिरिक्त, अल्ज़ाइमर रोग (AD) के जोखिम पर हाल के एक बड़े पैमाने के अध्ययन (X-WAS) में NLGN4X का एक प्रकार पाया गया, जो पुरुषों में नहीं, बल्कि महिलाओं में AD से सम्बद्ध था। चूँकि NLGN4X XCI से पलायन करता है (और इस प्रकार महिलाओं में इसकी दो सक्रिय प्रतियाँ होती हैं), इसलिए कोई जोखिम एलील महिलाओं में अधिक बड़ा प्रभाव डाल सकता है (आयु के साथ सिनैप्स-रखरखाव को प्रभावित करके), जबकि केवल एक एलील वाले पुरुष कम प्रभावित हो सकते हैं या अन्य कारकों द्वारा प्रभाव छिप सकता है। यह उदाहरण रेखांकित करता है कि X-सहलग्न जीन का कोई प्रकार संज्ञानात्मक विकार (इस मामले में AD) में लिंग-अंतर में योगदान कर सकता है। इसी प्रकार, AD अध्ययन में कई अन्य पलायनकारी जीनों (जैसे MID1, ADGRG4) के साथ महिला-विशिष्ट सम्बद्धता संकेतों का उल्लेख किया गया, जिससे यह पुष्ट होता है कि XCI से पलायन रोग-संवेदनशीलता में विभेदकता उत्पन्न कर सकता है।

लिंग-पक्षपाती संज्ञानात्मक परिणामों में एक अन्य योगदानकर्ता लिंग-हार्मोनों और X-सहलग्न जीनों के बीच अंतःक्रिया है। एंड्रोजेन अभिग्राहक जीन AR X गुणसूत्र पर स्थित है और इसमें एक बहुरूपी CAG पुनरावृत्ति होती है, जो अभिग्राहक की सक्रियता को नियंत्रित करती है। लंबी CAG पुनरावृत्तियों (कम AR सक्रियता) को पुरुष संज्ञानात्मक प्रोफ़ाइलों में अंतरों और यहाँ तक कि केनेडी रोग (स्पाइनोबुल्बर मांसपेशीय क्षीणता) जैसे विकारों से जोड़ा गया है, जिनमें कुछ संज्ञानात्मक परिवर्तन होते हैं। यद्यपि AR का प्रभाव अधिकतर हार्मोनल है, यह X जीन के किसी प्रकार का पुरुष तंत्रिका-फीनोटाइप को प्रत्यक्ष रूप से प्रभावित करने का एक उदाहरण है। इसके अतिरिक्त, लिंग-हार्मोन X-सहलग्न जीनों का विभेदक विनियमन कर सकते हैं: उदाहरण के लिए, एस्ट्रोजन मस्तिष्क कोशिकाओं में PGK1 (एक एंज़ाइम को कूटबद्ध करने वाला X जीन) को अधिक अभिव्यक्त कर सकता है, जो कुछ परिस्थितियों में महिलाओं को चयापचयी लाभ प्रदान कर सकता है।

सिज़ोफ्रेनिया और द्विध्रुवी विकार जैसे मनोरोगीय विकारों में लिंग-अनुपात लगभग समान हैं, लेकिन कुछ अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि X-सहलग्न कारक विशिष्ट अंतःफीनोटाइपों में भूमिका निभाते हैं। उदाहरण के लिए, OPA1 (एक X-सहलग्न सिनैप्टिक जीन) के प्रकारों की कभी सिज़ोफ्रेनिया से सम्बद्धता के लिए जाँच की गई थी, और सिज़ोफ्रेनिया-संवेदनशीलता के असंगत रूप से अधिक संख्या वाले कुछ लोकसों ने GWAS में लिंग के अनुसार अलग-अलग प्रभाव-आकार दिखाए हैं (जिनमें X पर कुछ हिट भी शामिल हैं, यद्यपि परिणाम असंगत रहे हैं)। इन जटिल लक्षणों में X का समग्र योगदान संभवतः मौजूद है, लेकिन इसे ऑटोसोमल प्रभावों से अलग करना कठिन है।

सारांशतः, X गुणसूत्र अनेक स्तरों पर संज्ञान में लैंगिक अंतरों में योगदान देता है: यह प्रभावित होने वाले व्यक्तियों में पक्षपात उत्पन्न करता है (X-सहलग्न स्थितियाँ प्रायः पुरुषों को अधिक प्रभावित करती हैं, विशेष मोज़ेक अवस्थाओं को छोड़कर); इम्प्रिंटिंग प्रभाव और X-निष्क्रियण से पलायन करने वाले जीनों की मात्रा सामान्य संज्ञानात्मक क्षमताओं में अंतर उत्पन्न करती है; तथा विभेदक जीन-अभिव्यक्ति या जीन–हार्मोन अंतःक्रियाओं के कारण जटिल विकारों में लिंग-विशिष्ट संबंध दिखाई देते हैं। इसका समग्र प्रभाव यह है कि कुछ संज्ञानात्मक फीनोटाइपों को लैंगिक गुणसूत्रों के प्रभावों को ध्यान में रखे बिना पूरी तरह नहीं समझा जा सकता। महिलाओं की मोज़ेक, दोहरी-मात्रा वाली X-जैविकी और पुरुषों की अर्धयुग्मजी अवस्था ऐसी वैकल्पिक “आधारभूमियाँ” निर्मित करती हैं, जिन पर तंत्रिका-विकास घटित होता है; इनमें से कोई भी अनिवार्य रूप से बेहतर या बदतर नहीं है, किंतु प्रत्येक कुछ विशिष्ट संवेदनशीलताओं और लाभों को जन्म देती है। बड़े समूहों और एकल-कोशिका अभिव्यक्ति-आँकड़ों का उपयोग करने वाला आधुनिक अनुसंधान अब यह निर्धारित करना शुरू कर रहा है कि कौन-से X जीन इन लैंगिक-पक्षपाती संज्ञानात्मक परिणामों को संचालित करते हैं, जिससे मस्तिष्कीय द्विरूपता की हमारी समझ और गहरी होगी तथा विकासात्मक विकारों के उपचार के लिए लिंग-अनुकूलित दृष्टिकोणों की जानकारी मिल सकती है।

संज्ञान-संबंधी जीनों के लिए अर्धयुग्मजता के विकासवादी निहितार्थ #

विकासवादी दृष्टिकोण से, पुरुषों में X-सहलग्न जीनों की अर्धयुग्मजी अवस्था इस बात को गहराई से प्रभावित करती है कि संज्ञानात्मक जीनों में होने वाले उत्परिवर्तनों का चयन पक्ष में होगा या विपक्ष में। पुरुषों में कोई भी X-सहलग्न एलील प्राकृतिक चयन के सामने तुरंत प्रकट हो जाता है (क्योंकि उसके अप्रभावी प्रभावों को छिपाने के लिए दूसरी प्रति नहीं होती)। इसके दो प्रमुख परिणाम होते हैं: लाभकारी उत्परिवर्तन, भले ही स्वभावतः अप्रभावी हों, X पर अधिक तेज़ी से फैल सकते हैं (जिसे “फास्टर-X प्रभाव” कहा जाता है), और हानिकारक उत्परिवर्तनों को कम-से-कम पुरुषों में, जनसंख्या से अधिक प्रभावी ढंग से निकाल दिया जाता है। संज्ञान-संबंधी जीनों के लिए, जिनमें प्रायः अप्रभावी कार्य-हानि वैरिएंट पाए जाते हैं और जो पुरुषों में ID या ASD उत्पन्न करते हैं, इसका अर्थ है कि ऐसे गंभीर एलील सामान्यतः मनुष्यों में अत्यंत निम्न आवृत्ति पर ही बने रहते हैं। वाहक महिलाएँ इन एलीलों को गंभीर फिटनेस-हानि के बिना आगे बढ़ा सकती हैं, किंतु प्रत्येक पीढ़ी में वे प्रभावित पुरुष संतानों को जन्म देती हैं, जिन पर नकारात्मक चयन का प्रभाव पड़ता है। यह गतिशीलता अनेक XLID जीनों के लिए उत्परिवर्तन–चयन संतुलन स्थापित करती है—उच्च नई-उत्परिवर्तन दरें (कुछ X जीन, जैसे MECP2 और AFF2, में उत्परिवर्तन हॉटस्पॉट होते हैं) प्रभावित पुरुषों के विरुद्ध शुद्धिकारी चयन से संतुलित होती हैं।

वास्तव में, मानव बहुरूपता के आनुवंशिक विश्लेषण से पता चलता है कि X-सहलग्न जीनों में समग्र रूप से ऑटोसोमों की तुलना में आनुवंशिक विविधता कम होती है, जो अधिक प्रभावी शुद्धिकारी चयन के इतिहास (और X के कम प्रभावी जनसंख्या आकार) के अनुरूप है। हालाँकि, जब विशेष रूप से X-निष्क्रियण से पलायन करने वाले जीनों को देखा जाता है, तो एक रोचक उलट परिणाम सामने आता है: ये जीन पूर्णतः निष्क्रिय X जीनों की तुलना में और भी अधिक दृढ़ विकासवादी बाध्यता प्रदर्शित करते हैं (प्रजातियों के बीच कम विचलन और विविधता को सहन करने की कम क्षमता)। इसका संभावित कारण यह है कि पलायनकारी जीन प्रभावी रूप से मात्रा-संवेदी होते हैं—वे महिलाओं में दो सक्रिय प्रतियों और पुरुषों में एक सक्रिय प्रति के साथ कार्य करते हैं, और उनमें से अनेक का Y पर एक समजात जीन भी होता है; इसलिए प्राकृतिक चयन दोनों लिंगों में उनके कार्य को कठोरता से बनाए रखता है। DDX3X या EIF2S3X जैसे संज्ञानात्मक पलायनकारी जीन (जो तंत्रिका-पूर्वज कोशिकाओं के प्रसार में शामिल हैं) इसी श्रेणी में आते हैं; कोई भी हानिकारक परिवर्तन मात्रा-संतुलन या पुरुष–महिला अभिव्यक्ति-संतुलन को बिगाड़ सकता है और इसलिए उसके विरुद्ध चयन होता है। इसके विपरीत, X-निष्क्रियण के अधीन जीन कुछ अधिक विचलन सहन कर सकते हैं, क्योंकि महिला विषमयुग्मज अप्रभावी परिवर्तनों को संतुलित कर सकती हैं और दोनों लिंगों में प्रत्येक कोशिका में जीन की केवल एक प्रति पूरी तरह सक्रिय होती है।

इसका दूसरा पक्ष संज्ञान-संबंधी जीनों के अनुकूलनशील विकास को सुगम बनाने में अर्धयुग्मजता की भूमिका है। यदि किसी X-सहलग्न जीन में नया उत्परिवर्तन संज्ञानात्मक लाभ प्रदान करता है (उदाहरण के लिए, तंत्रिका-प्रसंस्करण या सामाजिक संप्रेषण में सुधार करता है), तो उसे धारण करने वाले पुरुष को तुरंत लाभ मिल सकता है और उसकी प्रजनन-सफलता अधिक हो सकती है; इस प्रकार वह एलील बिना इस आवश्यकता के फैल सकता है कि कोई महिला कभी उसके लिए समयुग्मजी हो। कुछ अध्ययनों में X पर पाए जाने वाले सकारात्मक रूप से चयनित स्थलों की असंगत रूप से अधिक संख्या को समझाने के लिए इस तंत्र का प्रस्ताव किया गया है। उदाहरण के लिए, मनुष्यों में वाणी और भाषा-संबंधी क्षमताओं के तीव्र विकास में X-सहलग्न परिवर्तन शामिल रहे होंगे: यद्यपि प्रसिद्ध FOXP2 जीन ऑटोसोमल है, X गुणसूत्र में PCDH11X/Y जैसे ऐसे अभ्यर्थी जीन मौजूद हैं जो मस्तिष्कीय पार्श्वीकरण और संभवतः तंत्रिका-संपर्कता को प्रभावित करते हैं। जनसंख्या-आनुवंशिक विश्लेषण इस बात की पुष्टि करता है कि X-सहलग्न तंत्रिका-जीनों में सकारात्मक चयन के संकेत समृद्ध रूप से पाए जाते हैं, और रोचक बात यह है कि इनमें से अनेक पलायनकारी जीन हैं जिनकी अभिव्यक्ति महिलाओं में अधिक होती है। एक अध्ययन में पाया गया कि गैर-पलायनकारी X जीनों की तुलना में पलायनकारी जीनों में चयनात्मक स्वीप के हस्ताक्षर प्रदर्शित करने की संभावना अधिक थी। इससे संकेत मिलता है कि कुछ लैंगिक-पक्षपाती अनुकूलनशील लक्षण—संभवतः संज्ञानात्मक या व्यवहारगत द्विरूपताएँ—पलायनकारी जीन स्थलों में परिवर्तनों के माध्यम से विकसित होते रहे हैं। यदि कोई पलायनकारी जीन-वैरिएंट मुख्यतः महिलाओं में लाभ प्रदान करता है (उच्चतर अभिव्यक्ति के कारण), तो उस लिंग में उसका चयन हो सकता है, जबकि पुरुष उसे सहन कर सकते हैं, यदि वह अत्यधिक हानिकारक न हो। इसके विपरीत, पुरुषों में लाभकारी कोई एलील (भले ही महिलाओं में थोड़ा हानिकारक हो) पुरुष-लाभ के माध्यम से फैल सकता है, X के वंशागति-ढाँचे की बारीकियों को देखते हुए (पुरुष अपना X केवल पुत्रियों को देते हैं)। X की वंशागति-पद्धति (पिता से पुत्री में संचरण, माता से पुत्र में अभिव्यक्ति) लैंगिक चयन और संघर्ष के लिए विशिष्ट परिस्थितियाँ उत्पन्न करती है। उदाहरण के लिए, पुरुषों के संज्ञानात्मक प्रदर्शन में सुधार करने वाला कोई X-सहलग्न एलील माँ के पुत्रों की फिटनेस बढ़ाएगा, किंतु वह एलील औसतन उसकी आधी पुत्रियों में ही होगा (और यदि वे विषमयुग्मजी हों, तो उन पर उसका कोई हानिकारक प्रभाव पड़ सकता है)। इससे चयन में जटिल विनिमय उत्पन्न हो सकते हैं और कभी-कभी बहुरूपताएँ बनी रह सकती हैं।

कुछ शोधकर्ताओं ने अनुमान व्यक्त किया है कि इन अनुकूलनशील गतिशीलताओं के कारण X गुणसूत्र विशेष रूप से मानव संज्ञानात्मक लक्षणों के आधारभूत जीनों का हॉटस्पॉट है। PCDH11X/Y जैसे X–Y जीन-युग्मों का उद्भव और प्राइमेट विकास के दौरान कुछ X-सहलग्न जीनों का उनके संरक्षित ऑटोसोमल समकक्षों की तुलना में तीव्र विकास इस विचार को समर्थन देता है। एक अन्य रोचक अवलोकन X पर मस्तिष्क में अभिव्यक्त जीन-द्विगुणितों की लगातार उत्पत्ति है। कुछ प्रजातियों में वृषण और मस्तिष्क में अभिव्यक्त होने वाले अनेक रेट्रोजीन (mRNA मध्यवर्तियों के माध्यम से द्विगुणित जीन) X पर संचित हुए हैं, संभवतः इसलिए कि पुरुष जनन-रेखा और मस्तिष्क में अभिव्यक्ति ने उन्हें चयनात्मक बढ़त दी (यह बात ड्रोसोफिला में फास्टर-X विकास में भी देखी जाती है)। मनुष्यों में ऐसे रेट्रोजीनों का भंडार छोटा है, फिर भी कुछ मौजूद हैं (उदाहरणतः, मस्तिष्क के आकार को प्रभावित करने वाले HUWE1 द्विगुणन)।

अर्धयुग्मजता का यह भी अर्थ है कि X-सहलग्न स्थलों का प्रभावी जनसंख्या आकार (Ne) ऑटोसोमों का 3/4 होता है (क्योंकि पुरुषों में एक X और महिलाओं में दो X होते हैं)। छोटा Ne चयन की प्रभावशीलता को आनुवंशिक विचलन की तुलना में घटा सकता है, जिससे संभावित रूप से थोड़े हानिकारक एलील X पर ऑटोसोमों की तुलना में कुछ अधिक समय तक बने रह सकते हैं। कुछ प्रमाण हैं कि X पर प्रोटीन-विकास, बढ़े हुए सकारात्मक चयन और अत्यंत हल्के हानिकारक उत्परिवर्तनों के विरुद्ध कम प्रभावी शुद्धिकारी चयन—दोनों का परिणाम है। हालाँकि, संज्ञान को गंभीर रूप से प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तनों के लिए चयन अत्यंत प्रभावी होता है (वे जनसंख्याओं में लंबे समय तक नहीं टिकते)। जो चीज़ें बनी रह सकती हैं, वे सूक्ष्म प्रभाव वाले लिंग-विशिष्ट एलील हैं—उदाहरण के लिए, ऐसा एलील जो संज्ञानात्मक शैली को थोड़ा बदल दे (कल्पना कीजिए, ऐसा एलील जो वाहकों को अधिक जोखिम लेने वाला या विश्लेषणात्मक बना दे)। यदि वह पुरुषों को थोड़ा लाभ पहुँचाए, किंतु महिलाओं को थोड़ा नुकसान, तो वह ऐसी संतुलित आवृत्ति तक पहुँच सकता है जहाँ ये विरोधी प्रभाव एक-दूसरे को संतुलित कर दें। X का संचरण (माताओं से पुत्रों और पुत्रियों दोनों में, पिताओं से केवल पुत्रियों में) ऐसी विषमता उत्पन्न करता है जो मातृ या पितृ लिंग-विशिष्ट लाभ वाले एलीलों के पक्ष में हो सकती है।

एक उदाहरणात्मक स्थिति सामाजिक संज्ञान का विकास हो सकती है: यदि कोई पितृ X एलील सामाजिक संज्ञान में सुधार करता है (और उन पुत्रियों को लाभ पहुँचाता है जिन्हें वह X अपने पिता से विरासत में मिला है, जैसा कि इम्प्रिंटिंग सिद्धांत में माना गया है), तो यह पिताओं में ऐसे एलीलों के चयन को प्रेरित कर सकता है (जिन्हें अपनी पुत्रियों की सफलता के माध्यम से लाभ मिलता है)। किंतु माता से विरासत में मिले उस एलील का किसी पुत्र को लाभ न भी हो सकता है, फिर भी इससे उसका प्रसार बाधित नहीं होता, क्योंकि चयन पुत्रियों के माध्यम से हुआ। समय के साथ, यह सामाजिक संज्ञानात्मक प्रसंस्करण में लैंगिक द्विरूपता को स्थायी रूप दे सकता है और संभवतः कुछ सामाजिक संज्ञानात्मक कार्यों में प्रायः देखे जाने वाले महिला-लाभ में योगदान कर सकता है। यद्यपि यह परिदृश्य कुछ हद तक अनुमानात्मक है, यह दर्शाता है कि अर्धयुग्मजी वंशागति चयन के ऐसे मार्ग खोलती है जिनका ऑटोसोमों पर कोई समकक्ष नहीं है।

निष्कर्षतः, X-सहलग्न संज्ञान-जीनों की अर्धयुग्मजता विकासवादी प्रतिक्रियाओं को तीव्र करती है: लाभकारी परिवर्तन अधिक तेज़ी से संचित होते हैं और हानिकारक परिवर्तन अधिक स्पष्ट रूप से हटा दिए जाते हैं, जिससे मस्तिष्क में X-सहलग्न कार्यों का परिदृश्य आकार लेता है। संभवतः यही कारण है कि आज X गुणसूत्र अत्यधिक संरक्षित जीनों का एक मोज़ेक है, जो मूलभूत मस्तिष्कीय कार्यों के लिए आवश्यक हैं (मजबूत शुद्धिकारी चयन के कारण), और ऐसे जीनों का भी, जिनमें प्रजनन या तंत्रिका-फीनोटाइपों से संबंधित तीव्र परिवर्तन या सकारात्मक चयन के संकेत दिखाई देते हैं (प्रभावी अनुकूलनशील विकास के कारण)। अर्धयुग्मजता की विरासत हमारे जीनोम में स्पष्ट है: संज्ञान के X-सहलग्न विकारों का असंगत रूप से बड़ा हिस्सा यह संकेत देता है कि X पर कार्य-हानि के अधिकांश रूपों को सामान्य विविधता से काफी हद तक निकाल दिया गया है (रोग केवल नए या दुर्लभ उत्परिवर्तनों से उत्पन्न होते हैं), जबकि मानव संज्ञानात्मक विशिष्टताओं में संभावित रूप से शामिल लाभकारी एलील स्थिरीकरण तक पहुँच चुके हैं। जैसे-जैसे हम मानव मस्तिष्क की विकासवादी कहानी को समझना जारी रखते हैं, X गुणसूत्र तंत्रिका-विकास के संरक्षक (महत्त्वपूर्ण जीनों को बनाए रखने वाला) और नवोन्मेष का चालक (नए लाभकारी लक्षणों को शीघ्र अपनाने में सक्षम बनाने वाला)—दोनों के रूप में उभरता है। यह उन विशिष्ट विकासवादी शक्तियों का प्रमाण है जो उस समय सक्रिय होती हैं जब आधी जनसंख्या किसी जीन की दो प्रतियाँ धारण करती है और दूसरी आधी केवल एक।

अक्सर पूछे जाने वाले प्रश्न #

प्रश्न 1. X गुणसूत्र पर बुद्धिमत्ता-संबंधी इतने अधिक विकार क्यों पाए जाते हैं?
उत्तर। X पर होने वाला कोई भी हानिकारक अप्रभावी उत्परिवर्तन अर्धयुग्मजी पुरुषों में पूरी तरह अभिव्यक्त होता है; इसलिए महत्त्वपूर्ण तंत्रिका-जीन X-सहलग्न रोग-सूचियों में अनुपात से अधिक पाए जाते हैं। महिलाएँ मोज़ेकवाद के माध्यम से आंशिक रूप से इससे बच जाती हैं।

प्रश्न 2. क्या FOXP2 पर TENM1 की तुलना में अधिक प्रबल चयन हुआ?
उत्तर। नहीं—हैप्लोटाइप सांख्यिकी से पता चलता है कि TENM1 का LRH स्कोर (>15), FOXP2 के |iHS| (~2) से बहुत अधिक है; FOXP2 के स्थिर प्रतिस्थापन प्राचीन हैं, जबकि TENM1 का स्वीप <50 kya का है और अभी भी अपूर्ण है।

प्रश्न 3. X-निष्क्रियण से पलायन क्या है और संज्ञान के लिए इसका महत्त्व क्यों है?
उत्तर। महिलाओं में X जीनों में से लगभग 15–25 % “निष्क्रिय” X पर सक्रिय रहते हैं, जिससे पुरुषों की तुलना में अभिव्यक्ति दोगुनी हो जाती है; अनेक पलायनकारी जीन (जैसे, DDX3X) तंत्रिका पूर्वज कोशिकाओं को विनियमित करते हैं और लिंग-आधारित लक्षणों तथा विकारों को प्रभावित करते हैं।

प्रश्न 4. X-सहलग्न उत्परिवर्तन महिलाओं को कैसे हानि पहुँचा सकता है, लेकिन पुरुषों को इससे बचा सकता है (PCDH19 मिर्गी)?
उत्तर। विषमयुग्मजी महिलाएँ कोशिकीय मोज़ेक होती हैं—वन्य-प्ररूप और उत्परिवर्ती न्यूरॉन एक-दूसरे के बीच मिश्रित रहते हैं, जिससे नेटवर्क का निर्माण बाधित होता है; पुरुषों में, जिनके न्यूरॉन एकसमान रूप से उत्परिवर्ती या वन्य-प्ररूप होते हैं, यह “cellular interference” नहीं होती।

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