TL;DR

  • X गुणसूत्र में तंत्रिका जीनों (TENM1, NLGN4X, PCDH11X) में कई हालिया चयनात्मक स्वीप्स देखे गए हैं।
  • पुरुषों में हेमिज़ायगोसिटी अनुकूलनात्मक स्थिरीकरण और हानिकारक एलील्स के शुद्धिकरण को तेज करती है।
  • X-इनएक्टिवेशन से बचाव तंत्रिका जीनों में लिंग-पूर्वाग्रहित खुराक प्रभाव पैदा करता है।
  • X-लिंक्ड उत्परिवर्तन कई बौद्धिक विकलांगताओं और आत्मकेंद्रित मामलों के पीछे होते हैं।
  • डोपामिनर्जिक VTA ↔ ब्रॉका लूप X-स्वीप जीन TENM1 को मेटाकॉग्निटिव सर्किट्री से जोड़ता है।

X गुणसूत्र और संज्ञान: विकासवादी, आनुवंशिक, और एपिजेनेटिक दृष्टिकोण

परिचय#

मानव X गुणसूत्र मस्तिष्क विकास और संज्ञानात्मक कार्य में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जबकि यह जीनोम का केवल ~5% प्रतिनिधित्व करता है। विशेष रूप से, बौद्धिक विकलांगता (ID) का कारण बनने वाले लगभग 15% जीन X-लिंक्ड हैं। कई X-गुणसूत्रीय जीन तंत्रिका विकास, सिनैप्टिक कार्य और उच्च संज्ञान के लिए महत्वपूर्ण हैं। इन जीनों में उत्परिवर्तन अक्सर तंत्रिका विकास संबंधी विकारों का कारण बनते हैं, जो X की अद्वितीय विरासत के कारण एक विशिष्ट लिंग पूर्वाग्रह के साथ होते हैं (पुरुष हेमिज़ायगस होते हैं, एक X के साथ, जबकि महिलाएं दो X ले जाती हैं)। महिलाएं खुराक असंतुलन को X-गुणसूत्र निष्क्रियता (XCI) के माध्यम से कम करती हैं, एक प्रक्रिया जो प्रत्येक कोशिका में एक X को ट्रांसक्रिप्शनली साइलेंस करती है। हालांकि, कई जीनों के लिए XCI अधूरी होती है, और महिलाओं में यह मोज़ेक अभिव्यक्ति संज्ञानात्मक फेनोटाइप को प्रभावित कर सकती है। पुरुषों में हेमिज़ायगोसिटी का मतलब है कि कोई भी हानिकारक या लाभकारी X-लिंक्ड एलील तुरंत चयन दबाव के लिए उजागर होता है, जो संज्ञान से संबंधित जीनों के विकास को प्रभावित करता है। यह रिपोर्ट X–संज्ञान संबंध के पांच पहलुओं की जांच करती है: (1) संज्ञान से संबंधित X-लिंक्ड जीनों पर सकारात्मक चयन के हस्ताक्षर, (2) संज्ञान के X-लिंक्ड विकासात्मक विकार, (3) X-निष्क्रियता, साइलेंसिंग से बचाव, और संज्ञानात्मक कार्य पर खुराक प्रभाव, (4) संज्ञानात्मक लक्षणों और विकारों में लिंग-पूर्वाग्रहित अंतर, और (5) संज्ञानात्मक जीन चयन के लिए हेमिज़ायगोसिटी के विकासवादी निहितार्थ।

X गुणसूत्र पर चयनात्मक स्वीप्स और संज्ञान#

हाल के सकारात्मक चयन (चयनात्मक स्वीप्स) के लिए जनसंख्या-आनुवंशिक स्कैन ने खुलासा किया है कि X गुणसूत्र में तंत्रिका कार्यों वाले जीनों में अनुकूलन के कई संकेत हैं। 1000 जीनोम प्रोजेक्ट डेटा के X-वाइड विश्लेषण ने तंत्रिका-संबंधी जीनों में चयन संकेतों की वैश्विक समृद्धि की सूचना दी, यह सुझाव देते हुए कि संज्ञानात्मक या मस्तिष्क-विकास लक्षण मानव विकास में महत्वपूर्ण लक्ष्य रहे हैं। X पर सबसे मजबूत स्वीप संकेतों में से एक TENM1 जीन (टेन्यूरिन-1) पर केंद्रित है, जो विस्तारित लिंकिंग डिसइक्विलिब्रियम के साथ ~300 kb हैप्लोटाइप को फैलाता है। TENM1 में हैप्लोटाइप संरचना एक प्राचीन, कठिन चयनात्मक स्वीप का संकेत देती है जो संभवतः अफ्रीका से बाहर मानव जनसंख्या विभाजन से पहले की है। TENM1 एक ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन को एन्कोड करता है जो तंत्रिका विकास और सिनैप्स संगठन में शामिल है (विशेष रूप से घ्राण प्रणाली में)। दिलचस्प बात यह है कि TENM1 में दुर्लभ उत्परिवर्तन जन्मजात सामान्य एनोस्मिया (घ्राण की हानि) का कारण बनते हैं, यह सुझाव देते हुए कि घ्राण तंत्रिका अनुकूलन ने TENM1 स्वीप को प्रेरित किया हो सकता है। घ्राण क्षमता को आधुनिक मनुष्यों में चयन के अधीन माना जाता है, और TENM1 का दृढ़ता से चयनित हैप्लोटाइप मस्तिष्क सर्किट्री में बदलाव को दर्शा सकता है जो गंध या व्यापक तंत्रिका विकास से संबंधित है। सामान्य रूप से, कई मस्तिष्क-अभिव्यक्त जीनों के प्रमोटर क्षेत्रों में मनुष्यों में सकारात्मक चयन के प्रमाण दिखते हैं, जो इस विचार के अनुरूप है कि तंत्रिका जीनों (जिनमें X पर शामिल हैं) में नियामक परिवर्तन संज्ञानात्मक विकास के पीछे हैं।

X पर एक और उल्लेखनीय विकासवादी नवाचार प्रोटोकैडहेरिन क्लस्टर है जिसमें PCDH11X शामिल है। लगभग 6 मिलियन वर्ष पहले, Xq21 का एक खंड जिसमें PCDH11X जीन शामिल था, Y गुणसूत्र पर डुप्लिकेट किया गया था, जिससे PCDH11Y नामक एक Y-लिंक्ड पैरेलॉग बना, जो मनुष्यों के लिए अद्वितीय है। PCDH11X और PCDH11Y दोनों मस्तिष्क में प्रमुख रूप से व्यक्त किए गए सेल-आधारित अणुओं को एन्कोड करते हैं। इस जीन जोड़ी ने मानव-विशिष्ट परिवर्तनों के साथ तेज विकास किया है (PCDH11X के बाह्यकोशिकीय डोमेन में दो अमीनो एसिड प्रतिस्थापन सहित)। ऐसे परिवर्तन प्रोटोकैडहेरिन के बाइंडिंग गुणों को बदल सकते हैं और मानव भाषा सर्किट्री के उद्भव से संबंधित होने का अनुमान लगाया गया है। दूसरे शब्दों में, PCDH11X/Y को मानव-विशिष्ट मस्तिष्क कार्यों जैसे भाषा के लिए महत्वपूर्ण माना जाता है। इस X–Y जीन जोड़ी का तेजी से विचलन यह रेखांकित करता है कि चयन X-लिंक्ड जीनों (और उनके Y समकक्षों) पर कैसे कार्य कर सकता है ताकि संभवतः हमारी प्रजातियों के लिए अद्वितीय संज्ञानात्मक लक्षण प्रदान किए जा सकें।

NLGN4X जीन (न्यूरोलिगिन-4, X-लिंक्ड) यह दर्शाता है कि X पर भी सूक्ष्म अनुक्रम परिवर्तन कैसे संज्ञानात्मक महत्व रख सकते हैं। NLGN4X एक पोस्टसिनैप्टिक सेल एडहेशन प्रोटीन को एन्कोड करता है जो सिनैप्स गठन के लिए आवश्यक है, और इसका एक Y-लिंक्ड होमोलॉग है, NLGN4Y, जिसमें ~97% अमीनो एसिड पहचान है। उनकी समानता के बावजूद, एकल अमीनो एसिड अंतर NLGN4Y के कार्य को गंभीर रूप से बाधित करता है: NLGN4Y दोषपूर्ण प्रोटीन ट्रैफिकिंग और सिनैप्टोजेनेसिस दिखाता है, जिसका अर्थ है कि यह मस्तिष्क में NLGN4X के लिए प्रभावी रूप से प्रतिस्थापित नहीं कर सकता। इसका विकासवादी और नैदानिक प्रभाव है। NLGN4Y के कार्य का संभावित अपक्षय (शायद Y गुणसूत्र प्रति पर शिथिल चयन के माध्यम से) पुरुषों को कार्यात्मक रूप से NLGN4X पर निर्भर छोड़ देता है। यदि NLGN4X में एक पुरुष में उत्परिवर्तन होता है, तो कोई बैकअप नहीं होता है – जिसके परिणामस्वरूप X-लिंक्ड आत्मकेंद्रित या बौद्धिक विकलांगता होती है, जैसा कि कई मामलों में देखा गया है। शोधकर्ताओं ने पाया है कि NLGN4X में महत्वपूर्ण अवशेष के पास क्लस्टरिंग करने वाले आत्मकेंद्रित-संबंधी उत्परिवर्तन NLGN4Y के कार्य-हानि की “फेनोकॉपी” करते हैं। इस प्रकार, न्यूरोलिगिन-4 की X बनाम Y प्रतियों का विभेदन पुरुषों के लिए तटस्थ या यहां तक कि हानिकारक हो सकता है, लेकिन यह रेखांकित करता है कि हेमिज़ायगोसिटी संज्ञानात्मक जीनों को अद्वितीय चयनात्मक दबावों के लिए उजागर करती है। कोई भी लाभकारी उत्परिवर्तन जो NLGN4X के सिनैप्टिक कार्य को सुधारता है, जनसंख्या में फैल सकता है (क्योंकि वे तुरंत पुरुषों में लाभ प्रदान करते हैं), जबकि हानिकारक वेरिएंट हेमिज़ायगस पुरुषों में तेजी से शुद्ध हो जाते हैं। वास्तव में, सिद्धांत एक “फास्टर-X” प्रभाव की भविष्यवाणी करता है जिसके तहत X पर आवृत्त लाभकारी एलील्स पुरुषों में पूर्ण जोखिम के कारण अधिक तेजी से स्थिर होते हैं। इसके अनुरूप, मानव जनसंख्या विश्लेषण इंगित करता है कि प्राकृतिक चयन X पर ऑटोसोम्स की तुलना में एक मजबूत बल हो सकता है। संक्षेप में, प्राचीन चयनात्मक स्वीप्स (TENM1) से लेकर मानव-विशिष्ट X जीन नवाचारों (PCDH11X) तक सिनैप्टिक जीनों में X–Y विचलन (NLGN4X/Y) तक के कई प्रमाण रेखांकित करते हैं कि X गुणसूत्र हमारी प्रजातियों में संज्ञानात्मक विकास के लिए एक प्रमुख कैनवास रहा है।

संज्ञान को प्रभावित करने वाले X-लिंक्ड विकासात्मक विकार#

दर्जनों X-लिंक्ड जीन ज्ञात हैं जिनमें उत्परिवर्तन विकासात्मक विकारों को जन्म देते हैं जिनमें बौद्धिक विकलांगता, आत्मकेंद्रित स्पेक्ट्रम विकार (ASD), मिर्गी, या अन्य संज्ञानात्मक हानि शामिल हैं। X-लिंक्ड बौद्धिक विकलांगता (XLID) की व्यापकता X गुणसूत्र के महत्व को उजागर करती है: अनुमान है कि 140 से अधिक X जीनों में उत्परिवर्तन ID का कारण बन सकते हैं, और लगभग 1 में 600–1000 पुरुषों में X-लिंक्ड उत्परिवर्तन के कारण ID होता है। एक उल्लेखनीय उदाहरण फ्रैजाइल X सिंड्रोम है, जो Xq27 पर FMR1 जीन को साइलेंस करने वाले CGG-रिपीट विस्तार के कारण होता है। फ्रैजाइल X बौद्धिक विकलांगता और आत्मकेंद्रित का सबसे सामान्य वंशानुगत कारण है। प्रभावित पुरुष आमतौर पर मध्यम से गंभीर संज्ञानात्मक हानि, व्यवहारिक असामान्यताएं दिखाते हैं, और यह सिंड्रोम X-लिंक्ड ID मामलों के एक बड़े हिस्से के लिए जिम्मेदार है। FMR1 एलील में पूर्ण उत्परिवर्तन वाली महिलाएं मोज़ेक अभिव्यक्ति के कारण हल्की हो सकती हैं (उनकी लगभग आधी कोशिकाओं में एक सामान्य FMR1 एलील सक्रिय होता है)। फ्रैजाइल X सिंड्रोम की उच्च आवृत्ति और प्रभाव इस बात को रेखांकित करते हैं कि कैसे एक X उत्परिवर्तन व्यापक रूप से संज्ञान को प्रभावित कर सकता है और क्यों ऐसे वेरिएंट आबादी में मजबूत नकारात्मक चयन के अधीन होते हैं।

फ्रैजाइल X से परे, कई मोनोजेनिक X-लिंक्ड सिंड्रोम संज्ञान के लिए महत्वपूर्ण मार्गों को उजागर करते हैं। रेट सिंड्रोम एक गंभीर तंत्रिका विकास संबंधी विकार है (बचपन में भाषा और मोटर कौशल के प्रतिगमन के साथ) जो MECP2 में डी नोवो उत्परिवर्तन के कारण होता है, एक X-लिंक्ड जीन जो एक न्यूरोनल क्रोमैटिन-बाइंडिंग प्रोटीन को एन्कोड करता है। रेट मुख्य रूप से महिलाओं को प्रभावित करता है (जो विषमलैंगिक होती हैं), क्योंकि MECP2 में उत्परिवर्तन आमतौर पर पुरुषों में नवजात एन्सेफैलोपैथी और प्रारंभिक मृत्यु का कारण बनते हैं। एक अन्य X-लिंक्ड जीन, ATRX, जब उत्परिवर्तित होता है तो एक सिंड्रोम का कारण बनता है जिसमें बौद्धिक विकलांगता और मस्तिष्क विकृतियां होती हैं, जो मूलभूत तंत्रिका विकास प्रक्रियाओं में X की भूमिका को रेखांकित करता है जैसे कि क्रोमैटिन विनियमन। X पर क्रोमैटिन संशोधक में उत्परिवर्तन जैसे KDM5C (JARID1C) और KDM6A (UTX) भी ID सिंड्रोम का कारण बनते हैं, जो दर्शाता है कि मस्तिष्क विकास में X पर एपिजेनेटिक विनियमन जीन खुराक-संवेदनशील होते हैं।

सिनैप्टिक कार्य और न्यूरोट्रांसमिशन में शामिल X-लिंक्ड जीन अक्सर तंत्रिका विकास संबंधी विकारों में उभरते हैं। न्यूरोलिगिन और न्यूरैक्सिन जीन सिनैप्स गठन के लिए महत्वपूर्ण हैं; जैसा कि उल्लेख किया गया है, NLGN4X में उत्परिवर्तन पुरुषों में ASD और ID का कारण बनते हैं, और NLGN3 (जो X-लिंक्ड भी है) में उत्परिवर्तन ASD वाले परिवारों में पाए गए हैं। IL1RAPL1 (इंटरल्यूकिन-1 रिसेप्टर सहायक प्रोटीन-जैसे 1) एक अन्य X-लिंक्ड सिनैप्टिक जीन है: IL1RAPL1 में विलोपन या उत्परिवर्तन गैर-सिंड्रोमिक ID और ASD का कारण बनते हैं। OPHN1 (ओलिगोफ्रेनीन-1, सिनैप्स पर Rho GTPase सिग्नलिंग में शामिल) का विघटन सेरेबेलर हाइपोप्लासिया और बौद्धिक विकलांगता की ओर ले जाता है। ये उदाहरण एक व्यापक विषय को दर्शाते हैं कि कई X-लिंक्ड ID जीन सिनैप्टिक प्रोटीन को एन्कोड करते हैं, जो तंत्रिका कनेक्टिविटी के लिए जीनों में X गुणसूत्र की समृद्धि को दर्शाता है।

कई X-लिंक्ड विकारों में मिर्गी के साथ-साथ संज्ञानात्मक हानि भी प्रमुखता से होती है। एक उल्लेखनीय मामला PCDH19 है, जो प्रोटोकैडहेरिन-19 (δ2-प्रोटोकैडहेरिन उपपरिवार में एक एडहेशन अणु) को एन्कोड करता है। PCDH19 में उत्परिवर्तन मिर्गी और मानसिक मंदता केवल महिलाओं तक सीमित (EFMR) का कारण बनते हैं। विरोधाभासी रूप से, विषमलैंगिक महिलाएं बचपन-शुरुआत के दौरे और अक्सर संज्ञानात्मक घाटे से पीड़ित होती हैं, जबकि हेमिज़ायगस उत्परिवर्तित पुरुष आमतौर पर अप्रभावित होते हैं या केवल हल्के लक्षण होते हैं। इस अनूठी विरासत की व्याख्या सेलुलर मोज़ेकिज़्म द्वारा की जाती है: विषमलैंगिक महिलाओं में, यादृच्छिक X-निष्क्रियता एक मोज़ेक मस्तिष्क का उत्पादन करती है जिसमें मिश्रित PCDH19-म्यूटेंट और वाइल्ड-टाइप न्यूरॉन्स होते हैं, जिससे दोषपूर्ण सेल-सेल संचार (“सेलुलर इंटरफेरेंस”) और नेटवर्क एपिलेप्टोजेनेसिस होता है। पुरुष, जिनमें कोई मोज़ेकिज़्म नहीं होता (सभी न्यूरॉन्स उत्परिवर्तित होते हैं), जाहिरा तौर पर इस इंटरन्यूरोनल असंगति से बचते हैं; वास्तव में, प्रसारित करने वाले पुरुष (सभी कोशिकाओं में उत्परिवर्तन के साथ) कोई मिर्गी नहीं दिखाते, लेकिन उत्परिवर्तन को बेटियों को पास करते हैं जो फिर विकार प्रकट करती हैं। इस प्रकार, PCDH19 EFMR यह प्रकट करता है कि मोज़ेक X अभिव्यक्ति स्वयं रोगजनक हो सकती है, और कैसे एक X-लिंक्ड उत्परिवर्तन पुरुषों को छोड़ सकता है लेकिन महिलाओं को नुकसान पहुंचा सकता है – सामान्य पैटर्न का उलटा। अन्य X-लिंक्ड मिर्गी जीनों में CDKL5 शामिल है, जहां विषमलैंगिक महिलाएं गंभीर विकासात्मक देरी के साथ प्रारंभिक शिशु मिर्गी एन्सेफैलोपैथी विकसित करती हैं (कभी-कभी एक एटिपिकल रेट सिंड्रोम संस्करण माना जाता है), और ARX (अरिस्टालेस-संबंधित होमबॉक्स), एक जीन जो इंटरन्यूरोन माइग्रेशन के लिए महत्वपूर्ण है। ARX में पुरुषों में उत्परिवर्तन X-लिंक्ड शिशु स्पास्म सिंड्रोम और बौद्धिक विकलांगता का कारण बन सकते हैं, अक्सर कॉर्टिकल विकृतियों के साथ। महिलाएं ARX उत्परिवर्तनों की वाहक हो सकती हैं (आमतौर पर लक्षणों के बिना XCI या मोज़ेक बचाव के कारण)।

ARX का उदाहरण यह भी उठाता है कि कुछ X-लिंक्ड जीन इतने महत्वपूर्ण हैं कि शून्य उत्परिवर्तन पुरुष-घातक होते हैं, केवल महिलाओं में प्रकट होते हैं (जो मोज़ेकिज़्म के कारण जीवित रहती हैं)। CCNA2 और RBM10 अतिरिक्त ऐसे जीन हैं जहां पुरुष कार्य-हानि भ्रूण घातक या प्रसवकालीन घातक होती है, लेकिन विषमलैंगिक महिलाएं सिंड्रोमिक संज्ञानात्मक हानि के साथ जीवित रहती हैं। इसके विपरीत, X-लिंक्ड उत्परिवर्तन जो पुरुषों में व्यवहार्य होते हैं, अक्सर बीमारियों के रूप में प्रकट होते हैं जो पुरुषों को प्राथमिकता से प्रभावित करते हैं – इसमें कई रूप शामिल हैं जैसे गैर-सिंड्रोमिक X-लिंक्ड बौद्धिक विकलांगता (पारंपरिक रूप से “मानसिक मंदता” कहा जाता है पुराने साहित्य में) जैसे HCFC1, AP1S2, CUL4B, MED12, ZFPM2, और अन्य। इन उत्परिवर्तनों के लिए महिला विषमलैंगिक आमतौर पर हल्के प्रभाव या लक्षणहीन होते हैं क्योंकि कोशिकाओं के एक अनुपात में एक कार्यात्मक एलील की उपस्थिति होती है। परिणामस्वरूप, महामारी विज्ञान के अनुसार, पुरुष विकासात्मक संज्ञानात्मक विकारों से असमान रूप से प्रभावित होते हैं। आत्मकेंद्रित स्पेक्ट्रम विकार में पुरुष-से-महिला अनुपात लगभग 4:1 है और ध्यान घाटे सक्रियता विकार (ADHD) में 3:1 है, और जबकि ये पूर्वाग्रह अंतर्निहित बहु-कारक कारकों के कारण होते हैं, X-लिंक्ड जोखिम वेरिएंट महत्वपूर्ण योगदानकर्ता होते हैं। उदाहरण के लिए, NLGN4X या NLGN3 में उत्परिवर्तन पुरुषों में आत्मकेंद्रित का कारण बन सकते हैं, वाहक महिलाएं बच जाती हैं या केवल सूक्ष्म लक्षण दिखाती हैं। इसी तरह, गहरी बौद्धिक विकलांगता की घटना पुरुषों में अधिक होती है, आंशिक रूप से X-लिंक्ड स्थितियों जैसे फ्रैजाइल X और XLID सिंड्रोम के कारण जो शायद ही कभी महिलाओं में पूरी तरह से प्रकट होते हैं।

संक्षेप में, X गुणसूत्र में जीनों का एक बड़ा समूह होता है जहां उत्परिवर्तन संज्ञान को बाधित करते हैं, जो सिनैप्टिक प्रोटीन, ट्रांसक्रिप्शनल नियामकों, और विकासात्मक मोर्फोजेन्स को फैलाते हैं। ये X-लिंक्ड विकार दो महत्वपूर्ण बिंदुओं पर जोर देते हैं: (a) तंत्रिका विकास में X जीन की खुराक संवेदनशीलता – पुरुषों में एक कार्यात्मक प्रति की हानि (या महिलाओं में कार्यात्मक रूप से, प्रमुख या मोज़ेक प्रभावों के माध्यम से) अक्सर क्षतिपूर्ति नहीं की जा सकती, संज्ञान को बाधित करती है; और (b) लिंग-विशिष्ट अभिव्यक्तियाँ – एक ही आनुवंशिक उत्परिवर्तन पुरुषों और महिलाओं में X खुराक, XCI मोज़ेकिज़्म, या Y-गुणसूत्र होमोलॉग्स में अंतर के कारण विभिन्न परिणामों की ओर ले जा सकता है, जैसा कि PCDH19 और अन्य मामलों द्वारा दर्शाया गया है। इन विकारों का अध्ययन न केवल चिकित्सा आनुवंशिकी को सूचित करता है बल्कि सामान्य मानव संज्ञानात्मक विकास के लिए आवश्यक मार्गों को भी उजागर करता है।

X-निष्क्रियता, साइलेंसिंग से बचाव, और संज्ञानात्मक प्रभाव#

स्तनधारी महिलाएं प्रत्येक कोशिका में एक X गुणसूत्र को निष्क्रिय करके X-लिंक्ड जीनों के लिए खुराक समानता प्राप्त करती हैं। हालांकि, X-निष्क्रियता बिल्कुल नहीं होती है – अनुमानित 15–25% X-लिंक्ड जीन कुछ हद तक निष्क्रियता से “बचते” हैं, महिलाओं में दोनों एलील्स से व्यक्त होते हैं। ये बचाव जीन खुराक में अंतर पैदा करते हैं: महिलाओं में ऐसे जीनों की अभिव्यक्ति पुरुषों की तुलना में लगभग दोगुनी होती है (जिनके पास केवल एक सक्रिय प्रति होती है)। विशेष रूप से, X गुणसूत्र मस्तिष्क में भूमिकाओं वाले जीनों में समृद्ध है, और कुछ बचाव जीनों की खुराक को संज्ञान में लिंग-पूर्वाग्रहित फेनोटाइप से जोड़ा गया है। उदाहरण के लिए, महिलाओं में कुछ बचाव जीनों की उच्च अभिव्यक्ति संज्ञानात्मक लचीलापन या कुछ कार्यों पर बेहतर प्रदर्शन में योगदान कर सकती है, जबकि उस “दोगुनी खुराक” की हानि हानिकारक हो सकती है (जैसा कि टर्नर सिंड्रोम में देखा गया है, नीचे चर्चा की गई है)।

XCI से बचने वाले जीन दो श्रेणियों में आते हैं: वे जो छद्मऑटोसोमल क्षेत्रों (PAR1 और PAR2) में होते हैं जो X और Y दोनों पर मौजूद होते हैं और दोनों लिंगों में द्विअल्ली होते हैं, और गैर-PAR X में एक चयनित उपसमुच्चय जो किसी तरह से साइलेंसिंग से बचते हैं। कई बचावकर्ताओं के पास कार्यात्मक Y-होमोलॉग होते हैं, और विकासवादी अध्ययन दिखाते हैं कि ये जीन मजबूत शुद्धिकरण चयन के अधीन होते हैं, संभवतः क्योंकि दोनों प्रतियां महत्वपूर्ण हैं। उदाहरण के लिए, DDX3X (एक DEAD-बॉक्स RNA हेलिकेस) निष्क्रियता से बचता है और इसका एक Y होमोलॉग है (DDX3Y); DDX3X में कार्य-हानि उत्परिवर्तन महिलाओं में बौद्धिक विकलांगता और अक्सर जन्मजात मस्तिष्क विसंगतियों का कारण बनते हैं, यह दर्शाता है कि इसकी खुराक को आधा करना (मोज़ेक फैशन में) रोगजनक है। KDM6A, एक हिस्टोन डेमेथिलेस जीन, एक और बचावकर्ता है जिसका कोई Y समकक्ष नहीं है; KDM6A में उत्परिवर्तन कबुकी सिंड्रोम का कारण बनते हैं जिसमें पुरुषों और महिलाओं दोनों में संज्ञानात्मक हानि होती है, लेकिन महिला विषमलैंगिक प्रभावित होती हैं क्योंकि सक्रिय X अभी भी कई कोशिकाओं में उत्परिवर्तित एलील व्यक्त करता है (क्योंकि यह निष्क्रिय X पर पूरी तरह से साइलेंस नहीं होता है)। बचाव जीनों में विषमलैंगिक उत्परिवर्तन अक्सर बीमारी पैदा करते हैं, X-लिंक्ड उत्परिवर्तनों के विपरीत जहां दूसरे X पर एक सामान्य प्रति अधिकांश कोशिकाओं में क्षतिपूर्ति कर सकती है। ऐसा इसलिए है क्योंकि यहां तक कि जहां जंगली-प्रकार का एलील सक्रिय X पर होता है, वहां भी निष्क्रिय X से उत्परिवर्तित व्यक्त हो सकता है यदि जीन बचता है। इस प्रकार, XCI से बचाव विषमलैंगिकता के सुरक्षात्मक प्रभाव को कुंद कर सकता है और X-लिंक्ड विकारों को महिलाओं में अर्ध-प्रमुख बना सकता है। यह घटना KDM6A, DDX3X, SMC1A, और अन्य के साथ देखी जाती है जहां महिलाएं नैदानिक सिंड्रोम प्रकट करती हैं हालांकि कभी-कभी पुरुषों की तुलना में हल्की होती हैं।

दुर्लभ उत्परिवर्तनों से परे, XCI बचाव में प्राकृतिक भिन्नता मस्तिष्क और व्यवहार में लिंग अंतर में योगदान कर सकती है। XCI से बचने वाले जीनों का सेट कुछ हद तक ऊतक-विशिष्ट और व्यक्तियों के बीच परिवर्तनशील होता है। विशेष रूप से, हाल के एक एकीकृत विश्लेषण में पाया गया कि ~23% X-लिंक्ड जीन कुछ हद तक बचाव दिखाते हैं जब कई मानव ऊतकों का सर्वेक्षण किया जाता है। कुछ बचावकर्ता मस्तिष्क में अत्यधिक व्यक्त होते हैं, जैसे कि IFI44L और PKM2 (फाइब्रोब्लास्ट्स/लिम्फोब्लास्ट्स अध्ययन में पहचाने गए), हालांकि मस्तिष्क-विशिष्ट बचाव प्रोफ़ाइल अभी भी स्पष्ट की जा रही है। दिलचस्प बात यह है कि उम्र बढ़ने से मस्तिष्क में साइलेंस किए गए X जीनों को पुनः सक्रिय किया जा सकता है: एक अध्ययन ने बताया कि वृद्ध महिला चूहों में, कुछ सामान्य रूप से निष्क्रिय जीन निष्क्रिय X से हिप्पोकैम्पस (डेंटेट गायरस) में व्यक्त होने लगे, संभावित रूप से संज्ञानात्मक उम्र बढ़ने को प्रभावित करते हुए। यह सुझाव देता है कि XCI बचाव गतिशील है और शारीरिक या पर्यावरणीय कारकों के प्रति प्रतिक्रिया कर सकता है, यह दर्शाता है कि X-लिंक्ड जीन खुराक तंत्रिका कार्य को जीवनकाल में कैसे प्रभावित करती है।

असामान्य X खुराक के परिणाम स्पष्ट रूप से सेक्स गुणसूत्र एनेप्लोइडी सिंड्रोम में देखे जाते हैं। टर्नर सिंड्रोम (45,X) में, महिलाओं के पास केवल एक X होता है (निष्क्रिय करने के लिए कोई समरूप X नहीं होता), जिसका अर्थ है कि उनके पास सभी X जीनों की दूसरी प्रति नहीं होती, जिसमें बचावकर्ता शामिल होते हैं जो सामान्य रूप से द्विअल्ली होते हैं। टर्नर व्यक्तियों में अक्सर विशिष्ट संज्ञानात्मक प्रोफ़ाइल अंतर होते हैं: सामान्य रूप से सामान्य बुद्धिमत्ता के बावजूद, वे आमतौर पर स्थानिक तर्क और कार्यकारी कार्य में घाटे दिखाते हैं, और एक उपसमुच्चय में सामाजिक संज्ञान कठिनाइयाँ होती हैं। विशेष रूप से, एकल X की मूल-उत्पत्ति मायने रखती है: टर्नर रोगियों जिन्होंने अपनी मां से एक X (Xm) विरासत में प्राप्त किया है, वे उन लोगों की तुलना में अधिक संज्ञानात्मक और सामाजिक घाटे दिखाते हैं जिनके पास पैतृक X है। स्क्यूस एट अल. ने पहली बार इस इम्प्रिंटिंग प्रभाव का प्रदर्शन किया, यह सुझाव देते हुए कि X पर एक जीन (या जीन) इम्प्रिंटेड है (मातृ से साइलेंस किया गया) और केवल पैतृक प्रति से व्यक्त किया गया, सामाजिक मस्तिष्क विकास को प्रभावित करता है। ऐसे इम्प्रिंटेड लोकेस के अस्तित्व का समर्थन किया गया था जब यह पाया गया कि 45,X लड़कियों में मातृ X के साथ सामाजिक संचार में हानि होती है, जबकि 45,X लड़कियों में पैतृक X के साथ नहीं होती। हालांकि सटीक जीन अनिश्चित रहता है, उम्मीदवार प्रस्तावित किए गए हैं (जैसे XIST क्षेत्र जीन, या कारक जैसे NAP1L2 या FTX)। चूहों में हाल के काम ने आगे के सबूत प्रदान किए हैं: महिला चूहों में केवल मातृ-X-अकेले अभिव्यक्ति को लागू करने से (मातृ X पर Xist को हटाकर इसे एकमात्र सक्रिय गुणसूत्र बनाने के लिए) सामान्य मोज़ेक महिलाओं की तुलना में स्थानिक स्मृति और संज्ञानात्मक उम्र बढ़ने में तेजी आई, यह सुझाव देते हुए कि पैतृक X-लिंक्ड एलील्स जो कोशिकाओं के एक अनुपात में सक्रिय होते हैं, सामान्य संज्ञानात्मक कार्य और मस्तिष्क रखरखाव में योगदान करते हैं। दूसरे शब्दों में, महिलाओं में Xm और Xp अभिव्यक्ति (X-मोज़ेकिज़्म) का संतुलन न्यूरोप्रोटेक्टिव हो सकता है, जबकि एकल-माता-पिता X की ओर झुकाव हानिकारक हो सकता है।

इसके विपरीत, क्लाइनफेल्टर सिंड्रोम (47,XXY पुरुषों) में, एक अतिरिक्त X बचाव जीनों की अधिक-अभिव्यक्ति की ओर ले जाता है (क्योंकि एक X निष्क्रिय होता है, लेकिन बचावकर्ता निष्क्रिय X और सक्रिय X दोनों से सक्रिय रहते हैं)। XXY पुरुषों में अक्सर हल्की सीखने की अक्षमताएं, विलंबित भाषण/भाषा विकास, और तुलनात्मक रूप से कम मौखिक IQ होता है, जो कुछ X जीनों की उस अतिरिक्त खुराक से उत्पन्न हो सकता है (साथ ही अंतःस्रावी कारकों के साथ)। विशेष रूप से, PPP2R3B और STS बचाव जीनों के उदाहरण हैं जिनकी अधिक-अभिव्यक्ति क्लाइनफेल्टर संज्ञानात्मक प्रोफाइल में योगदान कर सकती है, हालांकि सटीक तंत्र अभी भी अध्ययन के अधीन हैं।

अंत में, महिलाओं में XCI मोज़ेकिज़्म कभी-कभी X-लिंक्ड उत्परिवर्तनों के प्रभाव को कम कर सकता है, लेकिन यह भी परिवर्तनशीलता पैदा कर सकता है। जैसा कि उल्लेख किया गया है, X-लिंक्ड सिनैप्टिक जीनों (जैसे NLGN4X या DCX) में उत्परिवर्तनों के लिए विषमलैंगिक महिलाएं अप्रभावित (यदि अनुकूल झुकाव या पर्याप्त क्षतिपूर्ति होती है) से लेकर हल्के संज्ञानात्मक या न्यूरोलॉजिकल मुद्दों को प्रकट करने तक हो सकती हैं। इस महिला मोज़ेक लाभ को आत्मकेंद्रित और गंभीर ID में महिलाओं की कम घटना के लिए एक प्रस्तावित कारण माना जाता है: हानिकारक X एलील्स को सामान्य कोशिकाओं की मोज़ेक उपस्थिति द्वारा बफर किया जाता है। हालांकि, जब एक महिला X-लिंक्ड विकार प्रकट करती है, तो अक्सर झुकी हुई X-निष्क्रियता देखी जाती है (शरीर एक उच्च अनुपात में “स्वस्थ” X का उपयोग करता है)। उदाहरण के लिए, रेट सिंड्रोम महिला रोगियों में, कोशिकाएं अक्सर सामान्य MECP2 के साथ X की ओर झुकती हैं ताकि क्षतिपूर्ति की जा सके, और झुकाव की डिग्री गंभीरता के साथ सहसंबंधित हो सकती है। PCDH19 मिर्गी के मामले में, झुकाव बचाव नहीं करता क्योंकि विकृति विशेष रूप से मोज़ेक स्थिति से उत्पन्न होती है, एक अनूठा परिदृश्य।

संक्षेप में, X-निष्क्रियता और X-निष्क्रियता से बचाव एक नाजुक संतुलन का प्रतिनिधित्व करते हैं जिनके महत्वपूर्ण संज्ञानात्मक परिणाम होते हैं। बचावकर्ता जीन महिलाओं में खुराक को बढ़ावा देते हैं, जो लाभकारी (और शायद विकासवादी रूप से पसंदीदा) हो सकता है लेकिन यह भी कमजोरियां पैदा करता है यदि खुराक असंतुलित होती है (टर्नर में बहुत कम, क्लाइनफेल्टर में बहुत अधिक, या विषमलैंगिकों में उत्परिवर्तन द्वारा बाधित)। कई बचाव जीन मस्तिष्क कार्य में शामिल होते हैं, और उनके लिंग-पूर्वाग्रहित अभिव्यक्ति पुरुषों और महिलाओं के बीच सूक्ष्म संज्ञानात्मक अंतर के पीछे हो सकती है। इसके अलावा, महिलाओं में X जीनों की मोज़ेक अभिव्यक्ति प्राकृतिक मस्तिष्क “मोज़ेकिज़्म” का एक रूप है जो सेलुलर विविधता और लचीलापन बढ़ा सकता है, हालांकि यह अद्वितीय विकृति भी उत्पन्न कर सकता है (जैसा कि PCDH19 के साथ)। यह समझना कि कौन से X जीन बचते हैं और वे तंत्रिका कोशिकाओं को कैसे प्रभावित करते हैं, न्यूरोबायोलॉजी में लिंग अंतर को समझने के लिए महत्वपूर्ण है।

संज्ञानात्मक लक्षणों और विकारों में लिंग-पूर्वाग्रहित प्रभाव#

X गुणसूत्र की विशेष विशेषताएं सामान्य संज्ञानात्मक लक्षणों और मस्तिष्क विकारों की घटना या प्रस्तुति में लिंग अंतर में योगदान करती हैं। कई संज्ञानात्मक या न्यूरोसाइकिएट्रिक विकारों में घटना या गंभीरता में लिंग पूर्वाग्रह होता है, और कई मामलों में X-लिंक्ड जीन आंशिक रूप से जिम्मेदार होते हैं। सबसे स्पष्ट उदाहरण बौद्धिक विकलांगता और आत्मकेंद्रित में पुरुष पूर्वाग्रह है, मुख्य रूप से X-लिंक्ड उत्परिवर्तनों के कारण जो पुरुषों में पूरी तरह से प्रवेश करते हैं लेकिन महिलाओं में केवल परिवर्तनीय रूप से होते हैं (जिन्हें समान रूप से प्रभावित होने के लिए दो उत्परिवर्तित एलील्स या प्रतिकूल X-झुकाव की आवश्यकता होती है)। यह ASD जैसे विकारों में “महिला सुरक्षात्मक प्रभाव” बनाता है: महिला मस्तिष्क, दो Xs के साथ, अक्सर एक उच्च उत्परिवर्तन भार की आवश्यकता होती है (जिसमें संभवतः X लोकेस पर दो हिट या Xs और ऑटोसोम्स दोनों पर हिट शामिल होते हैं) ताकि एक हेमिज़ायगस पुरुष के समान हानि की दहलीज तक पहुंच सके। इसके विपरीत, जब महिलाएं उस दहलीज तक पहुंचती हैं (जैसे MECP2 या CDKL5 जैसे डी नोवो प्रमुख X उत्परिवर्तन), तो फेनोटाइप पुरुषों के लिए गंभीर या यहां तक कि घातक हो सकता है।

आत्मकेंद्रित स्पेक्ट्रम विकार (ASD) पुरुषों में ~4 गुना अधिक सामान्य है। जबकि कई कारक योगदान करते हैं (जिसमें हार्मोनल और ऑटोसोमल आनुवंशिक अंतर शामिल हैं), X-लिंक्ड जीन बार-बार शामिल किए गए हैं। NLGN3 और NLGN4X के अलावा पहले उल्लेख किया गया, अन्य X जीन जैसे PTCHD1, MAOA, और AFF2 (FMR2) को ASD या संबंधित तंत्रिका विकास संबंधी स्थितियों से जोड़ा गया है। न्यूरोलिगिन निष्कर्ष विशेष रूप से चित्रात्मक हैं: NLGN4X में पुरुष-विशिष्ट उत्परिवर्तन आत्मकेंद्रित या ID के साथ ASD की ओर ले जाते हैं, जबकि विषमलैंगिक महिलाएं आमतौर पर अप्रभावित वाहक होती हैं। अंतर्निहित कारण यह है कि पुरुष NLGN4X की हानि की क्षतिपूर्ति नहीं कर सकते (NLGN4Y गैर-कार्यात्मक है), जबकि महिलाएं अभी भी लगभग 50% सिनैप्स में एक कार्यशील NLGN4X रखती हैं, जो अक्सर लगभग सामान्य कार्य के लिए पर्याप्त होती है। इस प्रकार, ASD में पुरुष भेद्यता आंशिक रूप से X में निहित है – एकल हानिकारक एलील पुरुषों में प्रकट हो सकता है, जबकि महिलाएं कई जोखिम वेरिएंट के लिए एक सुरक्षात्मक अधिशेष का आनंद लेती हैं।

दूसरी ओर, कुछ X-लिंक्ड विकार महिला पूर्वाग्रह दिखाते हैं, जो दिलचस्प जीवविज्ञान को प्रकट करते हैं। हमने PCDH19 मिर्गी पर चर्चा की जहां विषमलैंगिक महिलाएं बीमार होती हैं जबकि पुरुष मोज़ेक अभिव्यक्ति की आवश्यकता के कारण रोगजनन के लिए बच जाते हैं। एक अन्य उदाहरण ऑटोइम्यून विकार और मूड विकार हैं – कुछ ने परिकल्पना की है कि XX बनाम XY अंतर (जिसमें X-लिंक्ड प्रतिरक्षा जीन या मस्तिष्क-अभिव्यक्त बचावकर्ता शामिल हैं) महिलाओं की उच्च दरों में योगदान कर सकते हैं जैसे कि अवसाद या ऑटोइम्यून एन्सेफलाइटिस, हालांकि निर्णायक जीन अभी तक पहचाने नहीं गए हैं।

सामान्य संज्ञानात्मक गुण वितरण भी सूक्ष्म लिंग भिन्नताएँ दिखाते हैं। औसतन, पुरुष कुछ स्थानिक नेविगेशन या गणितीय तर्क कार्यों में बेहतर प्रदर्शन करते हैं, जबकि महिलाएँ मौखिक स्मृति और सामाजिक संज्ञान में उत्कृष्ट होती हैं। जबकि सांस्कृतिक कारक और हार्मोन (जैसे एंड्रोजेन के संगठनात्मक प्रभाव) इन प्रवृत्तियों को बड़े पैमाने पर समझाते हैं, एक दिलचस्प योगदानकर्ता X-लिंक्ड जीन प्रभाव हो सकता है। उदाहरण के लिए, इम्प्रिंटेड X परिकल्पना (स्क्यूस और सहयोगियों द्वारा) का सुझाव है कि X पर एक जीन केवल तभी व्यक्त होता है जब पितृसत्तात्मक रूप से विरासत में मिला हो और सामाजिक संज्ञानात्मक क्षमताओं को बढ़ाता हो। महिलाएँ सामान्यतः अपने आधे कोशिकाओं में एक पितृ X प्राप्त करती हैं, जिससे उन्हें सामाजिक कौशल में लाभ मिल सकता है, जबकि पुरुष अपने एकल X को मातृ रूप से प्राप्त करते हैं (और इस प्रकार पूरी तरह से कथित पितृसत्तात्मक रूप से व्यक्त कारक की कमी होती है)। इस मॉडल को यह समझाने के लिए प्रस्तावित किया गया था कि टर्नर सिंड्रोम के मरीज जिनके पास एक मातृ एकल X था, उनमें सामाजिक हानि (अधिक आत्मकेंद्रित जैसी विशेषताएँ) क्यों थीं, जबकि जिनके पास एक पितृ X था, उनमें नहीं थीं। यदि सामान्य जनसंख्या में इसी तरह का प्रभाव मौजूद है, तो इसका मतलब हो सकता है कि औसतन महिलाएँ कुछ कोशिकाओं के एक अंश से लाभान्वित होती हैं जो कुछ पितृ X एलील्स को व्यक्त करती हैं जो, उदाहरण के लिए, सहानुभूति या संचार को बढ़ावा देती हैं, जबकि पुरुष नहीं करते। इसका समर्थन करते हुए, 2005 में चूहों में एक विशिष्ट जीन (XLr3b) को संज्ञानात्मक कार्य पर ऐसे मूल-की-उत्पत्ति प्रभावों के लिए एक मजबूत उम्मीदवार के रूप में पहचाना गया था। इसके अलावा, चूहों में हाल के एक अध्ययन में सभी कोशिकाओं में मातृ X-सक्रिय को लागू करने से न केवल स्मृति की कमी पाई गई बल्कि मस्तिष्क की उम्र बढ़ने में भी वृद्धि हुई, यह सुझाव देते हुए कि पितृ X की मोज़ेक अभिव्यक्ति सामान्यतः महिला मस्तिष्क में लाभकारी प्रभाव डालती है। जबकि मनुष्यों में प्रत्यक्ष प्रमाण अभी भी सीमित है, ये निष्कर्ष इस संभावना की ओर इशारा करते हैं कि इम्प्रिंटेड X-लिंक्ड लोकी मानव संज्ञान को लिंग-विशिष्ट तरीके से प्रभावित कर सकते हैं।

लिंग-पूर्वाग्रही जीन अभिव्यक्ति एक और मार्ग है जिसके द्वारा X संज्ञानात्मक भिन्नताएँ पैदा कर सकता है। XCI एस्केप या लिंग-विशिष्ट विनियमन के कारण, कुछ X जीन एक लिंग के मस्तिष्क में उच्च स्तर पर व्यक्त हो सकते हैं। उदाहरण के लिए, AMPA रिसेप्टर सबयूनिट जीन GRIA3 X-लिंक्ड है और कुछ व्यक्तियों में निष्क्रियता से बचता है। GRIA3 अभिव्यक्ति में वृद्धि महिलाओं में संज्ञानात्मक लचीलापन के साथ सहसंबद्ध रही है, संभवतः उनके संज्ञानात्मक गिरावट के प्रति कम संवेदनशीलता में योगदान करती है। इसके अतिरिक्त, अल्जाइमर रोग (AD) जोखिम पर हाल के एक बड़े पैमाने के अध्ययन (X-WAS) ने NLGN4X में एक प्रकार पाया जो महिलाओं में AD से जुड़ा था लेकिन पुरुषों में नहीं। चूंकि NLGN4X XCI से बचता है (और इस प्रकार महिलाओं के पास दो सक्रिय प्रतियाँ होती हैं), एक जोखिम एलील महिलाओं में बड़ा प्रभाव डाल सकता है (उम्र के साथ सिनैप्टिक रखरखाव को प्रभावित करते हुए) जबकि पुरुष, केवल एक एलील के साथ, कम प्रभावित हो सकते हैं या प्रभाव अन्य कारकों द्वारा छिपा हो सकता है। यह उदाहरण इस बात को रेखांकित करता है कि कैसे एक X-लिंक्ड जीन प्रकार एक संज्ञानात्मक विकार (इस मामले में, AD) में लिंग भिन्नताओं में योगदान कर सकता है। इसी तरह, AD अध्ययन ने कई अन्य एस्केप जीन (जैसे MID1, ADGRG4) के साथ महिला-विशिष्ट संघ संकेतों को नोट किया, जो यह सुदृढ़ करता है कि XCI से बचने से रोग संवेदनशीलता में अंतर हो सकता है।

संज्ञानात्मक परिणामों में लिंग-पूर्वाग्रही योगदानकर्ता X-लिंक्ड जीन और सेक्स हार्मोन के बीच बातचीत है। एंड्रोजन रिसेप्टर जीन AR X क्रोमोसोम पर है और इसमें एक पॉलीमॉर्फिक CAG रिपीट होता है जो रिसेप्टर गतिविधि को मॉड्यूलेट करता है। लंबे CAG रिपीट्स (कम AR गतिविधि) को पुरुष संज्ञानात्मक प्रोफाइल में भिन्नताओं और यहां तक कि केनेडी की बीमारी (स्पिनोबुलबार मस्कुलर एट्रोफी) जैसे विकारों से जोड़ा गया है जहां कुछ संज्ञानात्मक परिवर्तन होते हैं। जबकि AR का प्रभाव अधिक हार्मोनल है, यह एक X जीन प्रकार का उदाहरण है जो सीधे पुरुष न्यूरल फेनोटाइप को प्रभावित करता है। इसके अतिरिक्त, सेक्स हार्मोन X-लिंक्ड जीन को भिन्न रूप से विनियमित कर सकते हैं: उदाहरण के लिए, एस्ट्रोजन मस्तिष्क कोशिकाओं में PGK1 (एक एंजाइम को एन्कोड करने वाला X जीन) को अपरेगुलेट करता है, जो कुछ स्थितियों में महिलाओं को चयापचय लाभ प्रदान कर सकता है।

मनोवैज्ञानिक विकारों जैसे कि सिज़ोफ्रेनिया और द्विध्रुवी विकार में, लिंग अनुपात बराबर के करीब होते हैं, लेकिन कुछ अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि X-लिंक्ड कारक विशिष्ट एंडोफेनोटाइप्स में भूमिका निभाते हैं। उदाहरण के लिए, OPA1 (एक X-लिंक्ड सिनैप्टिक जीन) प्रकारों की कभी सिज़ोफ्रेनिया से लिंक के लिए जांच की गई थी, और सिज़ोफ्रेनिया संवेदनशीलता लोकी की एक असमान संख्या ने GWAS में लिंग द्वारा भिन्न प्रभाव आकार दिखाए हैं (X पर कुछ हिट्स के साथ, हालांकि परिणाम असंगत रहे हैं)। इन जटिल लक्षणों में X का समग्र योगदान संभवतः मौजूद है लेकिन ऑटोसोमल प्रभावों से अलग करना कठिन है।

सारांश में, X क्रोमोसोम कई स्तरों पर संज्ञान में लिंग भिन्नताओं में योगदान देता है: कुछ विकारों से प्रभावित होने वाले लोगों को पूर्वाग्रहित करना (X-लिंक्ड स्थितियाँ अक्सर पुरुषों को अधिक प्रभावित करती हैं, विशेष मोज़ेक मामलों को छोड़कर); इम्प्रिंटिंग प्रभाव और एस्केपे डोज़ से सामान्य संज्ञानात्मक शक्तियों में अंतर होता है; और जटिल विकारों में लिंग-विशिष्ट संघ भिन्न जीन अभिव्यक्ति या जीन-हार्मोन इंटरैक्शन के कारण होते हैं। कुल प्रभाव यह है कि कुछ संज्ञानात्मक फेनोटाइप्स को सेक्स क्रोमोसोम प्रभावों को ध्यान में रखे बिना पूरी तरह से समझा नहीं जा सकता। महिलाओं की मोज़ेक, डबल-डोज़ X जीवविज्ञान और पुरुषों की हेमिज़ाइगस एक्सपोज़र वैकल्पिक “सब्सट्रेट्स” बनाते हैं जिन पर न्यूरोडेवलपमेंट विकसित होता है, जिनमें से कोई भी सख्ती से बेहतर या बदतर नहीं है, लेकिन प्रत्येक कुछ कमजोरियों और लाभों को जन्म देता है। बड़े समूहों और एकल-कोशिका अभिव्यक्ति डेटा का लाभ उठाने वाला आधुनिक शोध अब यह पहचानना शुरू कर रहा है कि कौन से X जीन इन लिंग-पूर्वाग्रही संज्ञानात्मक परिणामों को चलाते हैं, जो हमारे मस्तिष्क के द्विरूपता की समझ को गहरा करेगा और विकासात्मक विकारों के उपचार के लिए लिंग-विशिष्ट दृष्टिकोणों को सूचित कर सकता है।

संज्ञान से संबंधित जीन के लिए हेमिज़ायगोसिटी के विकासवादी निहितार्थ#

विकासवादी दृष्टिकोण से, पुरुषों में X-लिंक्ड जीन की हेमिज़ायगस स्थिति गहराई से प्रभावित करती है कि संज्ञानात्मक जीन में उत्परिवर्तन कैसे चुने जाते हैं या उनके खिलाफ। पुरुषों में, कोई भी X-लिंक्ड एलील तुरंत प्राकृतिक चयन के लिए उजागर होता है (क्योंकि कोई दूसरी प्रति नहीं होती है जो आवृत्त प्रभावों को छिपा सके)। इसके दो प्रमुख परिणाम होते हैं: लाभकारी उत्परिवर्तन, भले ही वे आवृत्त प्रकृति के हों, X पर अधिक तेजी से फैल सकते हैं (“तेज़-X प्रभाव”), और हानिकारक उत्परिवर्तन जनसंख्या से अधिक कुशलता से हटाए जाते हैं, कम से कम पुरुषों में। संज्ञान से संबंधित जीन के लिए, जो अक्सर आवृत्त हानि-की-कार्यशीलता प्रकारों को पुरुषों में ID या ASD का कारण बनाते हैं, इसका मतलब है कि ऐसे गंभीर एलील आमतौर पर मनुष्यों में बहुत कम आवृत्ति पर रखे जाते हैं। वाहक महिलाएँ इन एलील्स को बिना मजबूत फिटनेस दंड के प्रसारित कर सकती हैं, लेकिन प्रत्येक पीढ़ी वे प्रभावित पुरुष संतानों का उत्पादन करती हैं जो नकारात्मक चयन का सामना करते हैं। यह गतिशीलता कई XLID जीन के लिए एक उत्परिवर्तन-चयन संतुलन स्थापित करती है - उच्च नए उत्परिवर्तन दर (कुछ X जीन जैसे MECP2 और AFF2 में उत्परिवर्तन हॉटस्पॉट होते हैं) प्रभावित पुरुषों के खिलाफ शुद्धिकरण चयन द्वारा संतुलित।

वास्तव में, मानव पॉलीमॉर्फिज़्म के आनुवंशिक विश्लेषण से पता चलता है कि X-लिंक्ड जीन समग्र रूप से ऑटोसोम्स की तुलना में कम आनुवंशिक विविधता रखते हैं, जो अधिक प्रभावी शुद्धिकरण चयन के इतिहास के अनुरूप है (और X की कम प्रभावी जनसंख्या आकार भी)। हालांकि, जब विशेष रूप से उन जीनों को देखते हैं जो X-निष्क्रियता से बचते हैं, तो एक दिलचस्प मोड़ दिखाई देता है: ये जीन यहां तक कि पूरी तरह से निष्क्रिय X जीन की तुलना में भी मजबूत विकासवादी बाधा (प्रजातियों के बीच कम विचलन, भिन्नता की कम सहनशीलता) दिखाते हैं। संभावित कारण यह है कि एस्केप जीन प्रभावी रूप से डोज़-संवेदनशील होते हैं - वे महिलाओं में दो सक्रिय प्रतियों और पुरुषों में एक के साथ कार्य करते हैं, और कई का एक Y समकक्ष भी होता है, इसलिए प्राकृतिक चयन उनके कार्य को दोनों लिंगों में सख्ती से बनाए रखता है। संज्ञानात्मक एस्केप जीन जैसे DDX3X या EIF2S3X (न्यूरल प्रोजेनिटर प्रसार में शामिल) इस श्रेणी में आते हैं; कोई भी हानिकारक परिवर्तन डोज़ संतुलन या पुरुष-महिला अभिव्यक्ति संतुलन को बिगाड़ सकता है और इस प्रकार इसके खिलाफ चयन किया जाता है। इसके विपरीत, XCI के अधीन जीन थोड़ी अधिक विचलन सहन कर सकते हैं क्योंकि महिला विषमयुग्मज आवृत्त परिवर्तनों को बफर कर सकते हैं और जीन केवल दोनों लिंगों में प्रति कोशिका एक प्रति में पूरी तरह से सक्रिय होता है।

हेमिज़ायगोसिटी का उल्टा पक्ष संज्ञान से संबंधित जीन के अनुकूल विकास को सुविधाजनक बनाना है। यदि X-लिंक्ड जीन में एक नया उत्परिवर्तन संज्ञानात्मक लाभ प्रदान करता है (उदाहरण के लिए, न्यूरल प्रोसेसिंग या सामाजिक संचार में सुधार करता है), तो इसे रखने वाला पुरुष तुरंत लाभान्वित होगा और उच्च प्रजनन सफलता प्राप्त कर सकता है, उस एलील को फैलाते हुए बिना किसी महिला के कभी भी उसके लिए समजात होने की आवश्यकता के। इस तंत्र को कुछ स्कैन में X पर पाए गए सकारात्मक रूप से चयनित लोकी की असमान संख्या को समझाने के लिए प्रस्तावित किया गया है। उदाहरण के लिए, मनुष्यों में भाषण और भाषा की सुविधाओं का तेजी से विकास X-लिंक्ड परिवर्तनों में शामिल हो सकता है: जबकि प्रसिद्ध FOXP2 जीन ऑटोसोमल है, X क्रोमोसोम उम्मीदवारों जैसे PCDH11X/Y को पार्श्वीकृत मस्तिष्क कार्य के लिए और शायद अन्य लोकी को न्यूरल कनेक्टिविटी को प्रभावित करने के लिए रखता है। जनसंख्या आनुवंशिकी विश्लेषण पुष्टि करता है कि सकारात्मक चयन संकेत X-लिंक्ड न्यूरल जीन के बीच समृद्ध हैं, और दिलचस्प बात यह है कि इनमें से कई एस्केप जीन हैं जिनमें महिला-पूर्वाग्रही अभिव्यक्ति है। एक अध्ययन में पाया गया कि एस्केपियों में गैर-एस्केप X जीन की तुलना में चयनात्मक स्वीप संकेत दिखाने की अधिक संभावना थी। यह सुझाव देता है कि कुछ लिंग-पूर्वाग्रही अनुकूल लक्षण - संभावित रूप से संज्ञानात्मक या व्यवहारिक द्विरूपता - एस्केप जीन लोकी में परिवर्तनों के माध्यम से विकसित हो रहे हैं। यदि एक एस्केप जीन प्रकार मुख्य रूप से महिलाओं में लाभ प्रदान करता है (उच्च अभिव्यक्ति के कारण), तो इसे उस लिंग में चुना जा सकता है जबकि पुरुष इसे सहन कर सकते हैं यदि यह अत्यधिक हानिकारक नहीं है। इसके विपरीत, पुरुषों में लाभकारी एलील (यहां तक कि अगर यह महिलाओं में थोड़ा हानिकारक है) पुरुष लाभ के माध्यम से फैल सकता है, X विरासत की बारीकियों को देखते हुए (पुरुष केवल बेटियों को X पास करते हैं)। X की विरासत पैटर्न (पिता-से-बेटी संचरण, माँ-से-पुत्र अभिव्यक्ति) यौन चयन और संघर्ष के लिए अद्वितीय परिदृश्य बनाता है। उदाहरण के लिए, एक X-लिंक्ड एलील जो पुरुष संज्ञानात्मक प्रदर्शन में सुधार करता है, एक माँ के पुत्रों की फिटनेस बढ़ाएगा, लेकिन वह एलील औसतन उसकी आधी बेटियों में होगा (जो विषमयुग्मज होने पर किसी भी हानिकारक प्रभाव का अनुभव कर सकती हैं)। यह चयन में जटिल व्यापार-ऑफ्स का नेतृत्व कर सकता है, कभी-कभी पॉलीमॉर्फिज़्म को बनाए रखता है।

कुछ शोधकर्ताओं ने अनुमान लगाया है कि X क्रोमोसोम विशेष रूप से मानव संज्ञानात्मक लक्षणों के लिए जीनों का एक हॉटस्पॉट है क्योंकि इन अनुकूल गतिशीलताओं के कारण। PCDH11X/Y जैसे X–Y जीन जोड़े का उद्भव और प्राइमेट विकास के दौरान कुछ X-लिंक्ड जीनों का त्वरण (उनके संरक्षित ऑटोसोमल समकक्षों की तुलना में) इस विचार को समर्थन देता है। एक और दिलचस्प अवलोकन X पर मस्तिष्क-व्यक्त जीन डुप्लिकेट्स की बार-बार उत्पत्ति है। कई रेट्रोजीन (mRNA मध्यवर्ती के माध्यम से डुप्लिकेट किए गए जीन) जो वृषण और मस्तिष्क में व्यक्त होते हैं, कुछ प्रजातियों में X पर जमा हो गए हैं, संभवतः क्योंकि पुरुष जर्मलाइन और मस्तिष्क में अभिव्यक्ति ने उन्हें एक चयनात्मक बढ़त दी (यह ड्रॉसोफिला फास्ट-X विकास में भी देखा जाता है)। जबकि मनुष्यों में ऐसे रेट्रोजीन का एक छोटा भंडार है, कुछ मौजूद हैं (जैसे HUWE1 डुप्लिकेशन जो मस्तिष्क के आकार को प्रभावित करते हैं)।

हेमिज़ायगोसिटी का मतलब यह भी है कि X-लिंक्ड लोकी का प्रभावी जनसंख्या आकार (Ne) ऑटोसोम्स का 3/4 है (क्योंकि पुरुषों के पास एक X होता है, महिलाओं के पास दो)। एक छोटा Ne चयन की प्रभावकारिता को बहाव के सापेक्ष कम कर सकता है, संभावित रूप से X पर हल्के हानिकारक एलील्स को ऑटोसोम्स की तुलना में थोड़ा अधिक बने रहने की अनुमति देता है। कुछ सबूत हैं कि X पर प्रोटीन विकास बढ़े हुए सकारात्मक चयन और बहुत हल्के हानिकारक उत्परिवर्तनों के लिए कम प्रभावी शुद्धिकरण चयन दोनों का उत्पाद है। हालांकि, उन प्रकारों के लिए जो संज्ञान को गंभीर रूप से प्रभावित करते हैं, चयन बहुत प्रभावी है (वे जनसंख्या में लंबे समय तक नहीं रहते)। जो बने रह सकते हैं वे लिंग-विशिष्ट एलील्स हैं जिनके सूक्ष्म प्रभाव होते हैं - उदाहरण के लिए, एक एलील जो संज्ञानात्मक शैली को सूक्ष्म रूप से स्थानांतरित करता है (कल्पना करें कि एक एलील जो वाहकों को अधिक जोखिम लेने वाला या विश्लेषणात्मक बनाता है)। यदि यह पुरुषों को थोड़ा लाभ देता है लेकिन महिलाओं को थोड़ा नुकसान पहुंचाता है, तो यह एक संतुलन आवृत्ति तक पहुँच सकता है जहाँ वे विरोधी प्रभाव संतुलित हो जाते हैं। X का संचरण (माँ से दोनों पुत्रों और बेटियों को, पिता केवल बेटियों को) विषमता पैदा करता है जो मातृ या पितृ लिंग-विशिष्ट लाभों के साथ एलील्स का पक्ष ले सकता है।

एक उदाहरणात्मक मामला सामाजिक संज्ञान का विकास हो सकता है: यदि एक पितृ X एलील सामाजिक संज्ञान में सुधार करता है (उन बेटियों को लाभान्वित करता है जो अपने पिता से वह X प्राप्त करती हैं, जैसा कि इम्प्रिंटिंग सिद्धांत द्वारा प्रस्तावित है), तो वह ऐसे एलील्स के लिए पिता में चयन चला सकता है (जो अपनी बेटियों की सफलता के माध्यम से लाभान्वित होते हैं)। लेकिन वह एलील एक पुत्र में (माँ से विरासत में मिला) मदद नहीं कर सकता है, फिर भी यह फैलने में बाधा नहीं डालता क्योंकि चयन बेटियों के माध्यम से हुआ। समय के साथ, यह सामाजिक संज्ञानात्मक प्रसंस्करण में यौन द्विरूपता को गहराई से अंकित कर सकता है, शायद कुछ सामाजिक संज्ञान कार्यों में अक्सर देखे जाने वाले महिला लाभ में योगदान देता है। जबकि यह परिदृश्य कुछ हद तक अनुमानित है, यह प्रदर्शित करता है कि हेमिज़ायगस विरासत चयन के लिए मार्ग खोलती है जिनका ऑटोसोम्स पर कोई एनालॉग नहीं है।

अंत में, X-लिंक्ड संज्ञान जीन की हेमिज़ायगोसिटी विकासवादी प्रतिक्रियाओं को तेज करती है: लाभकारी परिवर्तन तेजी से जमा होते हैं और हानिकारक परिवर्तन अधिक स्पष्ट रूप से हटाए जाते हैं, मस्तिष्क में X-लिंक्ड कार्यों के परिदृश्य को आकार देते हैं। यह संभवतः इस बात के पीछे है कि आज X क्रोमोसोम अत्यधिक संरक्षित जीनों का एक मोज़ेक है जो बुनियादी मस्तिष्क कार्य के लिए महत्वपूर्ण हैं (मजबूत शुद्धिकरण चयन के कारण) और जीन जो प्रजनन या न्यूरल फेनोटाइप्स से संबंधित तेजी से परिवर्तन या सकारात्मक चयन के संकेत दिखाते हैं (कुशल अनुकूल विकास के कारण)। हेमिज़ायगोसिटी की विरासत हमारे जीनोम में स्पष्ट है: संज्ञान के X-लिंक्ड विकारों का असमान हिस्सा सुझाव देता है कि X पर किसी भी कार्य की हानि को बड़े पैमाने पर सामान्य भिन्नता से साफ कर दिया गया है (केवल नए या दुर्लभ उत्परिवर्तन रोग का कारण बनते हैं), जबकि मानव संज्ञानात्मक विशेषीकरण में संभावित रूप से शामिल लाभकारी एलील्स को स्थिरीकरण के लिए स्वीप किया गया है। जैसे-जैसे हम मानव मस्तिष्क की विकासवादी कहानी को डिकोड करना जारी रखते हैं, X क्रोमोसोम एक संरक्षक के रूप में खड़ा है जो न्यूरल विकास का संरक्षक है (महत्वपूर्ण जीनों को बनाए रखते हुए) और नवाचार का चालक (नए लाभकारी लक्षणों को तेजी से अपनाने में सक्षम बनाते हुए)। यह उन अद्वितीय विकासवादी बलों का प्रमाण है जो खेल में होते हैं जब आधी जनसंख्या एक जीन की दो प्रतियाँ रखती है और दूसरी आधी केवल एक रखती है।

अक्सर पूछे जाने वाले प्रश्न#

प्रश्न 1. X क्रोमोसोम इतने अधिक बुद्धिमत्ता-संबंधी विकार क्यों ले जाता है?
उत्तर. X पर कोई भी हानिकारक आवृत्त उत्परिवर्तन हेमिज़ायगस पुरुषों में पूरी तरह से व्यक्त होता है, इसलिए महत्वपूर्ण न्यूरल जीन X-लिंक्ड रोग कैटलॉग में अधिक प्रतिनिधित्व करते हैं; महिलाएँ मोज़ेकिज़्म के माध्यम से आंशिक रूप से बच जाती हैं।

प्रश्न 2. क्या FOXP2 ने TENM1 की तुलना में मजबूत चयन का अनुभव किया?
उत्तर. नहीं—हैप्लोटाइप सांख्यिकी दिखाते हैं कि TENM1 का LRH स्कोर (>15) FOXP2 के |iHS| (~2) को बौना करता है; FOXP2 के स्थिर प्रतिस्थापन प्राचीन हैं, जबकि TENM1 का स्वीप <50 kya है और अभी भी अधूरा है।

प्रश्न 3. X-निष्क्रियता एस्केप क्या है और यह संज्ञान के लिए क्यों महत्वपूर्ण है?
उत्तर. लगभग 15–25 % X जीन “निष्क्रिय” X पर सक्रिय रहते हैं, महिलाओं की तुलना में पुरुषों में अभिव्यक्ति को दोगुना करते हैं; कई एस्केपे (जैसे, DDX3X) न्यूरल प्रोजेनिटर्स को विनियमित करते हैं, लिंग-पूर्वाग्रही लक्षणों और विकारों को प्रभावित करते हैं।

प्रश्न 4. एक X-लिंक्ड उत्परिवर्तन महिलाओं को कैसे नुकसान पहुंचा सकता है लेकिन पुरुषों को बचा सकता है (PCDH19 मिर्गी)?
उत्तर. विषमयुग्मज महिलाएँ सेलुलर मोज़ेक होती हैं—जंगली-प्रकार और उत्परिवर्तित न्यूरॉन्स आपस में मिलते हैं, नेटवर्क गठन को बाधित करते हैं; पुरुष, समान रूप से उत्परिवर्तित या जंगली-प्रकार के न्यूरॉन्स के साथ, इस “सेलुलर हस्तक्षेप” से बचते हैं।

स्रोत#

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