TL;DR

  • Le chromosome X montre plusieurs balayages sélectifs récents dans les gènes neuronaux (TENM1, NLGN4X, PCDH11X)
  • L’hémizygotie chez les mâles accélère à la fois la fixation adaptative et l’élimination des allèles délétères
  • L’échappement à l’inactivation du X crée des effets de dosage biaisés par le sexe dans les gènes neuronaux
  • Les mutations liées au chromosome X sont à l’origine de nombreux cas de déficiences intellectuelles et d’autisme
  • Une boucle dopaminergique VTA ↔ Broca relie le gène TENM1 du balayage X au circuit métacognitif

Chromosome X et Cognition : Perspectives Évolutionnaires, Génétiques et Épigénétiques

Introduction#

Le chromosome X humain joue un rôle disproportionné dans le développement cérébral et la fonction cognitive malgré le fait qu’il ne représente qu’environ 5 % du génome. Notamment, environ 15 % des gènes connus pour causer une déficience intellectuelle (DI) sont liés au chromosome X. De nombreux gènes chromosomiques X sont cruciaux pour le développement neuronal, la fonction synaptique et la cognition supérieure. Les mutations dans ces gènes conduisent fréquemment à des troubles neurodéveloppementaux, souvent avec un biais sexuel distinct en raison de l’héritage unique du X (les mâles sont hémizygotes, portant un X, tandis que les femelles en portent deux). Les femelles atténuent le déséquilibre de dosage via l’inactivation du chromosome X (XCI), un processus qui réduit transcriptionnellement au silence un X dans chaque cellule. Cependant, la XCI est incomplète pour de nombreux gènes, et cette expression mosaïque chez les femelles peut influencer les phénotypes cognitifs. L’hémizygotie chez les mâles signifie que tout allèle lié au X, délétère ou bénéfique, est immédiatement exposé à la pression de sélection, impactant l’évolution des gènes liés à la cognition. Ce rapport examine cinq aspects de la relation X-cognition : (1) signatures de sélection positive sur les gènes liés au X en rapport avec la cognition, (2) troubles du développement cognitif liés au X, (3) inactivation du X, échappement au silence et effets de dosage sur la fonction cognitive, (4) différences biaisées par le sexe dans les traits et troubles cognitifs, et (5) implications évolutives de l’hémizygotie pour la sélection des gènes cognitifs.

Balayages Sélectifs sur le Chromosome X et Cognition#

Les analyses génétiques de population pour la sélection positive récente (balayages sélectifs) ont révélé que le chromosome X abrite de nombreux signaux d’adaptation dans les gènes à fonctions neuronales. Une analyse à l’échelle du X des données du projet 1000 Genomes a rapporté un enrichissement global des signaux de sélection dans les gènes liés au système nerveux, suggérant que les traits cognitifs ou de développement cérébral ont été des cibles importantes dans l’évolution humaine. L’un des signaux de balayage les plus forts sur le X se concentre sur le gène TENM1 (Teneurin-1), qui s’étend sur un haplotype de ~300 kb avec un déséquilibre de liaison étendu. La structure de l’haplotype chez TENM1 indique un balayage sélectif dur et ancien qui précède probablement la séparation des populations humaines hors d’Afrique. TENM1 code pour une protéine transmembranaire impliquée dans le développement neuronal et l’organisation synaptique (particulièrement dans le système olfactif). De manière intrigante, des mutations rares dans TENM1 provoquent une anosmie congénitale générale (perte de l’odorat), suggérant que les adaptations neuronales olfactives ont pu conduire le balayage de TENM1. La capacité olfactive est supposée avoir été sous sélection chez les humains modernes, et l’haplotype fortement sélectionné de TENM1 pourrait refléter des changements dans les circuits cérébraux liés à l’odorat ou au développement neuronal plus large. Plus généralement, les régions promotrices de nombreux gènes exprimés dans le cerveau montrent des preuves de sélection positive chez les humains, ce qui est cohérent avec l’idée que les changements régulateurs dans les gènes neuronaux (y compris ceux sur le X) sous-tendent l’évolution cognitive.

Une autre innovation évolutive notable sur le X est le cluster de protocadhérines impliquant PCDH11X. Il y a environ 6 millions d’années, un segment de Xq21 contenant le gène PCDH11X a été dupliqué sur le chromosome Y, créant un paralogue lié au Y, PCDH11Y, unique aux humains. Les deux PCDH11X et PCDH11Y codent pour des molécules d’adhésion cellulaire principalement exprimées dans le cerveau. Ce couple de gènes a subi une évolution accélérée avec des changements spécifiques aux humains (y compris deux substitutions d’acides aminés dans le domaine extracellulaire de PCDH11X). De tels changements peuvent modifier les propriétés de liaison de la protocadhérine et ont été hypothétiquement liés à l’émergence des circuits linguistiques humains. En d’autres termes, PCDH11X/Y est supposé être crucial pour les fonctions cérébrales spécifiques aux humains telles que le langage. La divergence rapide de ce couple de gènes X-Y souligne comment la sélection peut agir sur les gènes liés au X (et leurs homologues Y) pour conférer potentiellement des traits cognitifs uniques à notre espèce.

Le gène NLGN4X (Neuroligin-4, lié au X) illustre comment même des changements subtils de séquence sur le X peuvent avoir une signification cognitive. NLGN4X code pour une protéine d’adhésion cellulaire postsynaptique essentielle à la formation des synapses, et il a un homologue lié au Y, NLGN4Y, avec ~97 % d’identité d’acides aminés. Malgré leur similarité, une seule différence d’acide aminé altère sévèrement la fonction de NLGN4Y : NLGN4Y montre un trafic protéique et une synaptogenèse défectueux, ce qui signifie qu’il ne peut pas efficacement se substituer à NLGN4X dans le cerveau. Cela a des implications évolutives et cliniques. La probable dégénérescence de la fonction de NLGN4Y (peut-être par une sélection relâchée sur la copie du chromosome Y) laisse les mâles fonctionnellement dépendants de NLGN4X. Si NLGN4X subit une mutation chez un mâle, il n’y a pas de secours – entraînant un autisme ou une déficience intellectuelle liés au X, comme observé dans de nombreux cas. Les chercheurs ont trouvé que les mutations associées à l’autisme se regroupant près du résidu critique dans NLGN4X “phénocopie” la perte de fonction de NLGN4Y. Ainsi, la différenciation des copies X vs Y de la neuroligine-4 peut avoir été neutre ou même délétère pour les mâles, mais elle souligne comment l’hémizygotie expose les gènes cognitifs à des pressions sélectives uniques. Toute mutation bénéfique améliorant la fonction synaptique de NLGN4X pourrait se répandre dans la population (puisqu’elle confère immédiatement un avantage chez les mâles), tandis que les variantes délétères sont rapidement éliminées chez les mâles hémizygotes. En effet, la théorie prédit un effet “faster-X” où les allèles avantageux récessifs sur le X se fixent plus rapidement en raison de leur exposition complète chez les mâles. Conformément à cela, les analyses de population humaine indiquent que la sélection naturelle peut être une force plus forte sur le X que sur les autosomes. En somme, plusieurs lignes de preuves – des balayages sélectifs anciens (TENM1) aux innovations génétiques spécifiques aux humains sur le X (PCDH11X) à la divergence X-Y dans les gènes synaptiques (NLGN4X/Y) – démontrent que le chromosome X a été une toile clé pour l’évolution cognitive dans notre espèce.

Troubles du Développement Cognitif Liés au X#

Des dizaines de gènes liés au X sont connus pour lesquels des mutations donnent lieu à des troubles du développement impliquant une déficience intellectuelle, un trouble du spectre autistique (TSA), une épilepsie ou d’autres déficiences cognitives. La prévalence de la déficience intellectuelle liée au X (XLID) souligne l’importance du chromosome X : on estime que des mutations dans plus de 140 gènes X peuvent causer une DI, et environ 1 homme sur 600 à 1000 a une DI attribuable à une mutation liée au X. Un exemple frappant est le syndrome de l’X fragile, causé par une expansion de répétition CGG réduisant au silence le gène FMR1 sur Xq27. L’X fragile est la cause héréditaire la plus courante de déficience intellectuelle et d’autisme. Les mâles affectés montrent généralement une déficience cognitive modérée à sévère, des anomalies comportementales, et le syndrome représente une grande fraction des cas de DI liés au X. Les femelles avec une mutation complète dans un allèle FMR1 peuvent être plus légères en raison de l’expression mosaïque (elles ont un allèle FMR1 normal actif dans environ la moitié de leurs cellules). La haute fréquence et l’impact du syndrome de l’X fragile soulignent comment une mutation du X peut affecter largement la cognition et pourquoi de telles variantes sont sous forte sélection négative dans les populations.

Au-delà de l’X fragile, de nombreux syndromes monogéniques liés au X mettent en évidence des voies cruciales pour la cognition. Le syndrome de Rett est un trouble neurodéveloppemental sévère (avec régression des compétences linguistiques et motrices dans la petite enfance) causé par des mutations de novo dans MECP2, un gène lié au X codant pour une protéine de liaison à la chromatine neuronale. Rett affecte principalement les femelles (qui sont hétérozygotes), car les mutations de MECP2 chez les mâles causent généralement une encéphalopathie néonatale et une létalité précoce. Un autre gène lié au X, ATRX, lorsqu’il est muté, cause un syndrome avec déficience intellectuelle et malformations cérébrales, soulignant le rôle du X dans les processus neurodéveloppementaux fondamentaux comme la régulation de la chromatine. Les mutations dans les modificateurs de la chromatine sur le X tels que KDM5C (JARID1C) et KDM6A (UTX) conduisent également à des syndromes de DI, reflétant comment les gènes de régulation épigénétique sur le X sont sensibles au dosage dans le développement cérébral.

Les gènes liés au X impliqués dans la fonction synaptique et la neurotransmission émergent fréquemment dans les troubles neurodéveloppementaux. Les gènes de la neuroligine et de la neurexine sont essentiels pour la formation des synapses ; comme mentionné, les mutations de NLGN4X causent des TSA et des DI chez les mâles, et des mutations dans NLGN3 (également lié au X) ont été trouvées dans des familles avec TSA. IL1RAPL1 (protéine accessoire du récepteur de l’interleukine-1 de type 1) est un autre gène synaptique lié au X : les délétions ou mutations dans IL1RAPL1 causent une DI non syndromique et des TSA. La perturbation d’OPHN1 (oligophrenin-1, impliqué dans la signalisation Rho GTPase aux synapses) entraîne une hypoplasie cérébelleuse et une déficience intellectuelle. Ces exemples illustrent un thème plus large selon lequel de nombreux gènes de DI liés au X codent pour des protéines synaptiques, reflétant l’enrichissement du chromosome X en gènes pour la connectivité neuronale.

Plusieurs troubles liés au X présentent également une épilepsie en plus de l’altération cognitive. Un cas remarquable est PCDH19, codant pour la protocadhérine-19 (une molécule d’adhésion dans la sous-famille des δ2-protocadhérines). Les mutations de PCDH19 causent l’épilepsie et le retard mental limités aux femelles (EFMR). Paradoxalement, les femelles hétérozygotes souffrent de crises d’épilepsie à début infantile et souvent de déficits cognitifs, tandis que les mâles mutants hémizygotes sont généralement non affectés ou ont seulement des symptômes légers. Cet héritage unique s’explique par le mosaïcisme cellulaire : chez les femelles hétérozygotes, l’inactivation aléatoire du X produit un cerveau mosaïque avec des neurones mutants PCDH19 et de type sauvage mélangés, conduisant à une communication cellulaire défectueuse (“interférence cellulaire”) et à une épileptogenèse de réseau. Les mâles, n’ayant pas de mosaïcisme (tous les neurones mutants), évitent apparemment ce décalage inter-neuronal ; en fait, les mâles transmetteurs (avec la mutation dans toutes les cellules) ne montrent pas d’épilepsie, mais transmettent la mutation à leurs filles qui manifestent alors le trouble. Ainsi, l’EFMR de PCDH19 révèle comment l’expression mosaïque du X peut elle-même être pathogène, et comment une mutation liée au X peut épargner les mâles mais nuire aux femelles – l’inverse du schéma habituel. D’autres gènes d’épilepsie liés au X incluent CDKL5, où les femelles hétérozygotes développent une encéphalopathie épileptique infantile précoce avec un retard de développement sévère (parfois considéré comme une variante atypique du syndrome de Rett), et ARX (homeobox lié à Aristaless), un gène critique pour la migration des interneurones. Les mutations d’ARX chez les mâles peuvent causer le syndrome des spasmes infantiles liés au X et une déficience intellectuelle, souvent avec des malformations corticales. Les femelles peuvent être porteuses de mutations d’ARX (généralement sans symptômes en raison d’une XCI biaisée ou d’un sauvetage mosaïque).

L’exemple d’ARX soulève également le point que certains gènes liés au X sont si vitaux que les mutations nulles sont létales chez les mâles, ne se manifestant que chez les femelles (qui survivent grâce au mosaïcisme). CCNA2 et RBM10 sont d’autres gènes où la perte de fonction chez les mâles est létale embryonnaire ou périnatale, mais les femelles hétérozygotes vivent avec des déficiences cognitives syndromiques. En revanche, les mutations liées au X qui sont viables chez les mâles se présentent souvent comme des maladies affectant préférentiellement les mâles – cela inclut les nombreuses formes de déficience intellectuelle non syndromique liée au X (traditionnellement appelée “retard mental” dans la littérature plus ancienne) causées par des loci comme HCFC1, AP1S2, CUL4B, MED12, ZFPM2, et d’autres. Les femelles hétérozygotes pour ces mutations ont généralement des effets plus légers ou sont asymptomatiques en raison de la présence d’un allèle fonctionnel dans une proportion de cellules. Par conséquent, épidémiologiquement, les mâles sont disproportionnellement affectés par les troubles cognitifs développementaux. Le ratio mâle-femelle est d’environ 4:1 dans le trouble du spectre autistique et de 3:1 dans le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH), et bien que des facteurs multifactoriels sous-tendent ces biais, les variantes de risque liées au X sont des contributeurs significatifs. Par exemple, les mutations dans NLGN4X ou NLGN3 peuvent causer l’autisme chez les mâles, les femelles porteuses étant épargnées ou ne montrant que des traits subtils. De même, l’incidence de la déficience intellectuelle profonde est plus élevée chez les mâles, en partie à cause des conditions liées au X comme le syndrome de l’X fragile et les syndromes XLID qui se manifestent rarement pleinement chez les femelles.

En résumé, le chromosome X abrite un grand cluster de gènes où les mutations perturbent la cognition, englobant des protéines synaptiques, des régulateurs transcriptionnels et des morphogènes développementaux. Ces troubles liés au X soulignent deux points cruciaux : (a) La sensibilité au dosage des gènes X dans le développement neuronal – la perte d’une copie fonctionnelle chez les mâles (ou fonctionnellement chez les femelles, via des effets dominants ou mosaïques) ne peut souvent pas être compensée, altérant la cognition ; et (b) Les manifestations spécifiques au sexe – la même mutation génétique peut conduire à des résultats différents chez les mâles et les femelles en raison des différences de dosage du X, du mosaïcisme de la XCI, ou des homologues du chromosome Y, comme illustré par PCDH19 et d’autres cas. L’étude de ces troubles n’informe pas seulement la génétique médicale mais met également en évidence des voies essentielles pour le développement cognitif humain normal.

Inactivation du X, Échappement au Silence et Impacts Cognitifs#

Les femelles mammifères atteignent la parité de dosage pour les gènes liés au X en inactivant un chromosome X dans chaque cellule tôt dans l’embryogenèse. Cependant, l’inactivation du X est loin d’être absolue – on estime que 15 à 25 % des gènes liés au X “échappent” à l’inactivation dans une certaine mesure, étant exprimés à partir des deux allèles chez les femelles. Ces gènes échappés créent une différence de dosage : les femelles ont environ le double de l’expression de ces gènes par rapport aux mâles (qui n’ont qu’une seule copie active). Notamment, le chromosome X est enrichi en gènes ayant des rôles dans le cerveau, et le dosage de certains gènes échappés a été lié à des phénotypes biaisés par le sexe dans la cognition. Par exemple, une expression plus élevée de certains gènes échappés chez les femelles peut contribuer à la résilience cognitive ou à une performance améliorée sur certaines tâches, tandis que la perte de cette “double dose” peut être délétère (comme observé dans le syndrome de Turner, discuté ci-dessous).

Les gènes qui échappent à la XCI ont tendance à tomber dans deux catégories : ceux dans les régions pseudoautosomiques (PAR1 et PAR2) qui sont présents sur les deux X et Y et doivent être bialléliques dans les deux sexes, et un sous-ensemble sélectionné dans le X non-PAR qui évite d’une manière ou d’une autre le silence. De nombreux échappés ont des homologues fonctionnels sur le Y, et les études évolutives montrent que ces gènes sont sous forte sélection purificatrice, probablement parce que les deux copies sont cruciales. Par exemple, DDX3X (une hélicase à boîte DEAD) échappe à l’inactivation et a un homologue Y (DDX3Y) ; les mutations de perte de fonction dans DDX3X causent une déficience intellectuelle et souvent des anomalies cérébrales congénitales chez les femelles, indiquant que réduire de moitié son dosage (de manière mosaïque) est pathogène. KDM6A, un gène de déméthylase d’histone, est un autre échappé sans homologue Y ; les mutations de KDM6A causent le syndrome de Kabuki avec une déficience cognitive chez les mâles et les femelles, mais les femelles hétérozygotes sont affectées car le X actif exprime toujours l’allèle mutant dans de nombreuses cellules (puisqu’il n’est pas complètement réduit au silence sur le X inactif). Les mutations hétérozygotes féminines dans les gènes échappés produisent souvent des maladies, contrairement aux mutations typiques liées au X où une copie normale sur le deuxième X peut compenser dans une majorité de cellules. Cela est dû au fait que même les cellules où l’allèle de type sauvage est sur le X actif peuvent encore exprimer le mutant à partir du X inactif si le gène échappe. Ainsi, l’échappement à la XCI atténue l’effet protecteur de l’hétérozygotie et peut rendre les troubles liés au X semi-dominants chez les femelles. Ce phénomène est observé avec KDM6A, DDX3X, SMC1A, et d’autres où les femelles manifestent des syndromes cliniques bien que parfois plus légers que les mâles.

Au-delà des mutations rares, la variation naturelle dans l’échappement à la XCI pourrait contribuer aux différences sexuelles dans le cerveau et le comportement. L’ensemble des gènes échappant à la XCI est quelque peu spécifique aux tissus et variable entre les individus. Notamment, une analyse intégrative récente a trouvé qu’environ 23 % des gènes liés au X montrent un certain degré d’échappement lors de l’examen de plusieurs tissus humains. Certains échappés sont fortement exprimés dans le cerveau, tels que IFI44L et PKM2 (identifiés dans des études sur les fibroblastes/lymphoblastes), bien que le profil d’échappement spécifique au cerveau soit encore en cours d’élucidation. De manière intrigante, le vieillissement pourrait réactiver les gènes X réduits au silence dans le cerveau : une étude a rapporté que chez les souris femelles âgées, certains gènes normalement inactivés ont commencé à être exprimés à partir du X inactif dans l’hippocampe (gyrus denté), potentiellement impactant le vieillissement cognitif. Cela suggère que l’échappement à la XCI est dynamique et peut répondre à des facteurs physiologiques ou environnementaux, introduisant une autre couche de complexité dans la façon dont le dosage des gènes liés au X affecte la fonction neuronale au cours de la vie.

Les conséquences d’un dosage X anormal sont clairement visibles dans les syndromes d’aneuploïdie des chromosomes sexuels. Dans le syndrome de Turner (45,X), les femelles n’ont qu’un X (pas de X homologue à inactiver), ce qui signifie qu’elles manquent de la seconde copie de tous les gènes X, y compris les échappés qui seraient normalement bialléliques. Les individus Turner ont souvent des différences de profil cognitif spécifiques : malgré une intelligence généralement normale, ils montrent couramment des déficits dans le raisonnement spatial et la fonction exécutive, et un sous-ensemble a des difficultés de cognition sociale. Notamment, l’origine parentale du X unique importe : les patients Turner qui ont hérité d’un X de leur mère (Xm) montrent des déficits cognitifs et sociaux plus importants que ceux avec un X paternel. Skuse et al. ont d’abord démontré cet effet d’empreinte, suggérant qu’un gène (ou des gènes) sur le X est imprimé (réduit au silence) lorsqu’il est maternel et exprimé uniquement à partir de la copie paternelle, influençant le développement du cerveau social. L’existence d’un tel locus imprimé a été soutenue par la découverte que les filles 45,X avec un X maternel ont une communication sociale altérée par rapport aux filles 45,X avec un X paternel. Bien que le gène exact reste incertain, des candidats ont été proposés (par exemple, les gènes de la région XIST, ou des facteurs comme NAP1L2 ou FTX). Des travaux récents chez les souris fournissent des preuves supplémentaires : forcer l’expression uniquement du X maternel chez les souris femelles (en supprimant Xist sur le X maternel pour en faire le seul chromosome actif) a conduit à une mémoire spatiale altérée et à un vieillissement cognitif accéléré, par rapport aux femelles mosaïques normales. Cela implique que les allèles liés au X paternel actifs dans une proportion de cellules contribuent normalement à une fonction cognitive optimale et à l’entretien du cerveau. En d’autres termes, un équilibre d’expression Xm et Xp (mosaïcisme X) chez les femelles peut être neuroprotecteur, tandis que le biais vers un X parental unique peut être préjudiciable.

En revanche, dans le syndrome de Klinefelter (47,XXY mâles), un X supplémentaire conduit à une surexpression des gènes échappés (puisqu’un X est inactivé, mais les échappés restent actifs à partir des deux X inactif et actif). Les mâles XXY ont souvent des difficultés d’apprentissage légères, un développement retardé de la parole/langage, et un QI verbal relativement plus bas, ce qui pourrait découler de cet excès de dosage de certains gènes X (ainsi que de facteurs endocriniens). Notamment, PPP2R3B et STS sont des exemples de gènes échappés dont la surexpression pourrait contribuer aux profils cognitifs de Klinefelter, bien que les mécanismes exacts soient encore à l’étude.

Enfin, le mosaïcisme de la XCI chez les femelles peut parfois atténuer l’impact des mutations liées au X, mais aussi créer de la variabilité. Comme mentionné, les femelles hétérozygotes pour des mutations dans des gènes synaptiques liés au X (comme NLGN4X ou DCX) peuvent aller de non affectées (si un biais favorable ou une compensation suffisante se produit) à manifester des problèmes cognitifs ou neurologiques légers. Cet avantage mosaïque féminin est une raison proposée pour la plus faible incidence de l’autisme et de la DI sévère chez les femelles : les allèles X délétères sont amortis par la présence mosaïque de cellules normales. Cependant, lorsqu’une femelle manifeste un trouble lié au X, une inactivation X biaisée est souvent observée (le corps utilise préférentiellement le X “plus sain” dans une plus grande fraction de cellules). Par exemple, chez les patientes atteintes du syndrome de Rett, les cellules biaisent souvent vers le X avec le MECP2 normal pour compenser, et le degré de biais peut corréler avec la gravité. Dans le cas de l’épilepsie PCDH19, le biais ne sauve pas car la pathologie découle spécifiquement de l’état mosaïque lui-même, un scénario unique.

En résumé, l’inactivation du X et l’échappement à l’inactivation du X représentent un équilibre délicat avec des ramifications cognitives significatives. Les gènes échappés fournissent un coup de pouce de dosage chez les femelles, ce qui peut être bénéfique (et peut-être favorisé évolutivement) mais crée également des vulnérabilités si le dosage est déséquilibré (trop bas dans Turner, trop élevé dans Klinefelter, ou perturbé par mutation chez les hétérozygotes). De nombreux gènes échappés sont impliqués dans la fonction cérébrale, et leur expression biaisée par le sexe peut sous-tendre des différences cognitives subtiles entre les mâles et les femelles. De plus, l’expression mosaïque des gènes X chez les femelles est une forme de “mosaïcisme” cérébral naturel qui pourrait augmenter la diversité cellulaire et la résilience, bien qu’elle puisse également générer une pathologie unique (comme avec PCDH19). Comprendre quels gènes X échappent et comment ils influencent les cellules neuronales est essentiel pour déchiffrer les différences sexuelles en neurobiologie.

Effets Biaisés par le Sexe dans les Traits et Troubles Cognitifs#

Les caractéristiques spéciales du chromosome X contribuent aux différences sexuelles dans les traits cognitifs normaux et la prévalence ou la présentation des troubles cérébraux. De nombreux troubles cognitifs ou neuropsychiatriques présentent des biais sexuels en termes d’incidence ou de gravité, et dans plusieurs cas, les gènes liés au X sont partiellement responsables. L’exemple le plus clair est le biais masculin dans la déficience intellectuelle et l’autisme, largement dû aux mutations liées au X qui sont pleinement pénétrantes chez les mâles mais seulement de manière variable chez les femelles (qui doivent avoir deux allèles mutants ou un biais X défavorable pour être équivalemment affectées). Cela crée un “effet protecteur féminin” dans les troubles comme le TSA : les cerveaux féminins, avec deux X, nécessitent souvent une charge mutationnelle plus élevée (y compris peut-être deux coups à un locus X ou des coups sur les deux X et les autosomes) pour atteindre le même seuil d’altération qu’un mâle hémizygote. À l’inverse, lorsque les femelles atteignent ce seuil (par exemple, une mutation dominante de novo X telle que MECP2 ou CDKL5), le phénotype peut être sévère ou même létal pour les mâles.

Le trouble du spectre autistique (TSA) est environ 4 fois plus fréquent chez les mâles. Bien que de nombreux facteurs contribuent (y compris les différences hormonales et génétiques autosomiques), les gènes liés au X ont été à plusieurs reprises impliqués. Outre NLGN3 et NLGN4X mentionnés précédemment, d’autres gènes X comme PTCHD1, MAOA, et AFF2 (FMR2) ont été associés au TSA ou à des conditions neurodéveloppementales connexes. Les découvertes sur la neuroligine sont particulièrement illustratives : les mutations spécifiques aux mâles dans NLGN4X conduisent à l’autisme ou au TSA avec déficience intellectuelle, tandis que les femelles hétérozygotes sont généralement des porteuses non affectées. La raison sous-jacente est que les mâles ne peuvent pas compenser la perte de NLGN4X (NLGN4Y est non fonctionnel), tandis que les femelles ont encore un NLGN4X fonctionnel dans environ 50 % des synapses, souvent suffisant pour une fonction presque normale. Ainsi, la vulnérabilité masculine dans le TSA est en partie enracinée dans le X – un seul allèle délétère peut se manifester chez les mâles, tandis que les femelles bénéficient d’une redondance protectrice pour de nombreuses variantes de risque.

D’autre part, certains troubles liés au X montrent des biais féminins, révélant une biologie intéressante. Nous avons discuté de l’épilepsie PCDH19 où les femelles hétérozygotes sont malades tandis que les mâles sont épargnés en raison de la nécessité d’une expression mosaïque pour la pathogénèse. Un autre exemple est les troubles auto-immuns et les troubles de l’humeur – certains ont émis l’hypothèse que les différences XX vs XY (y compris les gènes immunitaires liés au X ou les échappés exprimés dans le cerveau) peuvent contribuer aux taux plus élevés de conditions comme la dépression ou les encéphalites auto-immunes chez les femmes, bien que des gènes concluants ne soient pas encore identifiés.

Les distributions normales des traits cognitifs montrent également des différences subtiles entre les sexes. En moyenne, les hommes performent mieux dans certaines tâches de navigation spatiale ou de raisonnement mathématique, tandis que les femmes excellent généralement en mémoire verbale et en cognition sociale. Bien que les facteurs culturels et hormonaux (par exemple, les effets organisationnels des androgènes) expliquent en grande partie ces tendances, un contributeur intrigant pourrait être les effets des gènes liés au chromosome X. Par exemple, l’hypothèse de l’empreinte X (par Skuse et ses collègues) postule qu’un gène sur le X est exprimé uniquement lorsqu’il est hérité du père et améliore les capacités cognitives sociales. Les femmes reçoivent normalement un X paternel dans la moitié de leurs cellules, ce qui pourrait leur donner un avantage dans les compétences sociales, tandis que les hommes reçoivent leur unique X de manière maternelle (et manquent donc complètement du facteur potentiellement exprimé par le père). Ce modèle a été proposé pour expliquer pourquoi les patients atteints du syndrome de Turner avec un X maternel unique avaient des déficiences sociales marquées (plus de caractéristiques autistiques) par rapport à ceux avec un X paternel. Si un effet similaire existe dans la population générale, cela pourrait signifier qu’en moyenne, les femmes bénéficient d’avoir une fraction de cellules exprimant certains allèles paternels du X qui favorisent, par exemple, l’empathie ou la communication, tandis que les hommes n’en bénéficient pas. Pour soutenir cela, un gène spécifique (XLr3b chez la souris) a été identifié en 2005 comme un candidat fort pour de tels effets parentaux sur la fonction cognitive. De plus, une étude récente chez la souris imposant l’activation du X maternel dans toutes les cellules a révélé non seulement des déficits de mémoire mais aussi un vieillissement cérébral exacerbé, suggérant que l’expression mosaïque d’un X paternel a normalement des effets bénéfiques dans le cerveau féminin. Bien que les preuves directes chez l’homme soient encore limitées, ces découvertes indiquent la possibilité de loci liés au X imprimés influençant la cognition humaine de manière spécifique au sexe.

L’expression génétique biaisée par le sexe est une autre voie par laquelle le X peut créer des différences cognitives. En vertu de l’échappement à l’inactivation du X ou de la régulation spécifique au sexe, certains gènes du X peuvent être exprimés à des niveaux plus élevés dans le cerveau d’un sexe. Par exemple, le gène de la sous-unité du récepteur AMPA GRIA3 est lié au X et échappe à l’inactivation chez certains individus. Une expression élevée de GRIA3 a été corrélée à la résilience cognitive chez les femmes, contribuant peut-être à leur moindre susceptibilité au déclin cognitif. De plus, une étude récente à grande échelle (X-WAS) sur le risque de maladie d’Alzheimer (AD) a trouvé une variante dans NLGN4X associée à l’AD chez les femmes mais pas chez les hommes. Étant donné que NLGN4X échappe à l’inactivation du X (et donc que les femmes ont deux copies actives), un allèle de risque pourrait avoir un effet plus important chez les femmes (influant sur le maintien synaptique avec l’âge) tandis que les hommes, avec un seul allèle, pourraient être moins affectés ou l’effet masqué par d’autres facteurs. Cet exemple souligne comment une variante génétique liée au X peut contribuer aux différences de sexe dans un trouble cognitif (dans ce cas, l’AD). De même, l’étude sur l’AD a noté plusieurs autres gènes échappant à l’inactivation (par exemple, MID1, ADGRG4) avec des signaux d’association spécifiques aux femmes, renforçant que l’échappement à l’inactivation du X peut conduire à une susceptibilité différentielle à la maladie.

Un autre contributeur aux résultats cognitifs biaisés par le sexe est l’interaction entre les hormones sexuelles et les gènes liés au X. Le gène du récepteur des androgènes AR est sur le chromosome X et contient une répétition polymorphique CAG qui module l’activité du récepteur. Des répétitions CAG plus longues (activité AR plus faible) ont été liées à des différences dans les profils cognitifs masculins et même à des troubles comme la maladie de Kennedy (atrophie musculaire spinobulbaire) où certains changements cognitifs se produisent. Bien que l’effet d’AR soit plus hormonal, il est un exemple d’une variante génétique du X influençant directement le phénotype neural masculin. De plus, les hormones sexuelles peuvent réguler différemment les gènes liés au X : par exemple, l’œstrogène régule à la hausse PGK1 (un gène du X codant pour une enzyme) dans les cellules cérébrales, ce qui pourrait offrir des avantages métaboliques aux femmes dans certaines conditions.

Dans les troubles psychiatriques tels que la schizophrénie et le trouble bipolaire, les ratios de sexe sont plus proches de l’égalité, mais certaines études ont suggéré que des facteurs liés au X jouent un rôle dans des endophénotypes spécifiques. Par exemple, les variantes d’OPA1 (un gène synaptique lié au X) ont été une fois étudiées pour leur lien avec la schizophrénie, et un nombre disproportionné de loci de susceptibilité à la schizophrénie ont montré des tailles d’effet différentes selon le sexe dans les GWAS (avec quelques résultats sur le X, bien que les résultats aient été incohérents). La contribution globale du X à ces traits complexes existe probablement mais est difficile à démêler des influences autosomiques.

En résumé, le chromosome X contribue aux différences de sexe dans la cognition à plusieurs niveaux : en biaisant qui est affecté par certains troubles (les conditions liées au X affectant souvent plus les hommes, sauf dans des cas mosaïques spéciaux) ; les effets d’empreinte et la dose d’échappement conduisant à des différences dans les forces cognitives normales ; et les associations spécifiques au sexe dans les troubles complexes dues à l’expression génique différentielle ou aux interactions gène-hormone. L’effet net est que certains phénotypes cognitifs ne peuvent être pleinement compris sans tenir compte des effets des chromosomes sexuels. La biologie mosaïque à double dose du X chez les femmes et l’exposition hémizygote chez les hommes créent des “substrats” alternatifs sur lesquels le neurodéveloppement se déroule, aucun n’étant strictement meilleur ou pire, mais chacun donnant lieu à certaines vulnérabilités et avantages. La recherche moderne utilisant de grandes cohortes et des données d’expression unicellulaire commence maintenant à identifier quels gènes du X conduisent ces résultats cognitifs biaisés par le sexe, ce qui approfondira notre compréhension du dimorphisme cérébral et pourrait informer des approches adaptées au sexe pour traiter les troubles du développement.

Implications Évolutives de l’Hémizygotie pour les Gènes Liés à la Cognition#

D’un point de vue évolutif, l’état hémizygote des gènes liés au X chez les hommes influence profondément la manière dont les mutations dans les gènes cognitifs sont sélectionnées pour ou contre. Chez les hommes, tout allèle lié au X est immédiatement exposé à la sélection naturelle (puisqu’il n’y a pas de seconde copie pour masquer les effets récessifs). Cela a deux conséquences majeures : les mutations avantageuses, même si elles sont de nature récessive, peuvent se propager plus rapidement sur le X (l’effet “faster-X”), et les mutations délétères sont purgées plus efficacement de la population, du moins chez les hommes. Pour les gènes liés à la cognition, qui abritent souvent des variantes récessives de perte de fonction causant un ID ou un ASD chez les hommes, cela signifie que de tels allèles sévères sont généralement maintenus à très basse fréquence chez les humains. Les femmes porteuses peuvent propager ces allèles sans fortes pénalités de fitness, mais chaque génération, elles produisent des descendants mâles affectés qui font face à une sélection négative. Cette dynamique établit un équilibre mutation-sélection pour de nombreux gènes XLID – des taux de mutation élevés (certains gènes du X comme MECP2 et AFF2 ont des points chauds de mutation) équilibrés par une sélection purificatrice contre les mâles affectés.

En effet, l’analyse génétique du polymorphisme humain montre que les gènes liés au X ont globalement tendance à avoir une diversité génétique réduite par rapport aux autosomes, cohérente avec une histoire de sélection purificatrice plus efficace (et aussi la taille effective de population plus faible du X). Cependant, en regardant spécifiquement les gènes qui échappent à l’inactivation du X, une tournure intéressante apparaît : ces gènes montrent une contrainte évolutive encore plus forte (divergence plus faible entre les espèces, tolérance plus faible à la variation) que les gènes complètement inactivés du X. La raison probable est que les gènes échappant sont effectivement sensibles à la dose – ils fonctionnent avec deux copies actives chez les femmes et une chez les hommes, et beaucoup ont également un homologue Y, donc la sélection naturelle maintient leur fonction strictement dans les deux sexes. Les gènes d’échappement cognitifs comme DDX3X ou EIF2S3X (impliqués dans la prolifération des progéniteurs neuronaux) entrent dans cette catégorie ; tout changement délétère pourrait perturber l’équilibre de la dose ou l’équilibre d’expression mâle-femelle et est donc sélectionné contre. En revanche, les gènes soumis à l’inactivation du X peuvent tolérer légèrement plus de divergence puisque les hétérozygotes femelles peuvent tamponner les changements récessifs et le gène n’est pleinement actif qu’en une copie par cellule dans les deux sexes.

Le revers de la médaille est le rôle de l’hémizygotie dans la facilitation de l’évolution adaptative des gènes liés à la cognition. Si une nouvelle mutation dans un gène lié au X confère un avantage cognitif (par exemple, améliore le traitement neural ou la communication sociale), un homme la possédant en bénéficierait immédiatement et pourrait avoir un succès reproductif plus élevé, répandant cet allèle sans qu’une femme ait jamais besoin d’en être homozygote. Ce mécanisme a été proposé pour expliquer le nombre disproportionné de loci positivement sélectionnés trouvés sur le X dans certains scans. Par exemple, l’évolution rapide des facultés de parole et de langage chez les humains peut avoir impliqué des changements liés au X : bien que le célèbre gène FOXP2 soit autosomal, le chromosome X abrite des candidats comme PCDH11X/Y pour la fonction cérébrale latéralisée et peut-être d’autres loci influençant la connectivité neuronale. L’analyse génétique des populations confirme que les signaux de sélection positive sont enrichis parmi les gènes neuronaux liés au X, et de manière intrigante, beaucoup de ces gènes sont des échappés avec une expression biaisée par le sexe féminin. Une étude a trouvé que les échappés avaient une probabilité plus élevée de montrer des signatures de balayage sélectif que les gènes non échappés du X. Cela suggère que certains traits adaptatifs biaisés par le sexe – potentiellement des dimorphismes cognitifs ou comportementaux – ont évolué via des changements dans les loci des gènes échappés. Si une variante de gène échappé confère un bénéfice principalement chez les femmes (en raison d’une expression plus élevée), elle pourrait être sélectionnée dans ce sexe tandis que les hommes la tolèrent si elle n’est pas très préjudiciable. Inversement, un allèle bénéfique chez les hommes (même s’il est légèrement nuisible chez les femmes) pourrait se répandre via l’avantage masculin, étant donné les nuances de l’héritage du X (les hommes ne transmettent le X qu’à leurs filles). Le modèle d’héritage du X (transmission père-fille, expression mère-fils) crée des scénarios uniques pour la sélection sexuelle et le conflit. Par exemple, un allèle lié au X qui améliore la performance cognitive masculine augmenterait la fitness des fils d’une mère, mais cet allèle sera en moyenne dans la moitié de ses filles (qui pourraient éprouver un effet délétère si hétérozygotes). Cela peut conduire à des compromis complexes dans la sélection, maintenant parfois des polymorphismes.

Certains chercheurs ont spéculé que le chromosome X est un point chaud pour les gènes sous-jacents aux traits cognitifs spécifiquement humains en raison de ces dynamiques adaptatives. L’émergence de paires de gènes X-Y comme PCDH11X/Y et l’accélération de certains gènes liés au X (par rapport à leurs homologues autosomiques conservés) pendant l’évolution des primates donnent du crédit à cette idée. Une autre observation intrigante est l’origine fréquente de duplications de gènes exprimés dans le cerveau sur le X. De nombreux rétro-gènes (gènes dupliqués via des intermédiaires d’ARNm) qui sont exprimés dans les testicules et le cerveau se sont accumulés sur le X dans certaines espèces, peut-être parce que l’expression dans la lignée germinale mâle et le cerveau leur a donné un avantage sélectif (cela est observé dans l’évolution rapide du X chez Drosophila également). Bien que les humains aient un répertoire plus petit de tels rétro-gènes, quelques-uns existent (par exemple, les duplications de HUWE1 affectant la taille du cerveau).

L’hémizygotie signifie également que la taille effective de population (Ne) des loci liés au X est de 3/4 de celle des autosomes (puisque les hommes ont un X, les femmes deux). Un Ne plus petit peut réduire l’efficacité de la sélection par rapport à la dérive, permettant potentiellement à des allèles légèrement délétères de persister sur le X un peu plus que sur les autosomes. Il existe des preuves que l’évolution des protéines sur le X est un produit à la fois d’une sélection positive renforcée et d’une sélection purificatrice moins efficace pour les mutations très légèrement délétères. Cependant, pour les types de mutations qui affectent sévèrement la cognition, la sélection est très efficace (elles ne durent pas longtemps dans les populations). Ce qui pourrait persister, ce sont des allèles spécifiques au sexe avec des effets nuancés – par exemple, un allèle qui modifie subtilement le style cognitif (imaginez un allèle qui rend les porteurs plus enclins à prendre des risques ou plus analytiques). S’il bénéficie légèrement aux hommes mais nuit légèrement aux femmes, il pourrait atteindre une fréquence d’équilibre où ces effets opposés s’équilibrent. La transmission du X (mères à la fois aux fils et aux filles, pères seulement aux filles) crée une asymétrie qui peut favoriser les allèles avec des avantages spécifiques maternels ou paternels.

Un cas illustratif pourrait être l’évolution de la cognition sociale : Si un allèle paternel du X améliore la cognition sociale (bénéficiant aux filles qui héritent de ce X de leur père, comme le postule la théorie de l’empreinte), cela pourrait conduire à la sélection de tels allèles chez les pères (qui bénéficient via le succès de leurs filles). Mais cet allèle chez un fils (hérité de la mère) pourrait ne pas aider, mais il n’entrave pas sa propagation car la sélection s’est produite via les filles. Au fil du temps, cela pourrait ancrer le dimorphisme sexuel dans le traitement cognitif social, contribuant peut-être à l’avantage souvent observé des femmes dans certaines tâches de cognition sociale. Bien que ce scénario soit quelque peu spéculatif, il démontre comment l’héritage hémizygote ouvre des voies pour la sélection qui n’ont pas d’analogue sur les autosomes.

En conclusion, l’hémizygotie des gènes liés à la cognition sur le X accélère les réponses évolutives : les changements bénéfiques s’accumulent plus rapidement et les changements délétères sont plus nettement éliminés, sculptant le paysage des fonctions liées au X dans le cerveau. Cela explique probablement pourquoi le chromosome X aujourd’hui est une mosaïque de gènes hautement conservés critiques pour la fonction cérébrale de base (en raison d’une sélection purificatrice forte) et de gènes qui montrent des signes de changement rapide ou de sélection positive liés aux phénotypes reproductifs ou neuronaux (en raison d’une évolution adaptative efficace). L’héritage de l’hémizygotie est évident dans nos génomes : la part disproportionnée de troubles cognitifs liés au X suggère que toute perte de fonction sur le X a été largement débarrassée de la variation commune (seules les mutations nouvelles ou rares causent des maladies), tandis que les allèles bénéfiques comme ceux potentiellement impliqués dans les spécialisations cognitives humaines ont été balayés jusqu’à fixation. Alors que nous continuons à décoder l’histoire évolutive du cerveau humain, le chromosome X se distingue à la fois comme un gardien du développement neural (maintenant des gènes vitaux) et un moteur d’innovation (permettant l’adoption rapide de nouveaux traits avantageux). C’est un témoignage des forces évolutives uniques en jeu lorsque la moitié de la population porte deux copies d’un gène et l’autre moitié n’en porte qu’une.

FAQ#

Q 1. Pourquoi le chromosome X porte-t-il tant de troubles liés à l’intelligence ?
A. Toute mutation récessive nuisible sur le X est pleinement exprimée chez les mâles hémizygotes, donc les gènes neuronaux critiques sont surreprésentés dans les catalogues de maladies liées au X ; les femmes échappent partiellement via le mosaïcisme.

Q 2. FOXP2 a-t-il subi une sélection plus forte que TENM1 ?
A. Non—les statistiques de haplotype montrent que le score LRH de TENM1 (>15) éclipse le |iHS| de FOXP2 (~2) ; les substitutions fixées de FOXP2 sont anciennes, tandis que le balayage de TENM1 est <50 kya et encore incomplet.

Q 3. Qu’est-ce que l’échappement à l’inactivation du X et pourquoi est-ce important pour la cognition ?
A. Environ 15–25 % des gènes du X restent actifs sur le X “inactif” chez les femmes, doublant l’expression par rapport aux hommes ; de nombreux échappés (par exemple, DDX3X) régulent les progéniteurs neuronaux, influençant les traits et troubles biaisés par le sexe.

Q 4. Comment une mutation liée au X peut-elle nuire aux femmes mais épargner les hommes (épilepsie PCDH19) ?
A. Les femmes hétérozygotes sont des mosaïques cellulaires—les neurones de type sauvage et mutants se mêlent, perturbant la formation du réseau ; les hommes, avec des neurones mutants ou de type sauvage uniformes, évitent cette “interférence cellulaire.”

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