Le chromosome X et la cognition humaine : Perspectives neurogénétiques, psychiatriques et évolutives#

Résumé

Le chromosome X est riche en gènes essentiels pour le cerveau ; leurs perturbations affectent souvent la cognition supérieure et le comportement social.
L’échappement à l’inactivation du X et l’empreinte génomique créent des schémas d’expression biaisés par le sexe qui modulent la résilience et le risque neuronaux.
Les expériences naturelles de Turner (45,X), Klinefelter (47,XXY) et Triple X (47,XXX) montrent comment la dose de X remodèle le QI, le langage et les circuits sociaux.
Les mutations liées au X (FMR1, MECP2, NLGN4X, etc.) sont à l’origine de nombreux cas de déficience intellectuelle et d’autisme.
Les pressions évolutives ont concentré les gènes de la cognition sur le X, permettant un ajustement rapide et spécifique au sexe de l’intelligence sociale humaine.

Introduction#

Le chromosome X humain joue un rôle prépondérant dans le développement du cerveau et la cognition. Contrairement au minuscule chromosome Y, le X (~155 Mb, ~800–1100 gènes) est riche en gènes et contient un nombre disproportionné de gènes cruciaux pour la fonction neuronale. Le cerveau montre en fait le rapport d’expression génique X-autosome le plus élevé de tous les tissus. Plus de 160 gènes liés au X ont été impliqués dans la déficience intellectuelle (DI) en 2022 – environ le double de la densité de gènes liés à la DI trouvés sur les autosomes. Cet enrichissement aide à expliquer pourquoi les perturbations du X peuvent avoir des effets cognitifs et comportementaux aussi profonds, allant des troubles neurodéveloppementaux comme les syndromes de l’X fragile et de Rett aux phénotypes plus subtils des aneuploïdies des chromosomes sexuels (syndromes de Turner, Klinefelter et Triple X).

Essentiellement, la biologie unique du chromosome X – l’inactivation du X, les gènes échappant à l’inactivation et l’empreinte génomique – crée des schémas spécifiques au sexe de dosage génique qui impactent la structure et la fonction cérébrales. Les mâles (46,XY) n’ont qu’un X (hérité de leur mère), tandis que les femelles (46,XX) ont deux X (un de chaque parent) mais silencient la plupart des gènes sur un X via l’inactivation du chromosome X (XCI). Cependant, la XCI est incomplète : on estime que 25 à 40 % des gènes liés au X échappent à l’inactivation dans une certaine mesure. Le résultat est une mosaïque complexe d’expression chez les femelles et une disparité potentielle de dosage entre les sexes pour certains gènes. De plus, les effets parentaux (imprimés) sur le X peuvent influencer différemment les traits cognitifs – par exemple, le fait qu’un X actif unique d’une femelle dans une cellule donnée soit celui hérité de sa mère (X_m) ou de son père (X_p) peut affecter le développement du cerveau social. Cette revue synthétise les preuves issues de la neurogénétique, de l’épigénétique, de l’imagerie cérébrale, de la psychiatrie et de la biologie évolutive sur la façon dont le chromosome X façonne la cognition supérieure et sociale – y compris des capacités comme la théorie de l’esprit, la réciprocité sociale et la conscience de soi.

Gènes liés au X, développement cérébral et cognition supérieure#

De nombreux gènes liés au X sont vitaux pour le neurodéveloppement, en particulier pour la structure et la fonction synaptiques. Des enquêtes à grande échelle montrent que des centaines de gènes du X sont exprimés dans le cerveau humain, couvrant des classes fonctionnelles diverses (facteurs de transcription, récepteurs de neurotransmetteurs, protéines de structure synaptique, etc.). Les mutations de ces gènes entraînent souvent des déficiences cognitives ou des troubles neuropsychiatriques, soulignant leur importance. Par exemple, FMR1 (fragile X mental retardation 1) sur Xq27.3 code pour FMRP, une protéine de liaison à l’ARNm synaptique ; les expansions CGG dans FMR1 causent le syndrome de l’X fragile (FXS), la DI héréditaire la plus courante, souvent accompagnée de comportements du spectre autistique. Environ la moitié des mâles atteints de FXS répondent aux critères de l’autisme, faisant de FMR1 la principale cause connue d’autisme monogénique. De même, MECP2 sur Xq28 code pour une protéine de liaison à la méthylation de l’ADN cruciale pour la régulation génique neuronale ; les mutations hétérozygotes de perte de fonction dans MECP2 causent le syndrome de Rett, un trouble régressif neurodéveloppemental sévère chez les filles caractérisé par une perte de langage et des déficiences profondes dans l’interaction sociale (souvent avec un retrait autistique initial dans l’enfance). De nombreux autres gènes liés au X sont impliqués dans la fonction cognitive : ATRX (régulateur de la chromatine ; DI liée au X avec alpha-thalassémie), RPS6KA3 (syndrome de Coffin-Lowry), OPHN1 (oligophrenin ; DI liée au X avec hypoplasie cérébelleuse), et DCX (doublecortin ; lissencéphalie chez les mâles, hétérotopie en bande sous-corticale chez les femelles) ne sont que quelques exemples.

De manière intrigante, certains gènes liés au X ont des effets sélectifs sur la cognition sociale et le traitement des émotions au-delà de l’intelligence générale. Par exemple, les mutations dans les gènes neuroligine liés au X NLGN3 et NLGN4X – qui codent pour des molécules d’adhésion cellulaire postsynaptiques – ont été parmi les premières causes monogéniques d’autisme découvertes. Les défauts de neuroligine peuvent perturber la connectivité synaptique, entraînant des déficits sociaux et de communication (comme observé chez les garçons avec des mutations NLGN3/4) même sans déficience intellectuelle globale. Un autre exemple est le gène de la monoamine oxydase A (MAOA, sur Xp11.3), qui régule les neurotransmetteurs ; une mutation rare de MAOA dans une famille a conduit à un QI limite et à une agression impulsive (syndrome de Brunner), illustrant comment une enzyme liée au X peut influencer le comportement émotionnel et social. Notamment, des études ont longtemps observé que certaines capacités cognitives montrent des différences entre les sexes potentiellement liées aux gènes du X. Par exemple, les filles excellent souvent dans les tâches de communication sociale par rapport aux garçons, ce qui pourrait être lié à la possession de deux X (voir ci-dessous), tandis que les garçons sont plus enclins aux troubles neurodéveloppementaux comme l’autisme et le TDAH – un biais qui pourrait en partie découler de vulnérabilités génétiques liées au X.

En somme, le chromosome X abrite une “boîte à outils” de gènes neurodéveloppementaux. La perturbation de ces gènes – par mutation ou changement de dosage – entraîne fréquemment des déficiences dans la cognition supérieure (langage, fonctions exécutives) et la cognition sociale (reconnaissance des émotions, compétences interpersonnelles). La prévalence des gènes liés à la DI et à l’autisme sur le X souligne le chromosome X comme un substrat génomique crucial de notre architecture cognitive.

Inactivation du chromosome X, gènes échappant à l’inactivation et effets épigénétiques#

La compensation de dosage est vitale car les femelles ont deux chromosomes X contre un pour les mâles. Tôt dans l’embryogenèse féminine, un X est largement silencé via la XCI pour égaliser l’expression des gènes du X entre les individus XX et XY. Cependant, la XCI n’est pas tout ou rien – on estime que 15 à 40 % des gènes liés au X échappent à l’inactivation (la fraction exacte varie selon le tissu et l’individu). Ces gènes échappant à l’inactivation sont exprimés de manière biallélique chez les femelles (à partir des deux X) mais monoallélique chez les mâles, créant une disparité d’expression femelle-mâle. De nombreux gènes échappant à l’inactivation sont exprimés dans le cerveau et pourraient médiatiser les différences sexuelles dans la cognition ou le risque de maladie. Un exemple frappant est KDM6A (UTX), un gène de déméthylase d’histone sur Xp11.3 qui échappe à la XCI chez les humains et les souris. Les femelles ont donc environ le double de l’expression de KDM6A par rapport aux mâles dans les cellules cérébrales. Les mutations de perte de fonction dans KDM6A causent le syndrome de Kabuki, un trouble développemental impliquant une déficience intellectuelle et des déficits sociaux. Inversement, avoir un KDM6A plus élevé peut être neuroprotecteur : une étude récente a trouvé que l’introduction d’un deuxième X chez des souris mâles (pour imiter le complément XX féminin) améliorait la résilience cognitive dans un modèle d’Alzheimer, en partie via des niveaux élevés de Kdm6a. Chez les humains, les variantes génétiques qui augmentent l’expression de KDM6A sont associées à un déclin cognitif plus lent avec l’âge. Ainsi, KDM6A illustre comment les gènes échappant à l’inactivation peuvent influencer les résultats cérébraux – expliquant potentiellement, par exemple, pourquoi les femelles pourraient montrer une incidence plus faible ou un début plus tardif de certains troubles neurologiques (l’“effet protecteur féminin”), grâce au dosage des échappés neuroprotecteurs du X.

Au-delà des gènes échappant à l’inactivation, l’empreinte génomique liée au X ajoute une autre couche de complexité épigénétique. Pour la plupart des gènes, il n’importe pas si l’allèle actif provient de la mère ou du père – mais pour les loci imprimés, l’expression se produit préférentiellement à partir de la copie maternelle ou paternelle uniquement. Le chromosome X abrite au moins un locus imprimé affectant la cognition sociale. La preuve classique vient des filles atteintes du syndrome de Turner (45,X) : celles qui héritent de leur unique X de leur père (45,X^p) ont des compétences sociales et une fonction cognitive sociale mesurablement meilleures que celles avec un X maternel (45,X^m). Dans une étude de 80 patientes Turner, le groupe 45,X^p a montré une capacité verbale supérieure et des “fonctions exécutives de haut niveau” liées à la cognition sociale, et était mieux ajusté socialement. Cela implique qu’un gène lié au X exprimé paternelle booste le développement du cerveau social – un gène qui est imprimé (silencé) lorsqu’il est hérité de la mère. Skuse et al. (1997) ont émis l’hypothèse qu’un locus imprimé du X (probablement sur Xp ou Xq près du centromère) échappe à la XCI et est exprimé uniquement à partir du X paternel. Si c’est vrai, cela signifierait que les mâles typiques 46,XY (dont le seul X est maternel) manquent d’expression de ce locus, contribuant potentiellement à la plus grande vulnérabilité des mâles aux troubles du langage développemental et de la cognition sociale comme l’autisme.

Des recherches ultérieures ont renforcé certains aspects de cette hypothèse. Des études sur le syndrome de Klinefelter (47,XXY) chez les mâles ont examiné si avoir un X supplémentaire d’origine maternelle ou paternelle influence le phénotype. Les résultats sont mitigés, mais une enquête a trouvé des effets d’origine parentale sur les traits autistiques et schizotypiques : les garçons 47,XXY avec deux X maternels ont montré plus de symptômes autistiques en moyenne que ceux avec un X maternel et un X paternel. Cela fait écho aux découvertes de Turner et suggère qu’un X paternel confère une certaine protection contre l’altération sociale. Plus récemment, une expérience élégante sur des souris a fourni une preuve directe de l’empreinte sur le X affectant la cognition. Moreno et al. (2025) ont créé des souris femelles avec une XCI biaisée favorisant le X maternel (X_m actif dans la plupart des cellules). Ces souris avaient une moins bonne capacité d’apprentissage et de mémoire tout au long de leur vie et un vieillissement hippocampique accéléré, par rapport aux femelles normales à XCI aléatoire. Dans les neurones où le X maternel était actif, certains gènes étaient épigénétiquement silencés (imprimés), et en réactivant ces gènes (normalement actifs uniquement à partir de X_p), les chercheurs ont pu améliorer la performance cognitive des souris. C’est une preuve révolutionnaire que le X maternel peut nuire à la cognition par rapport au X paternel, probablement en raison de loci imprimés qui ne s’expriment que depuis X_p. Évolutivement, une telle empreinte pourrait refléter un scénario de conflit parent-enfant : les gènes dérivés du X paternel favorisent la sociabilité et la sollicitation de ressources (améliorant la cognition sociale), tandis que ceux dérivés de la mère pourraient tempérer ces traits.

En résumé, la régulation épigénétique du X – via la XCI, l’échappement à la XCI et l’empreinte – crée des schémas d’expression biaisés par le sexe qui impactent le développement cérébral. Les femelles bénéficient d’une expression mosaïque et de doubles doses de certains gènes échappant à l’inactivation (ce qui peut offrir une résilience ou des compétences sociales-cognitives améliorées), mais elles peuvent aussi subir des effets délétères si le “mauvais” X est actif dans des régions cérébrales clés (comme le suggèrent les études d’empreinte). Les mâles, avec un seul X, sont plus uniformément exposés aux allèles délétères récessifs et manquent de toute compensation de dosage pour les échappés ou les loci imprimés exprimés uniquement depuis X_p. Ces mécanismes contribuent probablement aux différences observées entre les sexes en termes de capacités cognitives et de susceptibilités aux troubles.

Phénotypes cognitifs et psychiatriques des aneuploïdies du chromosome X#

L’impact cognitif du chromosome X est peut-être le plus clairement démontré par les cas d’aneuploïdie du chromosome X – individus portant un nombre anormal de X. Ces “expériences naturelles” (par exemple XO, XXX, XXY) montrent comment le dosage du X affecte le développement cérébral in vivo. Les études neuropsychologiques et de neuroimagerie existantes indiquent qu’un chromosome X supplémentaire ou manquant peut modifier subtilement la taille, la structure et les fonctions cognitives supérieures du cerveau.

Syndrome de Turner (45,X)#

Les femmes atteintes du syndrome de Turner (TS) manquent d’un X, elles sont donc essentiellement un “knockout” humain d’une copie du X. Malgré n’avoir qu’un X, l’intelligence dans le TS est généralement dans la plage normale (QI global souvent proche de la moyenne) – il n’y a pas de déficience intellectuelle globale. Cependant, le TS produit un profil cognitif distinctif : les filles et les femmes atteintes de Turner ont souvent des déficits spécifiques dans les capacités visuospatiales, la fonction exécutive et la cognition sociale, même si les compétences verbales restent relativement fortes. Les défis courants incluent des difficultés avec la visualisation spatiale, les mathématiques et la résolution de problèmes non verbaux, ainsi qu’une légère altération de la reconnaissance des émotions et de “l’intuition sociale”. Notamment, des difficultés cognitives sociales atypiques sont systématiquement rapportées dans le TS. Par exemple, de nombreux patients TS ont du mal avec la perception et la mémoire faciales, et peuvent avoir des difficultés à interpréter des indices sociaux comme le regard et l’expression. Ces difficultés cognitives sociales sont qualitativement différentes de celles observées dans l’autisme ou le syndrome de Williams – les individus TS sont souvent socialement timides ou immatures plutôt qu’oblivieux ou socialement indifférents. De manière intrigante, comme discuté ci-dessus, le fait que le seul X soit maternel ou paternel peut influencer le degré d’altération sociale : les individus 45,X^m (X maternel) ont tendance à avoir un ajustement social plus faible et une incidence plus élevée de traits autistiques que les individus 45,X^p. Sur l’IRM cérébrale, les filles atteintes de TS montrent des volumes réduits dans les cortex pariétal et occipital (régions impliquées dans le traitement spatial) et des différences dans les régions amygdaliennes et frontales liées au traitement socio-émotionnel. Une étude IRM a noté que le volume cérébral global dans le TS est légèrement réduit (~3 % plus petit), avec un amincissement cortical spécifique dans les zones pariéto-occipitales liées à la fonction visuospatiale. Ces différences neuronales s’alignent avec le phénotype cognitif du TS. En somme, le syndrome de Turner souligne que la monosomie X peut entraver subtilement les réseaux spatiaux et sociaux-cognitifs, même si le QI verbal est épargné. Il fournit également des preuves des effets d’empreinte liés au X sur le cerveau social, comme discuté.

Syndrome de Klinefelter (47,XXY)#

Les mâles atteints du syndrome de Klinefelter (KS) portent un X supplémentaire (typiquement caryotype 47,XXY). La présence d’un X surnuméraire chez un mâle génétique produit un profil caractéristique de différences neurodéveloppementales légères. Dans l’ensemble, l’intelligence générale dans le XXY est dans la plage normale pour la plupart, mais en moyenne le QI est décalé d’environ 10 points en dessous des mâles typiques. Les principaux domaines cognitifs affectés incluent les compétences linguistiques et les fonctions exécutives. Les garçons KS ont souvent un développement retardé de la parole et du langage ; beaucoup ont des troubles spécifiques du langage ou de la dyslexie. Ils ont tendance à avoir une meilleure compréhension du langage que l’expression verbale, ce qui signifie qu’ils peuvent bien comprendre la parole mais ont du mal avec l’expression verbale et la récupération du vocabulaire. Les troubles de la lecture sont courants, tout comme les difficultés d’écriture et d’orthographe. Certaines études trouvent une faiblesse du QI verbal par rapport au QI de performance, bien que les résultats varient selon les cohortes. En termes de comportement, les mâles XXY sont souvent décrits comme calmes, timides ou socialement réservés. Ils peuvent avoir des compétences sociales altérées et une immaturité émotionnelle – par exemple, des difficultés dans les interactions avec les pairs, la formation d’amitiés ou la réponse aux indices sociaux. Le KS est également associé à des taux accrus d’anxiété et de dépression. Notamment, les conditions neurodéveloppementales apparaissent avec une plus grande fréquence : environ 30 % à 50 % des garçons KS répondent aux critères du TDAH (principalement de type inattentif), et le trouble du spectre autistique est diagnostiqué plus souvent que dans la population générale (bien que toujours seulement une minorité d’individus KS). La neuroimagerie révèle qu’un X supplémentaire chez les mâles peut affecter l’anatomie cérébrale. Par exemple, une étude IRM volumétrique a trouvé que les mâles 47,XXY ont un volume cérébral total plus petit en moyenne que les témoins 46,XY (d’environ 3 à 4 %), avec des ventricules élargis. Des réductions du volume de matière grise ont été rapportées dans les régions du lobe temporal liées au langage et les régions frontales dans le KS, ce qui pourrait sous-tendre leurs déficits linguistiques et exécutifs. Importamment, l’impact cognitif et neurologique du KS, bien que mesurable dans les études de groupe, est variable – de nombreux hommes XXY mènent des vies dans la plage typique de la fonction cognitive, mais un sous-ensemble a des problèmes d’apprentissage significatifs ou des difficultés sociales. L’X supplémentaire agit donc comme un facteur de risque pour certains déficits cognitifs et psychopathologies, plutôt qu’une cause déterministe. L’empreinte parentale peut jouer un rôle ici aussi : comme noté, certaines études suggèrent que les hommes XXY avec deux X maternels (XmXmY) ont des profils plus “typiquement masculins” (par exemple, plus de traits autistiques) que ceux avec un Xp (XmXpY), ce qui est cohérent avec l’hypothèse du locus d’empreinte de Skuse. Cependant, d’autres études n’ont pas trouvé de différences claires d’origine parentale sur le QI ou la fonction exécutive dans le KS, donc cela reste une zone d’investigation.

Syndrome Triple X (47,XXX)#

Les femelles avec un X supplémentaire (47,XXX, également appelé trisomie X ou Triple X) fournissent un cas inverse à celui de Klinefelter. En raison de l’inactivation du X, on pourrait s’attendre à ce qu’un X supplémentaire chez une femelle soit largement silencé, mais la présence d’un troisième X augmente toujours l’expression des gènes échappant à l’inactivation et perturbe le développement. En effet, le triple X est associé à un décalage de la distribution du QI d’environ 10 à 15 points en dessous de la moyenne, avec un QI global moyen rapporté autour de 85 à 90. La plupart des filles 47,XXX ont des déficits cognitifs légers ou des troubles d’apprentissage, bien que la déficience intellectuelle sévère soit rare. Il y a souvent un écart entre les compétences verbales et non verbales : certaines études trouvent un QI verbal plus bas (compétences basées sur le langage) par rapport au QI de performance, suggérant une difficulté particulière avec le traitement du langage ou la réussite scolaire. Les problèmes courants incluent des retards dans les jalons de la parole et du langage, des problèmes de lecture et de langage écrit, et parfois un développement moteur plus lent. Parallèlement à ces aspects cognitifs, les individus Triple X montrent des taux accrus de défis socio-émotionnels. Les évaluations développementales de l’enfance notent fréquemment la timidité, l’anxiété sociale et la faible confiance en soi. À l’adolescence et à l’âge adulte, les femmes 47,XXX ont une prévalence plus élevée d’anxiété sociale, de dépression et même de troubles psychotiques que leurs pairs 46,XX. Beaucoup répondent également aux critères du TDAH (de type inattentif) et un sous-ensemble est diagnostiqué sur le spectre autistique. La cognition sociale peut être affectée : des difficultés dans le fonctionnement social et l’interprétation des indices sociaux sont documentées chez les filles et les femmes adultes atteintes de trisomie X. Une étude récente sur les cerveaux adultes Triple X utilisant l’IRM a trouvé une réduction du volume de matière grise dans un réseau de régions – y compris l’amygdale, l’hippocampe, l’insula et le cortex préfrontal – qui sont importantes pour le traitement affectif et social. Les auteurs ont noté que cela pourrait être un corrélat neuronal du profil cognitif social “semblable à l’autisme” souvent décrit dans le 47,XXX. Fait intéressant, contrairement à un chromosome Y supplémentaire (47,XYY), qui a un effet minimal sur le volume cérébral, un X supplémentaire réduit significativement le volume cérébral – renforçant que c’est spécifiquement le dosage des gènes liés au X qui importe pour le développement cérébral. Dans l’ensemble, le syndrome Triple X tend à entraîner des effets cognitifs et sociaux légers, de type spectre : la plupart des individus 47,XXX vivent des vies indépendantes, mais en tant que groupe, ils font face à plus de défis d’apprentissage et de santé mentale que les femelles 46,XX. Les interventions précoces (éducation spécialisée, orthophonie) peuvent aider à atténuer les problèmes académiques.

Pris ensemble, les aneuploïdies démontrent un effet clair de dosage des gènes liés au X sur la cognition. Ajouter un X supplémentaire (dans XXY ou XXX) conduit généralement à une légère réduction du QI, à un risque accru de troubles du langage et de la lecture, et à une plus grande probabilité de problèmes sociaux-comportementaux. Pendant ce temps, perdre un X (dans Turner) laisse le QI global intact mais produit des déficits spécifiques dans la cognition spatiale et sociale. Notamment, ces effets ne sont pas causés uniquement par un déséquilibre chromosomique grossier – un Y supplémentaire (XYY) ne montre pas le même impact cognitif, ni ne réduit le volume cérébral. Cela souligne que ce sont les gènes sur le X (et leurs dynamiques de dosage/inactivation) qui conduisent les différences neuronales. La neuroimagerie moderne et la neuropsychologie des aneuploïdies des chromosomes sexuels continuent de révéler des changements cérébraux régionaux associés au dosage du X – par exemple, une épaisseur corticale altérée dans les régions cérébrales sociales dans les syndromes de Turner et Triple X. Ces “expériences de la nature” soutiennent fortement l’idée que le chromosome X est un régulateur clé du développement cognitif humain.

Troubles neurodéveloppementaux liés au X affectant la cognition sociale#

Un certain nombre de troubles monogéniques sur le chromosome X entraînent des déficiences intellectuelles syndromiques et des caractéristiques semblables à l’autisme. Ces conditions fournissent un aperçu mécanistique de la façon dont des gènes spécifiques liés au X contribuent à la fonction cognitive et au cerveau social :

Syndrome de l’X fragile (FXS) : Causé par une expansion de répétition CGG dans le gène FMR1 sur Xq27, le FXS entraîne la silenciation transcriptionnelle de FMR1 et la perte de la protéine FMRP. FMRP est crucial pour la plasticité synaptique et la régulation translationnelle dans les neurones. Les mâles avec une mutation complète FXS (pas de FMRP fonctionnel) ont une DI modérée à sévère (QI souvent 40–60) et une constellation de symptômes cognitifs-comportementaux : retard de la parole, hyperactivité, anxiété, hypersensibilité aux stimuli sensoriels, et fortes caractéristiques du spectre autistique. Environ 50 % des garçons avec FXS sont diagnostiqués avec un TSA, présentant un mauvais contact visuel, des comportements répétitifs et une évitement social. Même ceux sans diagnostic formel de TSA ont généralement des déficiences sociales, telles que l’évitement du regard et des difficultés avec les relations entre pairs. Les femelles avec FXS (qui sont hétérozygotes, en raison du mosaïcisme de la XCI) peuvent aller d’un QI normal à une DI légère ; beaucoup ont des troubles d’apprentissage ou des problèmes émotionnels, et environ 15 à 20 % répondent aux critères du TSA. L’X fragile illustre comment la perte d’une seule protéine synaptique liée au X peut largement dérailler le développement cognitif et produire un phénotype semblable à l’autisme. Le trouble a également informé les voies neuronales de la cognition sociale – par exemple, FMRP régule les récepteurs mGluR5 du glutamate et la synthèse protéique en aval ; un signalement exagéré dans cette voie est pensé pour sous-tendre l’évitement social et l’anxiété dans le FXS, et a été une cible pour les thérapies expérimentales.
Syndrome de Rett (RTT) : Un trouble dominant lié au X, le RTT affecte principalement les filles (incidence ~1:10,000 naissances féminines) et est causé par des mutations de novo dans MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2) sur Xq28. MECP2 est un régulateur épigénétique qui module l’expression génique dans les neurones matures. Les filles avec le syndrome de Rett montrent généralement un développement précoce normal pendant 6 à 18 mois, puis entrent dans une phase de régression : elles perdent la parole acquise et l’utilisation intentionnelle des mains, développent des stéréotypies des mains (par exemple, torsion), des anomalies de la démarche, et une déficience intellectuelle sévère. Socialement, les nourrissons avec RTT montrent souvent un contact visuel et un engagement social diminués au début de la régression. Dans le passé, le Rett était classé sous le trouble du spectre autistique en raison du retrait social apparent et de la perte de langage. En effet, le retrait social, le manque de contact visuel, et l’interaction sociale altérée sont caractéristiques au stade précoce du RTT. Cependant, à mesure que la maladie se stabilise, les filles avec Rett peuvent montrer de nouveau de l’intérêt pour les gens (par exemple, elles rétablissent souvent le contact visuel et peuvent exprimer des émotions par le regard). Les tests cognitifs sont difficiles en raison des déficiences motrices et langagières, mais les patients RTT sont profondément limités dans la fonction intellectuelle, nécessitant souvent des soins à plein temps. Le syndrome de Rett démontre comment la perturbation d’un “maître régulateur” épigénétique lié au X dans les neurones peut dévaster les fonctions corticales supérieures. La perte spécifique de la réciprocité sociale et de la communication dans le Rett précoce souligne le rôle de MECP2 dans les circuits de la cognition sociale. Fait intéressant, les modèles murins de Rett (souris nulles pour Mecp2) ont des déficits reproductibles de mémoire sociale et d’interaction, et certaines interventions (par exemple, la réactivation de MeCP2 ou des cibles en aval) peuvent restaurer certains comportements sociaux, suggérant que ces circuits restent partiellement intacts si le dysfonctionnement moléculaire est corrigé. Cliniquement, le Rett reste sans cure, mais son étude dévoile le contrôle épigénomique des gènes impliqués dans l’apprentissage, la mémoire et le comportement social.

• Syndromes d’autisme et de déficience intellectuelle liés à l’X : Au-delà du syndrome de l’X fragile et du syndrome de Rett, de nombreuses autres mutations liées à l’X ont été identifiées dans des familles présentant un autisme syndromique ou une déficience intellectuelle, renforçant le rôle du chromosome X dans le développement du cerveau social. Une découverte fondamentale en 2003 a été que les mutations dans NLGN4X et NLGN3 (gènes pour neuroligine-4 et -3) causent une forme d’autisme liée à l’X. Les neuroligines sont des molécules d’adhésion cellulaire aux synapses ; leur perturbation conduit à un déséquilibre du signalement excitateur/inhibiteur. Les garçons affectés présentaient de l’autisme (interaction sociale et communication altérées) et une certaine déficience cognitive. Un autre exemple est SHANK2/SHANK3 (bien que ceux-ci soient autosomiques), mais les interacteurs SHANK sur l’X incluent IL1RAPL1 – les mutations dans IL1RAPL1 (Xq22) causent un syndrome de déficience intellectuelle souvent accompagné d’autisme ou de problèmes comportementaux. Des délétions de PTCHD1 (Xq13) ont été trouvées chez certains hommes avec autisme et déficience intellectuelle également. Les mutations de MED12 (Xq13) (syndrome de FG) peuvent causer une déficience intellectuelle avec des anomalies sociales et comportementales. De plus, la déficience intellectuelle liée à l’X (XLID) a plus de 100 causes génétiques connues, dont beaucoup présentent non seulement un QI bas mais aussi des déficits dans le fonctionnement social-adaptatif. Par exemple, les mutations de JARID1C/KDM5C causent une déficience intellectuelle avec parfois des caractéristiques autistiques ; les mutations de PHF8 causent une déficience intellectuelle avec bec-de-lièvre (syndrome de Siderius) et souvent des traits TDAH/autistiques. Les mutations d’ARX conduisent à des syndromes avec spasmes infantiles et déficience intellectuelle profonde (et anecdotalement, une réactivité sociale très limitée). Même la dystrophie musculaire de Duchenne (due à des mutations de DMD sur Xp21) a une composante cognitive – environ 30 % des garçons avec DMD ont une certaine difficulté d’apprentissage ou des traits TDAH/autisme, probablement parce que la dystrophine est également exprimée dans le cerveau (surtout dans le cervelet et l’hippocampe).

Dans l’ensemble, les nombreux syndromes liés à l’X avec des déficiences cognitives et sociales soulignent des thèmes mécanistiques récurrents. Un grand sous-ensemble de ces gènes (FMR1, MECP2, CDKL5, KDM5C, etc.) sont des régulateurs de l’expression génique ou de la synthèse protéique dans les neurones, pointant vers des voies épigénétiques et de plasticité synaptique particulièrement sensibles à la perturbation liée à l’X. Un autre sous-ensemble (NLGN3/4, NEXMIF [anciennement KIAA2022], OPHN1, etc.) implique des protéines structurelles synaptiques, suggérant que le chromosome X est enrichi en gènes façonnant le développement des synapses et la connectivité du réseau. Le chevauchement phénotypique – beaucoup de ces troubles se présentent avec une combinaison de déficience intellectuelle, de déficits sociaux de type autistique, de problèmes d’attention ou d’hyperactivité, et souvent de crises – indique que les gènes liés à l’X sont centraux pour construire l’architecture sociale-cognitive du cerveau. Ces troubles aident également à expliquer le biais masculin dans l’autisme et les troubles neurodéveloppementaux : les mâles n’ont qu’un X, donc toute mutation délétère de l’X est pleinement exprimée, tandis que les femelles ont un second X qui peut amortir l’effet (et en effet, nous voyons que les femelles portant les mêmes mutations sont souvent moins gravement affectées ou porteuses asymptomatiques, comme dans le cas de l’X fragile ou des mutations NLGN4). Cela se connecte au concept plus large de l’“effet protecteur féminin” dans l’autisme – avoir deux chromosomes X (et donc possiblement une expression de base plus élevée de certains gènes pro-sociaux, ou un mosaïcisme diluant l’impact d’une mutation) élève le seuil pour manifester un TSA. L’hypothèse du locus X imprimé va plus loin en suggérant que les femelles bénéficient de manière unique d’un X dérivé paternel qui promeut activement la cognition sociale, tandis que les mâles manquent de cet avantage. Bien que l’identité moléculaire d’un tel gène imprimé soit encore non confirmée, des candidats ont été proposés (par exemple, des gènes dans la région Xp11–p21 qui échappent à l’XCI).

Considérations Évolutives : Évolution du Chromosome X, Empreinte et Cognition#

D’un point de vue évolutif, les propriétés spéciales du chromosome X ont été façonnées par les pressions sélectives différentes sur les mâles et les femelles – et celles-ci, à leur tour, ont des implications pour la cognition. Les chromosomes sexuels ont pris naissance à partir d’une paire ordinaire d’autosomes ; le proto-Y s’est progressivement dégradé (perdant la plupart des gènes non liés à la détermination du sexe), tandis que l’X a conservé les gènes ancestraux non préjudiciables aux femelles. En conséquence, l’X humain moderne contient de nombreux gènes qui n’ont pas de contrepartie sur le Y, ce qui signifie que les mâles sont hémizygotes pour ces loci. La sélection naturelle sur les gènes liés à l’X peut donc opérer différemment : les mutations délétères récessives sont exposées chez les mâles (et peuvent être purgées plus efficacement), mais les allèles légèrement délétères peuvent persister à une fréquence plus élevée parce que les porteuses femelles sont protégées. Inversement, les allèles récessifs bénéfiques sur l’X peuvent obtenir un “essai gratuit” chez les mâles (où leur effet est vu immédiatement) – certains théoriciens suggèrent que cela pourrait accélérer l’évolution de certains traits sur l’X.

Une caractéristique notable est que les gènes influençant la fonction cérébrale et cognitive sont enrichis sur l’X. Une hypothèse est que cet enrichissement existe parce que les traits cognitifs diffèrent souvent entre les sexes, et l’X permet un ajustement évolutif spécifique au sexe. Par exemple, si une variante génique améliore les compétences cognitives sociales mais a des niveaux optimaux différents chez les mâles par rapport aux femelles, l’avoir sur l’X pourrait permettre à ce trait d’être dimorphique. Les femelles pourraient obtenir une double dose ou une expression mosaïque, tandis que les mâles obtiennent une dose unique – potentiellement en alignement avec les besoins ou stratégies spécifiques au sexe. Le concept de sélection sexuelle entre également en jeu : certains ont spéculé que le choix de partenaire féminin pourrait favoriser les mâles avec certains avantages cognitifs/comportementaux (par exemple, de meilleures compétences verbales ou une intelligence sociale), conduisant à l’évolution de traits liés à l’X puisque l’X d’un mâle est toujours hérité de sa mère (qui pourrait sélectionner le père en partie sur la base de tels traits). Il y a aussi le phénomène de l’hétérogénéité cognitive féminine due au mosaïcisme de l’X – les femmes sont un patchwork de deux populations cellulaires (une exprimant X_m, une X_p), ce qui pourrait théoriquement élargir les capacités cognitives ou fournir une résilience. Il a été proposé que cet avantage mosaïque pourrait contribuer à l’incidence généralement plus faible des troubles du langage développemental et de l’autisme chez les femmes.

L’empreinte génomique sur l’X est particulièrement intéressante d’un point de vue évolutif. L’empreinte survient généralement à partir de conflits entre les génomes maternel et paternel sur le développement de la progéniture. Dans le cas de l’empreinte liée à l’X, l’X d’un père n’est transmis qu’aux filles (jamais aux fils), et l’X d’une mère est donné à la fois aux fils et aux filles. Skuse (1997) a soutenu qu’un locus sur l’X pourrait être imprimé pour améliorer la cognition sociale lorsqu’il est hérité paternellement (bénéficiant à la capacité de la progéniture à susciter des soins et des ressources, ce qui est dans l’intérêt génétique du père), mais être silencieux lorsqu’il est hérité maternellement. Cela rendrait les filles avec un X paternel (et toutes les femelles sont garanties d’un X_p) plus socialement aptes en moyenne, et expliquerait pourquoi ne pas avoir de X_p (comme dans un 45,X^m Turner ou un mâle typique qui n’a que X_m) pourrait prédisposer à des déficits sociaux ou à l’autisme. Cela s’aligne avec la théorie dite du cerveau imprimé (Crespi & Badcock, 2008) qui cadre l’autisme et la psychose comme des extrémités opposées d’un spectre influencé par l’expression génique parentale – l’autisme représentant un biais vers les gènes exprimés paternels (dans ce cas, manque de contribution maternelle sur les autosomes, mais on pourrait penser de manière analogue au manque d’expression de l’X paternel chez les mâles), et le spectre psychotique représentant un excès d’influence génique maternelle. Dans notre contexte, l’X paternel semble porter une action génique qui protège contre les traits de type autistique. L’étude récente sur la souris par Moreno et al. (2025) fournit un soutien empirique : l’état actif de l’X maternel a conduit à une cognition plus faible, impliquant que l’X paternel abrite des éléments pro-cognitifs actifs. Évolutivement, cela pourrait être une stratégie où les pères “investissent” dans le succès social de leurs filles via le chromosome X, tandis que les mères peuvent ne pas le faire, puisque les mères ont aussi des fils à considérer (et les fils ne reçoivent pas l’X de la mère sous forme exprimée).

Un autre aspect évolutif est la compensation de dosage et les gènes d’échappement. L’XCI complète égalise la plupart de l’expression génique de l’X entre les sexes, mais la persistance des échappés suggère qu’un biais sexuel partiel dans l’expression a été toléré ou favorisé. De nombreux gènes d’échappement (comme KDM6A, EIF2S3, DDX3X, USP9X) ont des rôles dans la croissance ou la fonction neuronale, et leur expression plus élevée chez les femelles pourrait contribuer à des traits ou à une résilience spécifiques aux femelles. Par exemple, des réponses immunitaires ou de stress neuronal plus fortes chez les femelles pourraient être dues en partie à la double expression de certains gènes d’échappement. En cognition, on peut spéculer que les gènes d’échappement pourraient contribuer à des différences telles que l’avantage léger des femmes en fluence verbale ou en cognition sociale, en fournissant une dose supplémentaire de protéines pertinentes (bien que les facteurs environnementaux et hormonaux jouent sans aucun doute un rôle important aussi). De manière intrigante, une étude humaine récente intégrant des données de la UK Biobank a trouvé certains loci de traits quantitatifs d’imagerie cérébrale sur l’X qui ont des effets spécifiques au sexe. Cela suggère que certaines variantes génétiques sur l’X affectent la structure/fonction cérébrale différemment chez les mâles par rapport aux femelles, possiblement via ces gènes d’échappement ou des interactions avec les hormones sexuelles.

Enfin, il convient de noter que l’évolution de l’X et du Y a également abouti à des schémas de transmission particuliers qui affectent la cognition. Le chromosome Y, portant peu de gènes (principalement des gènes de fertilité masculine et le gène sexuel déterminant SRY), a probablement eu peu de contribution directe à la cognition supérieure (bien que la perte de Y chez les hommes avec l’âge ait été liée au déclin cognitif, c’est plus un effet de l’instabilité génomique). L’X, étant présent en deux copies chez les femelles mais seulement une chez les mâles, signifie que les mutations cognitives délétères sur l’X sont purgées plus lentement que si elles étaient autosomiques (puisqu’elles peuvent “se cacher” chez les porteuses femelles). Cela peut être la raison pour laquelle nous voyons une prévalence relativement élevée de conditions de déficience intellectuelle liées à l’X dans la population – des mutations comme celles causant l’X fragile, Rett, ou d’autres peuvent persister à de faibles fréquences parce que les porteuses femelles se reproduisent souvent. D’un point de vue génétique des populations, l’X agit comme un réservoir pour des allèles qui seraient létaux s’ils étaient autosomiques. Cela pourrait aussi signifier que l’X peut accumuler plus de variance dans les gènes liés à la cognition, facilitant potentiellement l’évolution rapide des capacités cognitives dans la lignée humaine. Certains chercheurs ont émis l’hypothèse que les gènes liés à l’X ont contribué à l’émergence de la cognition sociale spécifique à l’homme (par exemple, la théorie de l’esprit) parce que les mutations bénéfiques pourraient se propager via les porteuses femelles tout en étant périodiquement “testées” chez les descendants mâles.

En conclusion, l’évolution du chromosome X a créé un contexte génomique où les gènes liés à la cognition sont concentrés et régis par des mécanismes de régulation uniques (XCI et empreinte). Cela a produit des différences subtiles mais importantes dans la manière dont les traits cognitifs se manifestent chez les mâles et les femelles, et cela a laissé un héritage de troubles liés à l’X qui nous informent sur les éléments constitutifs de la fonction sociale et intellectuelle. L’interaction de la génétique et de l’épigénétique sur l’X – du niveau moléculaire (par exemple, la fonction MECP2) au niveau des systèmes (développement cérébral imprimé) – illustre à quel point le chromosome X est profondément tissé dans le tissu de la cognition humaine.

Conclusion#

Loin d’être simplement le “chromosome sexuel”, l’X est un chromosome cognitif majeur. La recherche à travers les disciplines converge sur l’idée que le chromosome X influence de manière disproportionnée le développement cérébral, la cognition de haut niveau et le comportement social. Les gènes et mutations liés à l’X éclairent les voies pour le langage, la fonction exécutive et l’interaction sociale – comme en témoignent les syndromes tels que l’X fragile (plasticité synaptique médiée par mGluR), Rett (régulation épigénétique des gènes neuronaux), et l’autisme lié à l’X (adhésion et signalisation synaptiques). Les mécanismes de l’XCI et de l’échappement à l’XCI créent des schémas d’expression spécifiques au sexe qui sous-tendent probablement certaines différences de prévalence des troubles neurodéveloppementaux. Pendant ce temps, les études sur les syndromes de Turner, Klinefelter et Triple X montrent qu’ajouter ou retirer un X modifie la taille du cerveau et réorganise les forces et faiblesses cognitives, même lorsque le changement est aussi subtil qu’une origine parentale différente pour l’X.

L’évolution a optimisé les contributions de l’X à la cognition de manière fascinante – en équilibrant le dosage via l’inactivation, en permettant sélectivement à certains gènes de rester bialléliques (peut-être pour bénéficier aux femelles), et en imprimant certains loci pour biaiser les résultats comportementaux sociaux. Les données émergentes de la génétique de l’imagerie cérébrale humaine et des modèles animaux éclairent maintenant des variantes spécifiques liées à l’X et des états épigénétiques qui modulent la connectivité et la fonction cérébrales. Cette connaissance a des implications pour la médecine personnalisée (par exemple, la nécessité de tenir compte du complément chromosomique sexuel dans le diagnostic et le traitement des troubles cognitifs) et pour comprendre la base biologique de la cognition sociale.

Dans les années à venir, un catalogue plus exhaustif des gènes cérébraux liés à l’X et de leurs interactions sera développé, grâce aux avancées en génomique et en neurobiologie. Les meilleurs scientifiques cognitifs, généticiens et biologistes évolutionnistes continueront à démêler comment le mosaïcisme de l’activation de l’X chez les femelles par rapport à l’X singulier chez les mâles contribue à la riche tapisserie de la cognition humaine. Le chromosome X, il s’avère, est un maître conteur dans l’évolution et le développement du cerveau social – portant des récits de résilience, de vulnérabilité, et l’empreinte génomique de nos parents sur nos esprits.

FAQ#

Q 1. Pourquoi le chromosome X occupe-t-il une place si importante dans la génétique cognitive ? A. Il porte un ensemble inhabituellement dense de gènes exprimés dans le cerveau ; parce que les mâles ont une copie et les femelles deux en mosaïque, les changements de dosage ou les mutations affectent de manière disproportionnée les circuits neuronaux pour le langage, la mémoire et la cognition sociale.

Q 2. Qu’est-ce que l’échappement à l’inactivation de l’X, et pourquoi les chercheurs devraient-ils s’en soucier ? A. Environ un quart des gènes de l’X échappent à la silenciation chez les femelles, donnant aux femmes une double expression par rapport aux hommes ; ces échappés (par exemple, KDM6A) peuvent protéger contre ou exacerber les troubles neurodéveloppementaux.

Q 3. Comment le syndrome de Turner éclaire-t-il les effets liés à l’X sur le cerveau social ? A. Les filles avec un seul X maintiennent un QI moyen mais montrent des déficits dans les tâches visuospatiales et socio-cognitives, prouvant que la perte de dosage de l’X affaiblit sélectivement certains réseaux corticaux.

Q 4. Existe-t-il des preuves réelles d’une empreinte sur l’X qui altère la sociabilité ? A. Oui – les études sur Turner montrent que les porteuses de l’X paternel surpassent les porteuses de l’X maternel en cognition sociale, et le travail sur la souris confirme que les gènes de l’X paternel améliorent la mémoire, impliquant des loci imprimés dans le câblage du cerveau social.

Q 5. Ajouter un X supplémentaire abaisse-t-il toujours l’intelligence ? A. Pas toujours, mais XXY et XXX décalent généralement le QI d’environ 10 points vers le bas et augmentent les risques de troubles du langage, de la lecture et socio-affectifs, soulignant des gènes de l’X sensibles au dosage plutôt qu’un déséquilibre chromosomique global.

Sources#

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Crespi & Badcock. Psychosis and autism as diametrical disorders of the social brain. Behav Brain Sci (2008). https://doi.org/10.1017/S0140525X0800461X
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Chromosome X et cognition de haut niveau