نقش کروموزوم Y در شناخت انسان: مروری بر ادبیات پژوهشی

خلاصه

• کروموزوم Y، فراتر از تعیین جنسیت، بر شناخت انسان، به‌ویژه شناخت اجتماعی، تأثیر می‌گذارد؛ بخشی از این اثر از طریق ژن‌هایی اعمال می‌شود که در مغز بیان می‌شوند.
• آنیوپلوئیدی‌های کروموزوم‌های جنسی (مانند XYY) آثار دوز ژن‌های Y را بر خطرات عصب‌رشدی (برای مثال اوتیسم) آشکار می‌کنند؛ این آثار از پیامدهای دوز ژن‌های X متمایزند.
• ژن‌های کلیدی وابسته به Y (مانند NLGN4Y، PCDH11Y و SRY) و جفت‌ژن‌های X–Y در رشد مغز، عملکرد سیناپسی و احتمالاً تکامل شناختی نقش دارند.
• تاریخچهٔ تکاملی کروموزوم Y و هم‌پوشانی بیان ژن‌ها در بیضه و مغز نیز بر نقش پیچیدهٔ آن در شکل‌دهی به عصب‌زیست‌شناسی مردانه تأکید می‌کنند.

مقدمه#

کروموزوم Y انسان ــ که زمانی به‌عنوان بیابان ژنتیکی کنار گذاشته می‌شد ــ اکنون عاملی مؤثر بر تفاوت‌های زیستی فراتر از تعیین جنسیت شناخته می‌شود. اگرچه کروموزوم Y نسبتاً ژن‌های اندکی دارد (حدود ۶۰ ژن کدکنندهٔ پروتئین)، بسیاری از این ژن‌ها کارکردهای مهمی دارند که در طول تکامل حفظ شده‌اند. شایان توجه است که چندین ژن وابسته به Y در مغز در حال تکوین بیان می‌شوند؛ این امر حاکی از نقش مستقیم آن‌ها در رشد عصبی، افزون بر اثرات هورمونی غیرمستقیم، است. شناخت اجتماعی مرتبهٔ بالاتر (برای مثال نظریهٔ ذهن، خودآگاهی و پردازش اجتماعی ـ عاطفی) سوگیری‌های جنسیتی شناخته‌شده‌ای دارد؛ به‌گونه‌ای که زنان غالباً در همدلی و ادراک اجتماعی عملکرد بهتری دارند و مردان در میان افراد مبتلا به اوتیسم بیش‌نمایی شده‌اند. این مرور، شواهد حاصل از عصب‌ژنتیک، ژنومیک تطبیقی، تصویربرداری عصبی، روان‌پزشکی و زیست‌شناسی تکاملی را دربارهٔ چگونگی مشارکت کروموزوم Y در این تفاوت‌های شناختی ترکیب می‌کند. تمرکز ما بر ژن‌های وابسته به Y با آثار چندگانه بر تولیدمثل و مغز، تأثیر دوز کروموزوم‌های جنسی بر معماری مغز، و رویدادهای تکاملی (مانند واگرایی جفت‌ژن‌های X–Y و جایگزینی کروموزوم‌های Y نئاندرتال) است که بر نقش Y در تکامل شناختی انسان پرتو می‌افکنند.

مشارکت کروموزوم Y در اختلالات عصب‌رشدی#

سرنخ چشمگیری از تأثیرات وابسته به Y بر شناخت، از اختلالات عصب‌رشدی با شیوع جنسیتی متفاوت به دست می‌آید. اختلال طیف اوتیسم (ASD) تقریباً در برابر هر زن، ۴ مرد را مبتلا می‌کند و اسکیزوفرنی نیز در سن شروع و نیمرخ علائم، سوگیری‌های خفیف مردانه نشان می‌دهد. از نظر تاریخی، این عدم‌توازن به جهش‌های وابسته به X یا تفاوت‌های هورمونی نسبت داده می‌شد، اما شواهد نوظهور نشان می‌دهند که عوامل وابسته به Y نیز در این امر نقش دارند. برای مثال، داشتن یک کروموزوم Y اضافی (کاریوتیپ 47,XYY) در مقایسه با داشتن یک X اضافی (سندرم کلاین‌فلتر 47,XXY) خطر ابتلا به ASD را به‌طور چشمگیری افزایش می‌دهد: یک مطالعه، تشخیص اوتیسم را در ۱۹٪ از پسران دارای XYY، در برابر ۱۱٪ از افراد دارای XXY، گزارش کرد (در مقایسه با حدود ۱٪ در جمعیت عمومی). در مطالعهٔ همگروهی دیگری، حدود ۱۴٪ از مردان دارای XYY معیارهای کامل ASD را برآورده کردند و شمار بسیار بیشتری نیز اختلالات تحت‌بالینی در ارتباطات اجتماعی نشان دادند. در مقابل، مردان دارای XXY نقایص اجتماعی خفیف‌تر و میزان‌های نسبتاً بالاتری از اختلالات اضطرابی/خلقی داشتند. مقایسهٔ اخیرِ مبتنی بر فنوتیپ‌پردازی عمیق تأیید کرد که XYY، در مقایسه با XXY، مشکلات شناختی ـ اجتماعی نامتناسبی ایجاد می‌کند (برای مثال ارتباطات اجتماعی ضعیف و رفتارهای تکراری بیشتر). این یافته‌ها نشان می‌دهند که دوز کروموزوم Y به‌طور خاص بر رشد مغز اجتماعی تأثیر می‌گذارد.

جدول ۱ ـ نیمرخ‌های شناختی/روان‌پزشکی در آنیوپلوئیدی‌های کروموزوم‌های جنسی (برگزیده‌ای از یافته‌های مهم):#

بینش مفهومی: «آزمایش‌های طبیعی» فوق نشان می‌دهند که کروموزوم Y آثار منحصربه‌فردی بر نیمرخ‌های آسیب‌شناسی روانی دارد. افزودن یک Y (XYY) نقایص شناخت اجتماعی و خطر ASD را بیش از افزودن یک X (XXY) تشدید می‌کند. حذف Y (45,X ترنر) از ژنومِ در غیر این صورت زنانه، با وجود هورمون‌های تیپیک زنانه، شناخت اجتماعی را مختل می‌کند. این الگوها در مجموع، نقش عملکرد ژن‌های وابسته به Y (و تعامل آن‌ها با دوز X) را در شکل‌دهی مدارهای عصبی رفتار اجتماعی مطرح می‌کنند.

ژن‌های نامزدِ وابسته به Y مؤثر بر مغز اجتماعی#

کدام ژن‌های کروموزوم Y ممکن است زیربنای این آثار عصب‌شناختی ـ شناختی باشند؟ دو رده برجسته‌اند: (۱) جفت‌ژن‌های X–Y که در آن‌ها همتای Y ممکن است فرایندهای مغزیِ تحت کنترل ژن X را نیز تعدیل کند؛ و (۲) ژن‌های Y اختصاصی مردان با نقش‌های چندگانه در بیضه‌ها و مغز.

نئورولایگین‌ها (NLGN4X/Y)#

نئورولایگین‌ها مولکول‌های چسبندگی سلولیِ سیناپسی هستند؛ جهش‌های NLGN4X (وابسته به X) در مردان موجب ASD و ناتوانی ذهنی می‌شوند. کروموزوم Y دارای پارالوگ NLGN4Y است که توالی آن حدود ۹۷٪ یکسان است. اگرچه زمانی تصور می‌شد NLGN4Y تا حد زیادی غیرفعال است، شواهد جدید نشان می‌دهند که این ژن می‌تواند در عملکرد سیناپسی ــ یا در صورت بیان بیش‌ازحد، در اختلال عملکرد سیناپسی ــ مشارکت داشته باشد. برای نمونه، پسران دارای XYY (دو نسخه از NLGN4Y به‌علاوهٔ یک نسخه از NLGN4X) صفات اوتیستیک بیشتری نشان می‌دهند و بیان افزایش‌یافتهٔ NLGN4Y در خون با ویژگی‌های ASD همبستگی دارد. یک فرضیه این است که نئورولایگین ـ ۴Y اضافی تعادل سیناپس‌های تحریکی ـ مهاری را بر هم می‌زند یا در عملکرد نئورولایگین ـ ۴X مداخله می‌کند. بااین‌حال، مطالعات بیوشیمیایی نشان می‌دهند که NLGN4Y ممکن است پروتئینی کوتاه‌شده و کم‌ثبات‌تر تولید کند؛ ازاین‌رو نقش دقیق عصبی آن همچنان در دست بررسی است. با وجود این، جفت NLGN4X/Y نمونه‌ای از این امر است که چگونه یک ژن Y می‌تواند با دوپلیکاسیون (البته ناقص) یک ژن عصبی وابسته به X، بر خطر اختصاصی مردان برای اختلالاتی مانند اوتیسم تأثیر بگذارد.

پروتوکادهرین ۱۱X/Y (PCDH11X/Y)#

این جفت‌ژن پس از جدایی انسان و شامپانزه، حدود ۶ میلیون سال پیش، از طریق یک دوپلیکاسیون پدید آمد. PCDH11X (واقع در Xq21.3) و PCDH11Y (واقع در Yp11.2) پروتئین‌های چسبندگی سلولی از خانوادهٔ δ-پروتوکادهرین را رمزگذاری می‌کنند که در قشر مغزیِ در حال تکوین (ناحیهٔ بطنی، زیرصفحه و صفحهٔ قشری) به میزان زیادی بیان می‌شوند. آن‌ها با β-کاتنین، تنظیم‌کنندهٔ کلیدی رشد قشر و الگودهی نیم‌کره‌ای، تعامل دارند. جالب آن‌که Crow و همکاران پیشنهاد کرده‌اند PCDH11X/Y سوگیری اختصاصی انسان برای عدم تقارن مغز و دست‌برتری را هدایت می‌کنند؛ یعنی همان «شیفت به راست» موسوم به گرایش به غلبهٔ زبانی نیم‌کرهٔ چپ. تکامل شتاب‌یافتهٔ PCDH11Y (که در میمون‌های عالی همتایی ندارد) ممکن است در شکل‌گیری بستر عصبی زبان در Homo sapiens نقش داشته باشد. بااین‌حال، جست‌وجو برای یافتن گونه‌های PCDH11Y در اسکیزوفرنی یا سایر اختلالات روان‌پزشکی، ارتباط‌های پایدار و سازگاری را نشان نداده است. همچنان محتمل است که این جفت‌ژن X–Y تفاوتی ظریف در اتصال‌پذیری یا جانبی‌شدن قشر مغز ایجاد کند که با ارتباطات و مغز اجتماعی مرتبط باشد. در مجموع، PCDH11X/Y نمونه‌ای از ژنی Y و از نظر تکاملی نوظهور است که احتمالاً با شناخت مرتبهٔ بالاتر (زبان و کارکردهای جانبی‌شدهٔ مغز اجتماعی) ارتباط دارد.

تعدیل‌کننده‌های هیستون (UTX/UTY و JARID1C/JARID1D)#

بسیاری از جفت‌ژن‌های X–Y تنظیم‌کننده‌های کروماتین را رمزگذاری می‌کنند که می‌توانند بر رشد عصبی اثر بگذارند. KDM6A (با نام مستعار UTX) روی کروموزوم X یک دمتیلاز هیستونی است که از غیرفعال‌سازی X می‌گریزد (زنان دو نسخهٔ فعال از آن دارند)، درحالی‌که همتای آن روی کروموزوم Y، یعنی UTY، فعالیت آنزیمی خود را حفظ کرده است، هرچند این فعالیت ضعیف‌تر است. به‌طور مشابه، KDM5C (JARID1C) روی کروموزوم X ــ که جهش‌های آن موجب ناتوانی ذهنی وابسته به X می‌شوند ــ دارای شریک Y یعنی KDM5D است. این ژن‌های Y احتمالاً به تعدیل تفاوت‌های دوز ژنی در مردان کمک می‌کنند و اطمینان می‌دهند که یک نسخهٔ کارکردی وجود داشته باشد، زیرا زنان عملاً دو نسخه دارند. چنین آنزیم‌های اپی‌ژنتیکی در مغز، آبشارهای بیان ژن را تنظیم می‌کنند. اگر UTY یا KDM5D از نظر کارکردی از همتای X خود واگرا شده باشند، این امر می‌تواند به پیامدهای عصبیِ سوگیرانه از نظر جنسیتی منجر شود. برای مثال، از دست رفتن یک نسخهٔ KDM6A (چنان‌که در سندرم ترنر رخ می‌دهد) یا کاهش فعالیت آن در مردان ممکن است بیان ژن‌های مرتبط با اوتیسم یا اسکیزوفرنی را تغییر دهد. در واقع، KDM6A در مغز به‌وفور بیان می‌شود و با اختلال طیف اوتیسمِ سندرمی ارتباط داده شده است، درحالی‌که UTY بیان محدودتری دارد، اما همچنان ممکن است ژن‌های کلیدی رشد را تعدیل کند. تأثیر ترکیبی چنین جفت‌های حساس به دوز X–Y احتمالاً در تفاوت‌های جنسیِ رشد مغز نقش دارد؛ حوزه‌ای که همچنان موضوع پژوهش فعال است.

SRY و شبکه‌های ژنی اختصاصی مردان#

ژن اصلی تعیین جنسیت، یعنی SRY (Yp11)، نه‌تنها تشکیل بیضه‌ها را سازمان‌دهی می‌کند، بلکه در مغز انسان نیز بیان می‌شود (برای مثال، در هیپوتالاموس و قشر پیشانی و گیجگاهی). در مدل‌های جوندگان، SRY به‌طور چشمگیری در نورون‌های دوپامینیِ مغز میانی (مادهٔ سیاه و VTA) حضور دارد. شگفت‌آور آن‌که پروتئین SRY می‌تواند به پروموتر تیروزین هیدروکسیلاز، یعنی آنزیم محدودکنندهٔ سرعت در سنتز دوپامین، متصل شود و آن را افزایش دهد و بدین‌ترتیب تولید دوپامین را در مردان تقویت کند. خاموش‌سازی آزمایشی Sry در موش‌های صحرایی نر موجب از دست رفتن نورون‌های دوپامینی و نقص‌های حرکتی می‌شود و ویژگی‌هایی شبیه پارکینسون را تقلید می‌کند. این امر نشان می‌دهد که SRY به «مردانه‌سازی» برخی سامانه‌های تعدیل‌گر عصبی کمک می‌کند و احتمالاً در تفاوت‌های جنسیِ رفتارهای مرتبط با دوپامین (برای مثال، پردازش پاداش، فعالیت حرکتی و توجه) نقش دارد. SRY افزون بر دوپامین، بر سامانه‌های شیمیایی عصبی دیگری نیز اثر می‌گذارد؛ برای نمونه، سلول‌های بیان‌کنندهٔ وازوپرسین را در سپتوم تعدیل می‌کند (و بدین‌ترتیب بر حافظهٔ اجتماعی و پرخاشگری اثر می‌گذارد). جالب آن‌که تحلیل شبکه‌ایِ اخیر دربارهٔ SRY و همتای اجدادی آن، SOX3، نشان داده است که ژن‌های هدف اختصاصی SRY از نظر نقش در رشد عصبی غنی هستند و ممکن است در سوگیری مردانهٔ اوتیسم نقش داشته باشند. به بیان دیگر، برنامهٔ تنظیمی SRY در مغز مردان ممکن است با تغییر زمان‌بندی رشد یا اتصال‌پذیری مدارهای اجتماعی، موازنه را به سوی خطر اختلال طیف اوتیسم سوق دهد. این یافته‌ها نمونه‌ای از آن هستند که چگونه یک عامل رونویسی محدود به مردان می‌تواند فراتر از کارکردهای غدد جنسی، فنوتیپ مغز را شکل دهد.

ژن‌های آمپلیکونیک و ژن‌های Y دودمانی در مغز#

نواحی آمپلیکونیک کروموزوم Y (برای مثال، نواحی AZF که برای اسپرم‌زایی اهمیت دارند) حاوی ژن‌های چندنسخه‌ای هستند که به‌طور سنتی تصور می‌شد تنها در بیضه‌ها عمل می‌کنند. بااین‌حال، چندین مورد از این ژن‌ها در مغز یا در جریان تمایز عصبی شناسایی شده‌اند. یک مطالعهٔ ترانسکریپتومیک بر روی مدل سلول‌های بنیادی انسانیِ مذکر نشان داد که با تمایز سلول‌های جنینی به نورون، مجموعه‌ای شامل ۱۲ ژن وابسته به Y به‌طور معناداری افزایش بیان پیدا می‌کنند؛ از جمله RBMY1 (پروتئین دارای موتیف اتصال به RNA، وابسته به Y)، HSFY (عامل شوک حرارتی Y)، BPY2 (پروتئین پایه Y-2)، CDY (Y دارای دومین کرومودوم)، USP9Y، DDX3Y، EIF1AY، ZFY، UTY، RPS4Y1، PRY و SRY. بسیاری از این ژن‌ها همتایانی روی X دارند که در پردازش RNA یا سنتز پروتئین مشارکت می‌کنند. برای نمونه، DDX3Y (در AZFa) یک هلیکاز RNA از خانوادهٔ DEAD-box را رمزگذاری می‌کند که برای رشد اسپرماتوگونی‌ها ضروری است، اما ظاهراً برای پیش‌سازهای عصبی نیز اهمیت دارد: خاموش‌سازی DDX3Y در سلول‌های عصبیِ در حال رشد، پیشرفت چرخهٔ سلولی را مختل می‌کند و آپوپتوز را افزایش می‌دهد و در نتیجه تمایز نورونی را برهم می‌زند. این امر نقشی چنداثری را آشکار می‌کند: ژن‌های Y مانند DDX3Y هم برای تولید اسپرم و هم برای تولید نورون ضروری‌اند. به همین ترتیب، RBMY1 (یک پروتئین اتصال‌یابنده به RNA در اسپرم‌زایی) دارای همتای X یعنی RBMX است که برای بقای نورون‌ها ضروری است؛ بنابراین قابل تصور است که رونوشت‌های RBMY در مغز اولیه به تنظیم برنامه‌های پیرایش اختصاصی نورون کمک کنند. این نمونه‌ها اصل گسترده‌تری را نشان می‌دهند: بیضه و مغز در بیان ژن هم‌پوشانی دارند؛ در واقع، در میان بافت‌های انسانی، مغز و بیضه از بالاترین میزان شباهت در الگوهای بیان ژن برخوردارند. تکامل ممکن است استفاده از همان ابزار ژنتیکی را در هر دو بافت ترجیح داده باشد (شاید به این دلیل که هر دو به سنتز سریع پروتئین، تعاملات پیچیدهٔ سلول‌به‌سلول و محصولات ژنی منحصربه‌فرد نیاز دارند). در نتیجه، ژن‌های وابسته به Y که تحت انتخاب برای باروری مردان قرار گرفته‌اند، ممکن است بر مغز نیز آثار «اتفاقی» داشته باشند (و برعکس). این امر می‌تواند توضیح دهد که چرا جهش‌ها یا تغییرات تعداد نسخه در برخی ژن‌های Y می‌توانند هم بر صفات تولیدمثلی و هم بر صفات شناختی اثر بگذارند.

دوز کروموزوم‌های جنسی، مقیاس‌بندی مغز و مدارهای اجتماعی#

فراتر از ژن‌های منفرد، دوز کروموزوم‌های جنسی به‌عنوان یک کل بر ساختار و کارکرد مغز اثر می‌گذارد. مطالعات مربوط به آنیوپلوئیدی کروموزوم‌های جنسی و تفاوت‌های جنسیِ هنجاری، به اثرات هماهنگ بر کالبدشناسی مغز اشاره دارند. به‌ویژه، آرمین رازنَهان و همکارانش نشان داده‌اند که افزایش دوز کروموزوم‌های جنسی (با شمارش کروموزوم‌های X+Y فراتر از دو کروموزوم معمول) تغییرات ناحیه‌ویژه‌ای در معماری قشر مغز ایجاد می‌کند. در یک مطالعهٔ بزرگ MRI که مردان 46,XY، زنان 46,XX و افراد دارای 45,X، 47,XXY، 47,XYY و موارد مشابه را دربر می‌گرفت، افزایش دوز کروموزوم‌های جنسی با ضخیم‌شدن قشر در نواحی پیشانی و نازک‌شدن قشر در نواحی گیجگاهیِ دوطرفه ارتباط داشت. نواحی درگیر ــ قشر پیشانی روسترال (شامل نواحی میانی/چشم‌حدقه‌ای) و قشر گیجگاهی جانبی ــ دقیقاً مناطقی هستند که با شناخت اجتماعی و پردازش زبان ارتباط دارند. به بیان دیگر، دوز کروموزوم‌های جنسی بر ریخت‌شناسی مغز اثر «کِششی–فشاری» نظام‌مندی اعمال می‌کند: دوز بالاتر (برای مثال، XXY یا XYY در مقایسه با XY) گرایش دارد نواحی پیشانیِ مغز اجتماعی را بزرگ‌تر کند، اما نواحی گیجگاهیِ زبان را کوچک‌تر سازد. مهم آن‌که این جابه‌جایی‌های کالبدشناختی با شبکه‌های کارکردی هم‌راستا هستند: مناطقی که بیشترین حساسیت را به کروموزوم‌های جنسی نشان می‌دهند، در مغزهای معمولی هم‌بستگی‌های متقابل (هم‌کوواریانس) نیرومندی دارند؛ این امر نشان می‌دهد که کروموزوم‌های جنسی یک سامانهٔ عصبیِ به‌هم‌پیوسته را تعدیل می‌کنند.

توصیف شکل: اثرات دوز کروموزوم‌های جنسی بر ساختار قشری: در یک مطالعهٔ بزرگ MRI دربارهٔ آنیوپلوئیدی‌های کروموزوم‌های جنسی، پژوهشگران نواحی قشری مشخصی را شناسایی کردند که در آن‌ها افزایش دوز X+Y به‌طور مداوم ضخامت را تغییر می‌داد. چپ: نواحی قشر پیشانی میانی (زرد/قرمز) با هر کروموزوم جنسی اضافی ضخیم‌تر می‌شوند. این نواحی در شناخت اجتماعی و هیجانی (برای مثال، نظریهٔ ذهن و اندیشهٔ خودارجاع) نقش دارند. راست: نواحی قشر گیجگاهی جانبی (آبی) با افزایش شمار کروموزوم‌های جنسی نازک‌تر می‌شوند. این نواحی در خدمت زبان و ادراک اجتماعی هستند (برای مثال، پردازش نشانه‌های چهره و گفتار). این الگوی پیشانی–گیجگاهی حاکی از مقیاس‌بندی حساس به دوزِ مدارهای حیاتی برای شناخت اجتماعی مرتبه‌بالا است.

چرا کروموزوم‌های جنسی باید قشر مغز را به این شیوه مقیاس‌بندی کنند؟ یک احتمال، عدم‌تعادل دوز ژنی است: ژن‌های وابسته به X که از غیرفعال‌سازی می‌گریزند (یا ژن‌های شبه‌اتوزومی) در مغزهای XX بیش از مغزهای XY بیان می‌شوند، درحالی‌که نسخه‌های ژن‌های وابسته به Y فقط در مردان وجود دارند. برای نمونه، مغزهای مؤنث (XX) دوز دوبرابری از KDM6A و EIF2S3X دریافت می‌کنند که از خاموشی می‌گریزند و این امر ممکن است برخی مسیرهای رشد را تقویت کند، درحالی‌که مغزهای مذکر (XY) بیان منحصربه‌فرد ژن‌های Y مانند NLGN4Y یا TBL1Y را دارند. این تفاوت‌ها می‌توانند تکثیر پیش‌سازهای عصبی یا سرعت هرس سیناپسی را در نواحی مختلف تحت تأثیر قرار دهند. عامل دیگر، اثر معماری هسته است: زنان در هر سلول یک X خاموش‌شده (جسم بار) دارند که توده‌ای از هتروکروماتین می‌افزاید، درحالی‌که مردان چنین چیزی ندارند؛ این امر می‌تواند به‌طور ظریف بر سازمان‌دهی سه‌بعدی ژنوم و برنامه‌های بیان ژن در نورون‌ها اثر بگذارد. در واقع، سلول‌های XXY (با یک جسم بار) و سلول‌های XYY (بدون جسم بار، اما با هتروکروماتین Y اضافی) محیط‌های هسته‌ای متفاوتی ایجاد می‌کنند. چنین اثراتی ممکن است در نواحی قشری خاصی متمرکز شوند که از نظر رشدی انعطاف‌پذیرتر یا از نظر بیان ژن غنی‌تر هستند (مانند قشرهای ارتباطی). افزون بر این، شبکه‌های ژنیِ سوگیرانه از نظر جنسیتی احتمالاً رشد ناحیه‌ویژه را سازمان‌دهی می‌کنند: برای نمونه، ژن‌های دخیل در رشد قشر زبان (از جمله اهداف FOXP2 و مانند آن) ممکن است نسبت به ژن‌های فرارکننده از X حساس به دوز باشند، درحالی‌که ژن‌های دخیل در رشد قشر چشم‌حدقه‌ای ممکن است به عوامل وابسته به Y پاسخ دهند (مانند تعدیل سیگنال‌های نوروتروفیک مرتبط با SRY). هرچند محرک‌های مولکولی دقیق همچنان در حال روشن‌شدن هستند، الگوی پایدار بازآرایی قشری همراه با دوز کروموزوم‌های جنسی نشان می‌دهد که کروموزوم‌های X و Y در مجموع بستر کالبدشناختی شناخت اجتماعی را شکل می‌دهند.

چشم‌اندازهای تکاملی: تاریخچهٔ کروموزوم Y و شناخت#

کروموزوم Y انسان مسیر تکاملی نامتعارفی داشته است که به شیوه‌هایی شگفت‌آور با تکامل شناختی تلاقی می‌کند. کروموزوم‌های جنسی حدود 150 - 200 میلیون سال پیش در پستانداران پدید آمدند و از آن زمان تاکنون دچار زوال و بازآرایی شده‌اند. در نخستی‌ها، Y بیشتر ژن‌های اولیهٔ خود را از دست داد و مجموعه‌ای از ژن‌های ضروری (که اغلب همتایانی روی X دارند) را حفظ کرد و برخی ژن‌های جدیدِ اختصاصی مردان را نیز به دست آورد. حفظ ژن‌های موجود بر Y انسان دلیلی دارد؛ بسیاری از آن‌ها «خانه‌دارهای» حیاتی از نظر دوز هستند (برای مثال، تنظیم‌کننده‌های رونویسی/ترجمه که در همهٔ سلول‌ها مورد نیازند) یا در اسپرم‌زایی نقش دارند. احتمالاً تصادفی نیست که بسیاری از ژن‌های حفاظت‌شدهٔ Y در مغز و دیگر اندام‌های حیاتی بیان می‌شوند (برای مثال، USP9Y، DDX3Y، EIF1AY، RPS4Y1 و ZFY در خون و مغز)؛ اگر این ژن‌ها برای کارکردهای بدنیِ یاخته‌ای غیرضروری بودند، ممکن بود از دست بروند. پیامد این امر آن است که در جریان تکامل، ژن‌های باقی‌ماندهٔ Y ناگزیر بودند وظیفه‌ای دوگانه بر عهده بگیرند و هم در تولیدمثل و هم، احتمالاً، در کارکرد عصبی به بقا و شایستگی زیستی کمک کنند.

یکی از فصل‌های دراماتیک در تکامل کروموزوم Y، جایگزینی ظاهری کروموزوم‌های Y نئاندرتال با کروموزوم‌های Y انسان‌های مدرن است. تحلیل‌های ژنومی نشان می‌دهند که هنگامی که Homo sapiens با نئاندرتال‌ها آمیزش کرد (حدود ~50,000 – 100,000 سال پیش)، کروموزوم Y نئاندرتال در جمعیت‌های دورگه پایدار نماند. در عوض، کروموزوم‌های Y انسان مدرن در گروه‌های نئاندرتال جاروب کردند و سرانجام کروموزوم Y نئاندرتال را به انقراض کشاندند. پژوهشگران گمان می‌کنند که این امر ناشی از ناسازگاری‌ها یا مضرات کروموزوم Y نئاندرتال بوده است. برای مثال، ممکن است کروموزوم Y نئاندرتال حامل الل‌هایی بوده باشد که حملات ایمنی مادران H. sapiens را برمی‌انگیخته و به سقط جنین دورگه‌های مذکر منجر می‌شده است. در واقع، یکی از گونه‌های ژنی کروموزوم Y نئاندرتال شناخته شده است که در انسان‌های مدرن موجب رد پیوند می‌شود؛ موضوعی که به یک ناسازگاری ژنتیکی اشاره دارد که می‌توانسته بر بارداری اثر بگذارد. نظریه دیگر این است که انزوای طولانی‌مدت و اندازه کوچک‌تر جمعیت نئاندرتال‌ها به انباشت جهش‌های زیان‌بار در کروموزوم Y انجامیده و باروری مردان را تضعیف کرده است. انسان‌های مدرن اولیه که از خزانه ژنی بزرگ‌تری می‌آمدند، کروموزوم Y «سازگارتر»ی داشتند که هنگام ورود از طریق جفت‌گیری‌های نرِ sapiens – ماده نئاندرتال، مزیت تولیدمثلی اندکی ایجاد می‌کرد. در طول هزاران سال، این مزیت موجب می‌شد که Y نئاندرتال در ژنوم نئاندرتال به‌طور کامل با Y مدرن جایگزین شود.

پیامدهای این امر برای شناخت چیست؟ هرچند عوامل محرک احتمالاً ایمنی‌شناختی یا تولیدمثلی بوده‌اند، می‌توان حدس زد که ژن‌های کروموزوم Y انسان مدرن ــ که در نئاندرتال‌ها وجود نداشتند یا متفاوت بودند ــ ممکن است بر عملکرد مغز نیز اثر گذاشته باشند. این موضوع جالب توجه است که نئاندرتال‌ها، با وجود داشتن اندازه مغزی مشابه انسان‌های مدرن، میراث فرهنگی و فناورانه کم‌گسترده‌تری بر جای گذاشتند. آیا یک عامل ژنتیکی ظریف ــ شاید ژنی وابسته به Y که انعطاف‌پذیری عصبی یا رفتار اجتماعی را تنظیم می‌کند ــ می‌توانسته در این امر نقش داشته باشد؟ این موضوع همچنان حدسی است، اما توجه کنید که PCDH11Y، یعنی پروتوکادهرین مرتبط با عدم تقارن مغز، مختص انسان‌های مدرن است (پس از واگرایی Homo – Pan پدید آمده و بنابراین در Homo sapiens و نئاندرتال‌ها وجود دارد، اما احتمالاً در توالی با یکدیگر تفاوت دارد). اگر جهشی در PCDH11Y (یا ژن دیگری از Y مانند USP9Y یا TSPY) شناخت اجتماعی یا ارتباط را در انسان‌های مدرن اولیه بهبود داده باشد، می‌توانسته مزیتی ایجاد کند. به‌طور مشخص‌تر، تکامل کروموزوم Y بازتاب‌دهنده جاروب‌های انتخابی مکرری است که احتمالاً بر صفات مردانه اثر گذاشته‌اند: برای مثال، حفاظت‌شدگی بالای برخی ژن‌های Y حاکی از انتخاب پالایشی برای کارکردهایی است که می‌توانسته‌اند شامل رشد عصبی باشند. از دست رفتن کروموزوم Y نئاندرتال نشان می‌دهد که آن ژن‌های Y تا چه اندازه حیاتی‌اند ــ هیچ ناسازگاری‌ای تحمل نمی‌شد. بنابراین، هرچند نمی‌توان برتری شناختی انسان را به کروموزوم Y نسبت داد، این کروموزوم بخشی از پازل تکاملی است. ممکن است Y انسان مدرن به شیوه‌هایی بهینه شده باشد (از طریق حذف گونه‌های زیان‌بار) که به‌طور غیرمستقیم برای سلامت و رشد مغزِ حاملان آن سودمند بوده و به تاب‌آوری گونه ما و شاید پیچیدگی اجتماعی‌مان کمک کرده باشد.

معماری ژنتیکی مشترک: هم‌پوشانی بیضه – مغز و چنداثری وابسته به Y#

یکی از موضوعات تکرارشونده، برنامه‌های مولکولی مشترک مغز و بیضه‌هاست؛ دو اندامی که در نگاه نخست اشتراک چندانی با یکدیگر ندارند. هر دو دستخوش دوره‌های انفجاری بیان ژن و تمایز سلولی می‌شوند (مغز در طول رشد و بیضه‌ها به‌طور پیوسته در فرایند اسپرم‌زایی) و هر دو طیف گسترده‌ای از ژن‌ها را بیان می‌کنند ــ در واقع، تحلیل‌های ترانسکریپتوم سراسری نشان می‌دهند که بیضه انسان و مغز، در میان بافت‌ها، بیشترین شباهت را در الگوهای بیان ژن دارند. بسیاری از ژن‌هایی که در بیضه به‌شدت بیان می‌شوند (برای مثال، ژن‌های مربوط به میوز و چسبندگی سلول‌به‌سلول در سلول‌های زایا) در برخی سلول‌های مغزی (نورون‌ها یا گلیا) نیز بیان می‌شوند ــ نمونه‌ای کلاسیک، خانواده‌های نورولیگین و نورکسین هستند که در چسبندگی سیناپسی نقش دارند و نخستین‌بار به دلیل نقش‌هایشان در مغز مطالعه شدند، اما ایزوفرم‌های اختصاصی بیضه نیز دارند. این هم‌پوشانی بدین معناست که انتخاب طبیعی در مردان می‌تواند به آثار چنداثری منجر شود: یک تغییر ژنتیکی برای بهبود باروری ممکن است ناخواسته بر مغز اثر بگذارد، یا برعکس. کروموزوم Y، چون مختص مردان است، کانونی برای چنین چنداثری‌هایی به شمار می‌رود.

پیش‌تر نمونه‌هایی مانند DDX3Y را دیده‌ایم؛ ژنی از Y که برای تولید اسپرم ضروری است و بر تولید نورون نیز اثر می‌گذارد. نمونه دیگر، خانواده ژنی RBMY است: این پروتئین‌های متصل‌شونده به RNA برای رشد مناسب اسپرم ضروری‌اند (جهش‌ها موجب آزواسپرمی می‌شوند)، اما RBMY در مراحل اولیه رشد مغز بیان می‌شود و برخی مطالعات نشان می‌دهند که ممکن است بر پیرایش RNA نورونی اثر بگذارد. TSPY (پروتئین اختصاصی بیضه Y) ژن چندنسخه‌ای دیگری از Y است که به‌وفور در بیضه‌ها بیان می‌شود؛ جالب آن‌که TSPY در برخی تومورهای مغزی شناسایی شده و گمان می‌رود تکثیر سلولی را تقویت کند (که با نقش آن در پیش‌راندن میتوز اسپرماتوگونی‌ها سازگار است). هرچند بیان طبیعی TSPY در مغز اندک است، حضور صرف آن نشان می‌دهد که ژن‌های Y با تمرکز کارکردی بر بیضه می‌توانند در زمینه‌های دیگری نیز ظاهر شوند.

این اصلِ هم‌پوشانی بیضه – مغز به ژنتیک بیماری نیز گسترش می‌یابد: جهش‌ها یا ناهنجاری‌های وابسته به Y اغلب با آثار تولیدمثلی و عصب‌روان‌پزشکی توأمان بروز می‌کنند. برای مثال، مردان دارای ریزحذف‌های Y در نواحی AZF (که نابارور هستند) ممکن است در مقایسه با میزان مورد انتظار، شیوع بالاتری از ناتوانی‌های یادگیری یا تأخیرهای رشدی داشته باشند، هرچند داده‌ها محدودند. همچنین، شیوع بالای تشخیص‌های عصب‌رشدی در سندرم‌های XYY و XXY (که پیش‌تر بررسی شدند) نشان می‌دهد که افزودن کروموزوم‌های اضافیِ «ژن‌های باروری» (مانند نسخه‌های اضافی RBMY1 یا DAZ) می‌تواند رشد مغز را مختل کند. در XXY کلاینفلتر، ژن‌هایی که معمولاً از غیرفعال‌سازی X می‌گریزند (مانند STS ــ سولفاتاز استروئیدی ــ یا NLGN4X) بیش‌بیان می‌شوند و می‌توانند به تفاوت‌های ظریف مغزی (برای مثال، تغییر در میلینه‌شدن یا شکل‌گیری سیناپس) بینجامند؛ تفاوت‌هایی که به‌صورت فنوتیپ‌های شناختی بروز می‌کنند. برعکس، نبود X دوم در سندرم ترنر به معنای کاهش دوز آن ژن‌های گریزنده است؛ موضوعی که احتمالاً در کاستی‌های شناخت اجتماعی در زنان 45,X نقش دارد.

خلاصه آن‌که نقش کروموزوم Y در شناخت را نمی‌توان جدا از زمینه دید ــ این کروموزوم بخشی از شبکه بزرگ‌تری از ژن‌های کروموزوم‌های جنسی است که بر مغز اثر می‌گذارند. Y ورودی‌های اختصاصی مردانه (SRY و غیره) را فراهم می‌کند، در حالی که X ورودی‌های حساس به دوز را فراهم می‌آورد؛ این دو در کنار یکدیگر مسیرهای رشدی نواحی مغزیِ حیاتی برای رفتار اجتماعی، زبان و هیجان را تعدیل می‌کنند. شواهد بررسی‌شده در اینجا ــ از مطالعات آنیوپلوئیدی گرفته تا تحلیل‌های بیان ژن و ژنومیک تطبیقی ــ بر این دیدگاه همگرا می‌شوند که کروموزوم Y، با وجود کوچکی، تأثیری بسیار بزرگ بر مغز اجتماعی اعمال می‌کند. این اثر از طریق کنش مستقیم ژن‌ها (برای مثال، ژن‌های Y که در نورون‌ها بیان می‌شوند) و سازوکارهای غیرمستقیم (برای مثال، تعامل با دوز ژن‌های X یا هورمون‌ها) اعمال می‌شود.

نتیجه‌گیری#

کروموزوم Y، به‌جای آن‌که ناظری ژنتیکی باشد، به‌عنوان هماهنگ‌کننده‌ای ظریف در عصب‌شناسی سوگیرانه نسبت به جنسیت آشکار می‌شود. ژن‌های آن ــ بازمانده‌های گذشته تکاملی ما و محرک‌های رشد مردانه ــ در تار و پود رشد مغز تنیده شده‌اند، به‌ویژه در مدارهایی که شناخت و رفتار اجتماعی را تنظیم می‌کنند. مناطق آمپلیکونیک Y، که زمانی تصور می‌شد تنها به اسپرم‌زایی محدودند، احتمالاً عواملی را در خود جای داده‌اند که به‌طور ضمنی رشد عصبی را شکل می‌دهند. در همین حال، جفت‌های ژنی X – Y تضمین می‌کنند که مردان و زنان به بیان متوازنی از ژن‌های حیاتی دست یابند؛ عدم‌تعادل در این سامانه، هنگامی که مختل شود، در اختلالاتی مانند اوتیسم نقش دارد. تاریخ تکاملی Y، از جمله رخدادهایی مانند جایگزینی Y نئاندرتال، بر فشارهای انتخابی نیرومندی که بر این کروموزوم وارد شده‌اند تأکید می‌کند؛ فشارهایی که ممکن است دودمان شناختی ما را نیز شکل داده باشند.

برای پژوهشگران علوم شناختی، ژنتیک و عصب‌زیست‌شناسی تکاملی، چالش پیش‌رو تعیین سازوکارهای مولکولی‌ای است که از طریق آن‌ها ژن‌های وابسته به Y بر رشد و کارکرد مغز اثر می‌گذارند. این کار به رویکردهای تلفیقی نیاز خواهد داشت: پیوند دادن یافته‌های تصویربرداری عصبی انسان (برای مثال، نازک‌شدن قشر مغز در XYY) با ژنتیک مولکولی (برای مثال، این‌که کدام ژن‌های Y این آثار را ایجاد می‌کنند)، بهره‌گیری از مدل‌های جانوری با کروموزوم‌های جنسی دست‌کاری‌شده (برای مثال، مدل موشی «ژنوتیپ‌های چهارگانه اصلی» که آثار هورمونی و کروموزومی را از یکدیگر جدا می‌کند)، و مطالعه بیان ژن در وضوح تک‌سلولی در بافت مغز مردان در مقایسه با زنان. مسیر جالب دیگر، مطالعه موزائیسم کروموزوم Y در فرایند سالمندی است ــ از دست رفتن Y در سلول‌های خونی با خطر آلزایمر در مردان مرتبط دانسته شده است و این موضوع اشاره دارد که کارکرد ژن‌های Y حتی ممکن است بر تخریب عصبی و تعاملات ایمنی در مغز نیز اثر بگذارد.

در نتیجه، کروموزوم Y، با وجود محتوای ژنی اندک، نقشی چندوجهی در شناخت انسان ایفا می‌کند. این کروموزوم از طریق فعالیت مستقیم ژن‌های اختصاصی Y در نورون‌ها و نیز به‌طور غیرمستقیم از طریق تعامل با سامانه‌های X و هورمونی، در تمایز جنسی مغز نقش دارد. ژن‌های آن می‌توانند دروازه‌بان فرایندهای حیاتی رشد باشند؛ همان‌گونه که در نقش‌های دوگانه آن‌ها در بیضه و مغز دیده می‌شود. همچنین، Y در گذر زمان تکاملی به‌وسیله نیروهایی شکل گرفته است که احتمالاً صفات شناختی را نیز به شیوه‌هایی ظریف تحت تأثیر قرار داده‌اند. گشودن این تار و پود عصب‌ژنتیکی وابسته به Y نه‌تنها درک ما را از تفاوت‌های جنسی در شناخت و اختلالات روان‌پزشکی ژرف‌تر خواهد کرد، بلکه بر مسیر منحصربه‌فرد تکامل مغز انسان نیز نور خواهد افکند.

پرسش‌های متداول#

Q1. کروموزوم Y، با وجود داشتن چنین تعداد اندکی ژن، چگونه می‌تواند بر شناخت اثر بگذارد؟
A. کروموزوم Y، با وجود داشتن تنها ~60 ژن کدکننده پروتئین، از طریق اثرات دوز ژنی، تنظیم ژن و مسیرهای هورمونی غیرمستقیم، تأثیر چشمگیری اعمال می‌کند. ژن‌های کلیدی وابسته به Y مانند NLGN4Y و PCDH11Y در مغز در حال رشد بیان می‌شوند و بر کارکرد سیناپسی و اتصال‌پذیری عصبی اثر می‌گذارند. افزون بر این، حضور یا فقدان کروموزوم Y تغییرات اپی‌ژنتیکی‌ای ایجاد می‌کند که بیان ژن‌های اتوزومی را در سراسر ژنوم تغییر می‌دهند و آثار آبشاری بر رشد مغز پدید می‌آورند.

Q2. چرا کروموزوم‌های Y اضافی (XYY) خطر اوتیسم را بیش از کروموزوم‌های X اضافی (XXY) افزایش می‌دهند؟

الف. به نظر می‌رسد کروموزوم Y آثار مشخصی بر رشد مغز اجتماعی دارد که با تأثیرات کروموزوم X متفاوت است. در حالی که افراد XXY نقایص اجتماعی خفیف‌تر و میزان اضطراب بالاتری نشان می‌دهند، افراد XYY دچار اختلالات برجسته‌تر در ارتباطات اجتماعی و رفتارهای تکراری هستند. این امر نشان می‌دهد که ژن‌های وابسته به Y نقشی متمایز در مدارهای عصبی زیربنای شناخت اجتماعی ایفا می‌کنند؛ احتمالاً از طریق آثار حساس به دوز بر نواحی مغزی دخیل در نظریه ذهن و پردازش اجتماعی-هیجانی.

پرسش ۳. کروموزوم Y چه ارتباطی با تغییرات تکاملی شناخت انسان دارد؟
پاسخ. کروموزوم Y دستخوش تغییرات تکاملی چشمگیری شده است؛ از جمله از دست رفتن ژن‌ها و جایگزینی کروموزوم‌های Y نئاندرتال در انسان‌های مدرن اولیه. برخی ژن‌های محافظت‌شدهٔ وابسته به Y الگوهای بیان اختصاصی در مغز نشان می‌دهند که ممکن است تحت تأثیر انتخاب جنسی شکل گرفته باشند. واگرایی جفت‌های ژنی X-Y و نقش کروموزوم Y در تنظیم اپی‌ژنتیکی می‌توانسته است به تفاوت‌های شناختی میان دو جنس کمک کند و احتمالاً بر ویژگی‌هایی مانند شناخت فضایی و پردازش اجتماعی، که در انسان‌ها سوگیری‌های جنسیتی نشان می‌دهند، اثر گذاشته باشد.

پرسش ۴. پژوهش دربارهٔ کروموزوم Y چه پیامدهای عملی برای درک اختلالات عصب‌رشدی دارد؟
پاسخ. درک سهم عوامل وابسته به Y در شناخت می‌تواند به مداخلات هدفمندتر برای اختلالات عصب‌رشدیِ دارای سوگیری جنسیتی منجر شود. برای مثال، تشخیص اینکه XYY خطرهای خاصی برای شناخت اجتماعی ایجاد می‌کند، ممکن است غربالگری زودهنگام و حمایت از افراد مبتلا را بهبود بخشد. این امر همچنین می‌تواند پژوهش دربارهٔ علت شیوع بیشتر برخی اختلالات روان‌پزشکی در مردان را هدایت کند و در نهایت به رویکردهای شخصی‌سازی‌شده‌تری برای تشخیص و درمان، بر اساس مکمل کروموزوم‌های جنسی، بینجامد.

منابع#

1. Raznahan et al., Globally Divergent but Locally Convergent X- and Y-Chromosome Influences on Cortical Development (2016)
2. Skuse et al., Evidence from Turner’s syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function (1997)
3. Greenberg et al., Sex differences in social cognition and the role of the sex chromosomes: a study of Turner syndrome and Klinefelter syndrome (2017)
4. Lai et al., Sex/gender differences and autism: setting the scene for future research (2015)
5. Crow, T.J., The ‘big bang’ theory of the origin of psychosis and the faculty of language (2006)
6. Williams et al., Accelerated evolution of Protocadherin11X/Y: A candidate gene-pair for cerebral asymmetry and language (2006)
7. Hughes et al., Strict evolutionary conservation followed rapid gene loss on human and rhesus Y chromosomes (2012)
8. Case et al., Consequences of Y chromosome microdeletions beyond male infertility: abnormal phenotypes and partial deletions (2019)
9. Sato et al., The role of the Y chromosome in brain function (2010)
10. Morris et al., Neurodevelopmental disorders in XYY syndrome: 1. Comparing XYY with XXY (2018)
11. Mastrominico et al., Brain expression of DDX3Y, a multi-functional Y-linked gene (2020)
12. Mendez et al., Y-chromosome from early modern humans replaced Neanderthal Y (2016) - Overview
13. Wijchers & Festenstein, Epigenetic regulation of autosomal gene expression by sex chromosomes (2011)