Rol del Cromosoma Y en la Cognición Humana: Una Revisión de la Literatura

TL;DR

El cromosoma Y, más allá de la determinación sexual, influye en la cognición humana, particularmente en la cognición social, en parte a través de genes expresados en el cerebro.
Las aneuploidías de los cromosomas sexuales (como XYY) revelan efectos de la dosis del Y en el riesgo neurodesarrollativo (por ejemplo, autismo) distintos de los efectos de la dosis del X.
Genes clave ligados al Y (por ejemplo, NLGN4Y, PCDH11Y, SRY) y pares de genes X-Y contribuyen al desarrollo cerebral, la función sináptica y potencialmente a la evolución cognitiva.
La historia evolutiva del cromosoma Y y la superposición entre la expresión génica en testículos y cerebro subrayan aún más su complejo papel en la configuración de la neurobiología masculina.

Introducción#

El cromosoma Y humano, una vez descartado como un desierto genético, ahora se reconoce por influir en diferencias biológicas más allá de la determinación sexual. Aunque el Y lleva relativamente pocos genes (~60 genes codificadores de proteínas), muchos tienen funciones cruciales conservadas por la evolución. Notablemente, varios genes ligados al Y se expresan en el cerebro en desarrollo, sugiriendo roles directos en el desarrollo neural además de efectos hormonales indirectos. La cognición social de orden superior (por ejemplo, teoría de la mente, autoconciencia, procesamiento socioemocional) muestra sesgos sexuales bien conocidos (con las mujeres a menudo destacando en empatía y percepción social, y los hombres sobrerrepresentados en el autismo). Esta revisión sintetiza evidencia de la neurogenética, la genómica comparativa, la neuroimagen, la psiquiatría y la biología evolutiva sobre cómo el cromosoma Y puede contribuir a estas diferencias cognitivas. Nos centramos en genes ligados al Y con efectos pleiotrópicos en la reproducción y el cerebro, el impacto de la dosis de cromosomas sexuales en la arquitectura cerebral, y eventos evolutivos (como la divergencia de pares de genes X – Y y el reemplazo de cromosomas Y neandertales) que arrojan luz sobre el papel del Y en la evolución cognitiva humana.

Contribuciones del Cromosoma Y a Trastornos del Neurodesarrollo#

Una pista sorprendente sobre las influencias del Y en la cognición proviene de trastornos del neurodesarrollo con prevalencia sesgada por sexo. El trastorno del espectro autista (TEA) afecta a ~4 hombres por cada mujer, y la esquizofrenia muestra sutiles sesgos masculinos en la edad de inicio y perfiles de síntomas. Históricamente, este sesgo se atribuía a mutaciones ligadas al X o diferencias hormonales, pero la evidencia emergente sugiere que los factores ligados al Y también juegan un papel. Por ejemplo, portar un cromosoma Y extra (cariotipo 47,XYY) aumenta notablemente el riesgo de TEA en comparación con un X extra (síndrome de Klinefelter 47,XXY): un estudio encontró diagnósticos de autismo en el 19% de los niños con XYY frente al 11% con XXY (frente a ~1% en la población general). Otro cohorte mostró que ~14% de los varones XYY cumplen con los criterios completos de TEA, con muchos más exhibiendo deficiencias sociales-comunicativas subclínicas. Por el contrario, los varones XXY tienen déficits sociales más leves y tasas relativamente más altas de trastornos de ansiedad/estado de ánimo. Una reciente comparación de fenotipado profundo confirmó que XYY confiere problemas sociales-cognitivos desproporcionados (por ejemplo, mala comunicación social y comportamientos más repetitivos) en relación con XXY. Estos hallazgos indican que la dosis del cromosoma Y impacta específicamente en el desarrollo del cerebro social.

Tabla 1 - Perfiles Cognitivos/Psiquiátricos en Aneuploidías de Cromosomas Sexuales (destacados seleccionados):#

Cariotipo (Complemento de Cromosomas Sexuales)	Características Cognitivas/Conductuales Clave	Factores Genéticos Notables
45,X (síndrome de Turner) – mujer con un X (sin Y)	Inteligencia promedio pero déficits en cognición social (por ejemplo, reconocimiento de emociones, procesamiento de mirada) y tareas espaciales; alta incidencia de problemas de ajuste social y algunos rasgos similares al TEA, especialmente si el único X es materno.	Falta de un segundo X – notablemente, la pérdida de un X paterno puede privar de un locus X ligado a la impronta para la cognición social (normalmente solo expresado desde el X del padre). Varios genes “escapistas” del X (genes sensibles a la dosis que escapan a la inactivación del X) están reducidos a la mitad, potencialmente afectando el desarrollo neural.
47,XXY (síndrome de Klinefelter) - hombre con un X extra	Discapacidad intelectual leve o dificultades de aprendizaje en algunos; retrasos en el lenguaje, menor CI verbal y dificultades de lectura son comunes. A menudo tímidos o socialmente retraídos, con síntomas internalizantes elevados (ansiedad/depresión). TEA diagnosticado en ~10 - 15%.	Un X extra (en gran parte inactivado) duplica la expresión de algunos genes escapistas del X (por ejemplo, KDM6A, EIF2S3X), lo que puede perturbar el desarrollo neural. La testosterona prenatal más baja y un X inactivo (cuerpo de Barr) en cada célula también podrían influir indirectamente en la organización cerebral.
47,XYY - hombre con un Y extra	Riesgo neurodesarrollativo elevado: en promedio, CI ligeramente más bajo y más retrasos en el lenguaje y la lectura. Déficits prominentes en habilidades socio-comunicativas (lenguaje pragmático, reconocimiento de emociones). Aumento de comportamientos externalizantes (TDAH, impulsividad) y tasas de diagnóstico de TEA ~15 - 20% - significativamente más altas que XXY.	Un Y extra aumenta la dosis de genes ligados al Y (muchos expresados en el cerebro - ver más abajo). Notablemente, se hipotetiza que la duplicación de NLGN4Y (neuroligina ligada al Y) contribuye a características autistas. La falta de un segundo X significa que no hay compensación a través de genes escapistas del X. Los efectos regulatorios específicos del Y (por ejemplo, heterocromatina del Y o ncRNAs codificados por el Y) pueden alterar ampliamente las redes de genes en el cerebro social.

Perspectiva Conceptual: Los “experimentos naturales” anteriores ilustran que el cromosoma Y tiene efectos únicos en los perfiles de psicopatología. Agregar un Y (XYY) exacerba los déficits de cognición social y el riesgo de TEA más que agregar un X (XXY). Eliminar el Y (Turner 45,X) en un genoma femenino de otro modo perjudica la cognición social a pesar de las hormonas típicas femeninas. Juntos, estos patrones implican la acción de genes ligados al Y (y las interacciones con la dosis del X) en la configuración de circuitos neuronales para el comportamiento social.

¿Qué genes del cromosoma Y podrían subyacer a estos efectos neurocognitivos? Se destacan dos categorías: (1) pares de genes X – Y donde el homólogo del Y podría modular procesos cerebrales también gobernados por el gen del X; y (2) genes específicos masculinos del Y con roles pleiotrópicos en los testículos y el cerebro.

Neuroliginas (NLGN4X/Y)#

Las neuroliginas son moléculas de adhesión celular sináptica; mutaciones en NLGN4X (ligado al X) causan TEA y discapacidad intelectual en varones. El Y lleva un parálogo NLGN4Y, ~97% idéntico en secuencia. Mientras que NLGN4Y se pensaba en gran medida inerte, nueva evidencia sugiere que podría contribuir a la función sináptica – o disfunción cuando se sobreexpresa. Por ejemplo, los niños con XYY (dos copias de NLGN4Y más una NLGN4X) muestran rasgos autistas más altos, y el aumento de la expresión de NLGN4Y en sangre se correlaciona con características de TEA. Una hipótesis es que el exceso de neuroligina-4Y altera el equilibrio sináptico excitatorio – inhibitorio o interfiere con la función de neuroligina-4X. Sin embargo, estudios bioquímicos indican que NLGN4Y puede producir una proteína truncada que es menos estable, por lo que su papel neural exacto sigue bajo investigación. No obstante, el par NLGN4X/Y ejemplifica cómo un gen del Y puede influir en el riesgo específico masculino para trastornos como el autismo al duplicar (imperfectamente) un gen neural ligado al X.

Protocadherina 11X/Y (PCDH11X/Y)#

Este par de genes surgió de una duplicación hace ~6 millones de años después de la separación humano – chimpancé. PCDH11X (en Xq21.3) y PCDH11Y (en Yp11.2) codifican proteínas de adhesión celular de la familia δ-protocadherina, altamente expresadas en la corteza cerebral en desarrollo (zona ventricular, subplaca, placa cortical). Interactúan con β-catenina, un regulador clave del desarrollo cortical y la configuración hemisférica. Intrigantemente, Crow y colegas propusieron que PCDH11X/Y impulsan el sesgo humano específico hacia la asimetría cerebral y la lateralidad – el llamado “desplazamiento a la derecha” hacia la dominancia del lenguaje en el hemisferio izquierdo. La evolución acelerada de PCDH11Y (que no tiene contraparte en simios) puede haber contribuido al sustrato neural para el lenguaje en Homo sapiens. Sin embargo, las búsquedas de variantes de PCDH11Y en esquizofrenia u otros trastornos psiquiátricos no han arrojado asociaciones consistentes. Sigue siendo plausible que este par de genes X – Y estableciera una diferencia sutil de sexo en la conectividad cortical o lateralización relevante para la comunicación. En resumen, PCDH11X/Y ejemplifica un gen del Y evolutivamente novedoso potencialmente vinculado a la cognición de orden superior (lenguaje y funciones cerebrales sociales lateralizadas).

Modificadores de Histonas (UTX/UTY y JARID1C/JARID1D)#

Muchos pares de genes X – Y codifican reguladores de cromatina que podrían influir en el neurodesarrollo. KDM6A (alias UTX) en X es una desmetilasa de histonas que escapa a la inactivación del X (las mujeres tienen dos copias activas), mientras que su homólogo del Y UTY ha retenido actividad enzimática aunque más débil. De manera similar, KDM5C (JARID1C) en X (cuyas mutaciones causan discapacidad intelectual ligada al X) tiene un socio en el Y KDM5D. Estos genes del Y probablemente ayudan a amortiguar las diferencias de dosis en los varones, asegurando que haya una copia funcional presente ya que las mujeres efectivamente tienen dos. En el cerebro, tales enzimas epigenéticas regulan cascadas de expresión génica. Si UTY o KDM5D diverge funcionalmente de su contraparte del X, eso podría llevar a resultados neuronales sesgados por sexo. Por ejemplo, la pérdida de una copia de KDM6A (como en el síndrome de Turner) o su actividad reducida en varones podría alterar la expresión de genes relacionados con el autismo o la esquizofrenia. De hecho, KDM6A se expresa altamente en el cerebro y se ha implicado en TEA sindrómico, mientras que UTY muestra una expresión más restringida pero aún podría modular genes de desarrollo clave. La influencia combinada de tales pares X – Y sensibles a la dosis probablemente contribuye a las diferencias de sexo en el desarrollo cerebral – un área de investigación activa.

SRY y Redes de Genes Específicas Masculinas#

El gen maestro determinante del sexo SRY (Yp11) no solo orquesta la formación de testículos, sino que también se expresa en el cerebro humano (por ejemplo, hipotálamo, corteza frontal y temporal). En modelos de roedores, SRY está notablemente presente en neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo (sustancia negra y VTA). Notablemente, la proteína SRY puede unirse y regular al alza el promotor de la Tirosina Hidroxilasa (la enzima limitante en la síntesis de dopamina), mejorando la producción de dopamina en los varones. La reducción experimental de Sry en ratas macho causa pérdida de neuronas dopaminérgicas y déficits motores, imitando características similares al Parkinson. Esto sugiere que SRY ayuda a “masculinizar” ciertos sistemas neuromoduladores, posiblemente contribuyendo a diferencias de sexo en comportamientos vinculados a la dopamina (por ejemplo, procesamiento de recompensas, actividad motora, atención). Más allá de la dopamina, SRY influye en otros sistemas neuroquímicos: por ejemplo, modula células que expresan vasopresina en el septum (afectando la memoria social y la agresión). Intrigantemente, un análisis reciente de redes de SRY y su análogo ancestral SOX3 encontró que los genes objetivo específicos de SRY están enriquecidos para roles en el neurodesarrollo y pueden contribuir al sesgo masculino en el autismo. En otras palabras, el programa regulador de SRY en el cerebro masculino podría inclinar la balanza hacia el riesgo de TEA al alterar el tiempo de desarrollo o la conectividad de los circuitos sociales. Estos hallazgos ejemplifican cómo un factor de transcripción limitado a los varones puede dar forma al fenotipo cerebral más allá de sus funciones gonadales.

Genes Amplicónicos y Germinales del Y en el Cerebro#

Las regiones amplicónicas del cromosoma Y (por ejemplo, regiones AZF importantes para la espermatogénesis) contienen genes multicopia que tradicionalmente se pensaba que actuaban solo en los testículos. Sorprendentemente, varios de estos se han detectado en el cerebro o durante la diferenciación neural. Un estudio transcriptómico de un modelo de células madre humanas masculinas encontró que a medida que las células embrionarias se diferencian en neuronas, un conjunto de 12 genes ligados al Y se vuelven significativamente regulados al alza, incluyendo RBMY1 (proteína de motivo de unión a ARN, ligada al Y), HSFY (factor de choque térmico Y), BPY2 (proteína básica Y-2), CDY (cromodominio Y), USP9Y, DDX3Y, EIF1AY, ZFY, UTY, RPS4Y1, PRY y SRY. Muchos de estos tienen contrapartes en el X involucradas en el procesamiento de ARN o síntesis de proteínas. Por ejemplo, DDX3Y (en AZFa) codifica una helicasa de ARN de caja DEAD requerida para el desarrollo espermatogonial – pero también parece crítica para los progenitores neuronales: la reducción de DDX3Y en células neuronales en desarrollo perjudica la progresión del ciclo celular y aumenta la apoptosis, interrumpiendo la diferenciación neuronal. Esto revela un papel pleiotrópico: los genes del Y como DDX3Y son necesarios tanto para la producción de esperma como de neuronas. De manera similar, RBMY1 (una proteína de unión a ARN espermatogénica) tiene un homólogo en el X RBMX que es esencial para la supervivencia neuronal; es plausible que los transcritos de RBMY en el cerebro temprano ayuden a regular programas de empalme específicos de neuronas. Estos ejemplos ilustran un principio más amplio: el testículo y el cerebro comparten una superposición de expresión génica – de hecho, entre los tejidos humanos, el cerebro y el testículo tienen una de las mayores similitudes en perfiles de expresión génica. La evolución puede haber favorecido el uso del mismo conjunto genético en ambos tejidos (quizás porque ambos requieren síntesis rápida de proteínas, interacciones célula-célula complejas y productos génicos únicos). Como resultado, los genes ligados al Y bajo selección para la fertilidad masculina pueden tener efectos “incidentales” en el cerebro (y viceversa). Esto podría explicar por qué mutaciones o variaciones en el número de copias en ciertos genes del Y pueden impactar tanto en rasgos reproductivos como cognitivos.

Dosis de Cromosomas Sexuales, Escalado Cerebral y Circuitos Sociales#

Más allá de los genes individuales, la dosis de cromosomas sexuales en su conjunto influye en la estructura y función cerebral. Estudios de aneuploidía de cromosomas sexuales y diferencias sexuales normativas apuntan a efectos coordinados en la anatomía cerebral. Notablemente, Armin Raznahan y colegas han demostrado que aumentar la dosis de cromosomas sexuales (contando cromosomas X+Y más allá de los dos típicos) produce cambios específicos de región en la arquitectura cortical. En un gran estudio de IRM que abarca varones 46,XY, mujeres 46,XX y sujetos con 45,X, 47,XXY, 47,XYY, etc., el aumento de la dosis de cromosomas sexuales se asoció con el engrosamiento de la corteza en regiones frontales y el adelgazamiento de la corteza en regiones temporales bilaterales. Las zonas afectadas – corteza frontal rostral (incluyendo áreas medial/orbitofrontal) y corteza temporal lateral – son precisamente áreas implicadas en la cognición social y el procesamiento del lenguaje. En otras palabras, la dosis de cromosomas sexuales ejerce un “empuje-tirón” sistemático en la morfología cerebral: una dosis más alta (por ejemplo, XXY o XYY vs. XY) tiende a agrandar regiones del cerebro social frontal pero a encoger regiones del lenguaje temporal. Importante, estos cambios anatómicos se alinean con redes funcionales: las regiones más sensibles a los cromosomas sexuales muestran fuertes intercorrelaciones (covarianza) en cerebros típicos, sugiriendo que los cromosomas sexuales modulan un sistema neural conectado.

Descripción de la Figura: Efectos de la dosis de cromosomas sexuales en la estructura cortical: En un gran estudio de IRM de aneuploidías de cromosomas sexuales, los investigadores identificaron regiones corticales específicas donde el aumento de la dosis X+Y alteró consistentemente el grosor. Izquierda: Regiones en la corteza frontal medial (amarillo/rojo) ganan grosor con cada cromosoma sexual adicional. Estas áreas están involucradas en la cognición social y emocional (por ejemplo, teoría de la mente, pensamiento autorreferencial). Derecha: Regiones en la corteza temporal lateral (azul) pierden grosor a medida que aumenta el conteo de cromosomas sexuales. Estas áreas subyacen al lenguaje y la percepción social (por ejemplo, procesamiento de señales faciales, habla). Este patrón frontal – temporal sugiere un escalado sensible a la dosis de circuitos cruciales para la cognición social de orden superior.

¿Por qué podrían los cromosomas sexuales escalar la corteza de esta manera? Una posibilidad es el desequilibrio de dosis génica: los genes ligados al X que escapan a la inactivación (o genes pseudoautosómicos) están más expresados en cerebros XX vs XY, mientras que las copias de genes ligados al Y existen solo en varones. Por ejemplo, los cerebros femeninos (XX) reciben una dosis doble de KDM6A y EIF2S3X (que escapan al silenciamiento), potencialmente favoreciendo ciertas vías de desarrollo, mientras que los cerebros masculinos (XY) tienen expresión única de genes del Y como NLGN4Y o TBL1Y. Estas diferencias podrían sesgar la proliferación de progenitores neuronales o las tasas de poda sináptica regionalmente. Otro factor es el impacto arquitectónico nuclear: las mujeres tienen un X silenciado (cuerpo de Barr) en cada célula, añadiendo un bulto de heterocromatina, mientras que los varones no – esto podría influir sutilmente en la organización tridimensional del genoma y los programas de expresión génica en neuronas. De hecho, las células XXY (con un cuerpo de Barr) y las células XYY (sin cuerpo de Barr, pero heterocromatina Y extra) presentan diferentes entornos nucleares. Tales efectos podrían concentrarse en regiones corticales específicas que son más plásticas en desarrollo o ricas en expresión génica (como las cortezas de asociación). Además, las redes génicas sesgadas por sexo probablemente orquestan el desarrollo específico de región: por ejemplo, los genes involucrados en el desarrollo de la corteza del lenguaje (objetivos de FOXP2, etc.) pueden ser sensibles a la dosis de escapistas del X, mientras que aquellos en el desarrollo orbitofrontal pueden responder a factores ligados al Y (como la modulación relacionada con SRY de señales neurotróficas). Mientras los impulsores moleculares exactos aún están siendo desentrañados, el patrón consistente de remodelación cortical con la dosis de cromosomas sexuales subraya que los cromosomas X e Y colectivamente dan forma al sustrato anatómico para la cognición social.

Perspectivas Evolutivas: Historia del Cromosoma Y y Cognición#

El cromosoma Y humano tiene una trayectoria evolutiva peculiar que se cruza con la evolución cognitiva de maneras sorprendentes. Los cromosomas sexuales se originaron hace ~150 - 200 millones de años en mamíferos y han estado degradándose y reorganizándose desde entonces. En primates, el Y perdió la mayoría de sus genes originales, reteniendo un conjunto de genes esenciales (a menudo con homólogos en el X) y adquiriendo algunos nuevos genes específicos masculinos. Los genes preservados en el Y humano están allí por una razón – muchos son “mantenedores” críticos de dosis (por ejemplo, reguladores de transcripción/traducción necesarios en todas las células) o tienen roles en la espermatogénesis. No es probable una coincidencia que muchos genes conservados del Y se expresen en el cerebro y otros órganos vitales (por ejemplo, USP9Y, DDX3Y, EIF1AY, RPS4Y1, ZFY en sangre y cerebro) – si fueran dispensables para funciones somáticas, podrían haberse perdido. La implicación es que a lo largo de la evolución, los genes restantes del Y tuvieron que cumplir una doble función, contribuyendo a la aptitud tanto en la reproducción como quizás en la función neural.

Un capítulo dramático en la evolución del cromosoma Y es el aparente reemplazo de los cromosomas Y neandertales por los de humanos modernos. Los análisis genómicos indican que cuando Homo sapiens se cruzó con neandertales (~50,000 – 100,000 años atrás), el cromosoma Y neandertal no persistió en las poblaciones híbridas. En cambio, los cromosomas Y humanos modernos se extendieron por los grupos neandertales, eventualmente haciendo que el Y neandertal se extinguiera. Los investigadores especulan que esto se debió a incompatibilidades o desventajas del Y neandertal. Por ejemplo, el Y neandertal puede haber albergado alelos que desencadenaban ataques inmunológicos de madres H. sapiens, llevando a abortos espontáneos de híbridos masculinos. De hecho, se sabe que una variante del gen Y neandertal provoca rechazo de trasplantes en humanos modernos, lo que sugiere una incompatibilidad genética que podría afectar el embarazo. Otra teoría es que el largo aislamiento de los neandertales y su menor tamaño poblacional llevaron a la acumulación de mutaciones perjudiciales en el Y, debilitando la fertilidad masculina. Los humanos modernos, provenientes de un grupo genético más grande, llevaban un cromosoma Y “más apto” que, cuando se introdujo a través de emparejamientos de sapiens masculinos – neandertales femeninas, confería una ligera ventaja reproductiva. Durante miles de años, esta ventaja resultaría en que el Y neandertal fuera completamente reemplazado por el Y moderno en el genoma neandertal.

¿Cuáles son las implicaciones para la cognición? Mientras que los factores impulsores probablemente fueron inmunológicos o reproductivos, se puede especular que los genes en el Y humano moderno (ausentes o diferentes en neandertales) podrían haber afectado también la función cerebral. Es intrigante que los neandertales, a pesar de tener tamaños cerebrales similares a los humanos modernos, dejaron un registro cultural y tecnológico más delgado. ¿Podría un factor genético sutil – quizás un gen ligado al Y que regula la plasticidad neural o el comportamiento social – haber jugado un papel? Esto sigue siendo especulativo, pero considere que PCDH11Y, la protocadherina vinculada a la asimetría cerebral, es única para los humanos modernos (surgiendo después de la divergencia Homo – Pan y por lo tanto presente en Homo sapiens y neandertales, pero posiblemente diferente en secuencia). Si una mutación en PCDH11Y (u otro gen del Y como USP9Y o TSPY) mejoró la cognición social o la comunicación en los primeros humanos modernos, podría haber conferido una ventaja. Más concretamente, la evolución del cromosoma Y refleja barridos selectivos repetidos que probablemente influyeron en rasgos masculinos: por ejemplo, la alta conservación de ciertos genes del Y sugiere selección purificadora para funciones que podrían incluir el desarrollo neural. La pérdida del Y neandertal subraya cuán críticos son esos genes del Y – cualquier incompatibilidad no fue tolerada. Por lo tanto, aunque no podemos atribuir la supremacía cognitiva humana al cromosoma Y, es una pieza del rompecabezas evolutivo. El Y humano moderno puede haber sido optimizado (purgando variantes dañinas) de maneras que beneficiaron indirectamente la salud cerebral y el desarrollo de sus portadores, contribuyendo a la resiliencia de nuestra especie y quizás a la complejidad social.

Arquitectura Genética Compartida: Superposición Testículo – Cerebro y Pleiotropía Ligada al Y#

Un tema recurrente es los programas moleculares compartidos del cerebro y los testículos, dos órganos que a primera vista tienen poco en común. Ambos experimentan explosiones de expresión génica y diferenciación celular (cerebro durante el desarrollo, testículos continuamente en la espermatogénesis) y ambos expresan una amplia variedad de genes – de hecho, los análisis de transcriptoma global muestran que el testículo y el cerebro humanos comparten la mayor similitud en patrones de expresión génica entre los tejidos. Muchos genes altamente expresados en el testículo (por ejemplo, para meiosis, adhesión célula-célula en células germinales) también se expresan en ciertas células cerebrales (neuronas o glía) – un ejemplo clásico son las familias de neuroligina y neurexina involucradas en la adhesión sináptica, que se estudiaron primero por roles en el cerebro pero también tienen isoformas específicas del testículo. Esta superposición significa que la selección natural en los varones puede llevar a efectos pleiotrópicos: un cambio genético para mejorar la fertilidad podría afectar inadvertidamente el cerebro, o viceversa. El cromosoma Y, siendo específico masculino, es un punto caliente para tal pleiotropía.

Ya hemos visto casos como DDX3Y, donde un gen del Y necesario para la producción de esperma también impacta la generación de neuronas. Otro ejemplo es la familia de genes RBMY: estas proteínas de unión a ARN son necesarias para el desarrollo adecuado de esperma (las mutaciones causan azoospermia), sin embargo, RBMY se expresa en el desarrollo cerebral temprano y algunos estudios sugieren que podría influir en el empalme de ARN neuronal. TSPY (proteína específica del testículo Y) es otro gen multicopia del Y expresado abundantemente en testículos; intrigantemente, TSPY se ha detectado en ciertos tumores cerebrales y se piensa que promueve la proliferación celular (consistente con un papel en impulsar la mitosis de espermatogonias). Aunque la expresión normal de TSPY en el cerebro es baja, su mera presencia muestra cómo los genes del Y enfocados en el testículo pueden encontrar su camino en otros contextos.

Este principio de superposición testículo – cerebro se extiende a la genética de enfermedades: las mutaciones o anomalías ligadas al Y a menudo se presentan con efectos tanto reproductivos como neuropsiquiátricos. Por ejemplo, los hombres con microdeleciones del Y en las regiones AZF (que tienen infertilidad) pueden tener tasas más altas de discapacidades de aprendizaje o retrasos en el desarrollo de lo esperado, aunque los datos son limitados. De manera similar, la alta prevalencia de diagnósticos neurodesarrollativos en los síndromes XYY y XXY (discutidos anteriormente) destaca cómo agregar “genes de fertilidad” adicionales (como copias adicionales de RBMY1 o DAZ) puede perturbar el desarrollo cerebral. En el XXY de Klinefelter, los genes que normalmente escapan a la inactivación del X (como STS – sulfatasa de esteroides, o NLGN4X) están sobreexpresados y podrían llevar a diferencias cerebrales sutiles (por ejemplo, alteración de la mielinización o formación de sinapsis) que se manifiestan como fenotipos cognitivos. Por el contrario, la ausencia de un segundo X en el síndrome de Turner significa una dosis reducida de esos escapistas, lo que probablemente contribuye a los déficits de cognición social en mujeres 45,X.

En resumen, el papel del cromosoma Y en la cognición no puede ser visto de manera aislada: es parte de una red de genes de cromosomas sexuales que actúan sobre el cerebro. El Y proporciona entradas específicas masculinas (SRY, etc.), mientras que el X proporciona entradas sensibles a la dosis; juntos modulan las vías de desarrollo para las regiones del cerebro críticas para el comportamiento social, el lenguaje y la emoción. La evidencia revisada aquí, desde estudios de aneuploidía hasta análisis de expresión génica y genómica comparativa, converge en la idea de que el cromosoma Y, aunque diminuto, ejerce una influencia desproporcionada en el cerebro social. Lo hace tanto a través de la acción directa de los genes (por ejemplo, genes Y expresados en neuronas) como de mecanismos indirectos (por ejemplo, interactuando con la dosis de genes X o con hormonas).

Conclusión#

Lejos de ser un espectador genético, el cromosoma Y emerge como un sutil orquestador de la neurobiología sesgada por sexo. Sus genes, reliquias de nuestro pasado evolutivo y motores del desarrollo masculino, se entrelazan en el tapiz del crecimiento cerebral, especialmente en los circuitos que gobiernan la cognición y el comportamiento social. Las regiones amplicónicas del Y, que una vez se pensó estaban limitadas a la espermatogénesis, probablemente albergan factores que incidentalmente esculpen el desarrollo neural. Mientras tanto, los pares de genes X – Y aseguran que los hombres y las mujeres logren una expresión equilibrada de genes críticos, con desequilibrios que contribuyen a trastornos como el autismo cuando el sistema se ve perturbado. La historia evolutiva del Y, incluidos eventos como el reemplazo del Y Neandertal, subraya las fuertes presiones selectivas sobre este cromosoma que también pueden haber moldeado nuestra línea cognitiva.

Para los investigadores en ciencia cognitiva, genética y neurobiología evolutiva, el desafío hacia adelante es identificar los mecanismos moleculares por los cuales los genes ligados al Y influyen en el desarrollo y la función cerebral. Esto implicará enfoques integradores: vincular hallazgos de neuroimagen humana (por ejemplo, adelgazamiento cortical en XYY) con genética molecular (por ejemplo, qué genes Y impulsan esos efectos), aprovechar modelos animales con cromosomas sexuales manipulados (por ejemplo, el modelo de ratón “cuatro genotipos principales” que separa efectos hormonales y cromosómicos), y estudiar la expresión génica a resolución de célula única en tejido cerebral masculino vs femenino. Otra vía intrigante es el estudio del mosaicismo del cromosoma Y en el envejecimiento: la pérdida del Y en células sanguíneas se ha vinculado al riesgo de Alzheimer en hombres, insinuando que la función de los genes Y podría incluso impactar la neurodegeneración y las interacciones inmunes en el cerebro.

En conclusión, el cromosoma Y, a pesar de su modesto contenido génico, desempeña un papel multifacético en la cognición humana. Contribuye a la diferenciación sexual del cerebro tanto directamente (a través de la actividad génica específica del Y en neuronas) como indirectamente (a través de interacciones con el sistema X y hormonal). Sus genes pueden ser guardianes de procesos de desarrollo críticos, como se ve en sus roles duales en testículos y cerebro. Y a lo largo del tiempo evolutivo, el Y ha sido moldeado por fuerzas que probablemente también influyeron en los rasgos cognitivos de maneras sutiles. Desentrañar este tapiz neurogenético ligado al Y no solo profundizará nuestra comprensión de las diferencias sexuales en la cognición y los trastornos psiquiátricos, sino que también arrojará luz sobre la trayectoria única de la evolución del cerebro humano.