En resumen

  • El cromosoma X muestra múltiples barridos selectivos recientes en genes neuronales (TENM1, NLGN4X, PCDH11X).
  • La hemicigosis en los varones acelera tanto la fijación adaptativa como la eliminación de alelos deletéreos.
  • El escape de la inactivación del X genera efectos de dosis sesgados por el sexo en genes neuronales.
  • Las mutaciones ligadas al X subyacen a numerosos casos de discapacidad intelectual y autismo.
  • Un circuito dopaminérgico VTA ↔ Broca vincula el gen TENM1, sujeto a un barrido selectivo en el X, con los circuitos metacognitivos.

Cromosoma X y cognición: perspectivas evolutivas, genéticas y epigenéticas #

Introducción #

El cromosoma X humano desempeña un papel desproporcionadamente importante en el desarrollo cerebral y la función cognitiva, pese a representar solo ~5% del genoma. Cabe destacar que aproximadamente 15% de los genes conocidos por causar discapacidad intelectual (DI) están ligados al X. Numerosos genes del cromosoma X son cruciales para el desarrollo neuronal, la función sináptica y la cognición superior. Las mutaciones en estos genes con frecuencia provocan trastornos del neurodesarrollo, a menudo con un sesgo sexual distintivo debido al patrón de herencia particular del X (los varones son hemicigotos y portan un X, mientras que las mujeres portan dos). Las mujeres mitigan el desequilibrio de dosis mediante la inactivación del cromosoma X (XCI), un proceso que silencia transcripcionalmente un X en cada célula. Sin embargo, la XCI es incompleta para muchos genes, y esta expresión en mosaico en las mujeres puede influir en los fenotipos cognitivos. La hemicigosis en los varones implica que cualquier alelo ligado al X, deletéreo o benéfico, queda inmediatamente expuesto a la presión selectiva, lo que afecta la evolución de los genes relacionados con la cognición. Este informe examina cinco facetas de la relación entre el X y la cognición: (1) las firmas de selección positiva en genes ligados al X relacionados con la cognición, (2) los trastornos del desarrollo cognitivo ligados al X, (3) la inactivación del X, el escape del silenciamiento y los efectos de dosis sobre la función cognitiva, (4) las diferencias sesgadas por el sexo en rasgos y trastornos cognitivos, y (5) las implicaciones evolutivas de la hemicigosis para la selección de genes cognitivos.

Barridos selectivos en el cromosoma X y cognición #

Los análisis de genética de poblaciones en busca de selección positiva reciente (barridos selectivos) han revelado que el cromosoma X alberga numerosas señales de adaptación en genes con funciones neuronales. Un análisis de todo el X basado en datos del Proyecto de los 1000 Genomas reportó un enriquecimiento global de señales de selección en genes relacionados con el sistema nervioso, lo que sugiere que los rasgos cognitivos o del desarrollo cerebral han sido objetivos importantes de la evolución humana. Una de las señales de barrido más intensas en el X se centra en el gen TENM1 (teneurina-1), que abarca un haplotipo de ~300 kb con desequilibrio de ligamiento extendido. La estructura del haplotipo en TENM1 indica un antiguo barrido selectivo duro que probablemente precede a la división de las poblaciones humanas que salieron de África. TENM1 codifica una proteína transmembrana involucrada en el desarrollo neuronal y la organización de las sinapsis (particularmente en el sistema olfativo). Es intrigante que las mutaciones raras en TENM1 causen anosmia general congénita (pérdida del olfato), lo que sugiere que las adaptaciones neuronales olfativas pudieron haber impulsado el barrido de TENM1. Se considera que la capacidad olfativa estuvo sujeta a selección en los humanos modernos, y el haplotipo de TENM1, fuertemente seleccionado, podría reflejar cambios en los circuitos cerebrales relacionados con el olfato o con el desarrollo neuronal en sentido más amplio. De manera más general, las regiones promotoras de muchos genes expresados en el cerebro muestran evidencia de selección positiva en los seres humanos, en consonancia con la idea de que los cambios regulatorios en genes neuronales (incluidos los ubicados en el X) subyacen a la evolución cognitiva.

Otra innovación evolutiva notable en el X es el clúster de protocadherinas que involucra a PCDH11X. Hace aproximadamente 6 millones de años, un segmento de Xq21 que contenía el gen PCDH11X se duplicó en el cromosoma Y, creando un parálogo ligado al Y, PCDH11Y, exclusivo de los seres humanos. Tanto PCDH11X como PCDH11Y codifican moléculas de adhesión celular expresadas predominantemente en el cerebro. Este par de genes ha experimentado una evolución acelerada con cambios específicos de los seres humanos (incluidas dos sustituciones de aminoácidos en el dominio extracelular de PCDH11X). Tales cambios podrían alterar las propiedades de unión de la protocadherina, y se ha planteado la hipótesis de que guardan relación con la aparición de los circuitos del lenguaje humano. En otras palabras, se postula que PCDH11X/Y es fundamental para funciones cerebrales específicas de los seres humanos, como el lenguaje. La rápida divergencia de este par de genes X–Y subraya cómo la selección puede actuar sobre genes ligados al X (y sus contrapartes del Y) para conferir posiblemente rasgos cognitivos exclusivos de nuestra especie.

El gen NLGN4X (neuroligina-4, ligada al X) ilustra cómo incluso cambios sutiles de secuencia en el X pueden tener importancia cognitiva. NLGN4X codifica una proteína de adhesión celular postsináptica esencial para la formación de sinapsis, y posee un homólogo ligado al Y, NLGN4Y, con una identidad de aminoácidos de ~97%. Pese a su similitud, una sola diferencia de aminoácido deteriora gravemente la función de NLGN4Y: NLGN4Y muestra un transporte proteico y una sinaptogénesis defectuosos, lo que significa que no puede sustituir eficazmente a NLGN4X en el cerebro. Esto tiene implicaciones evolutivas y clínicas. La probable degeneración de la función de NLGN4Y (quizá debido a la relajación de la selección sobre la copia del cromosoma Y) deja a los varones funcionalmente dependientes de NLGN4X. Si NLGN4X muta en un varón, no existe una copia de respaldo, lo que da lugar a autismo o discapacidad intelectual ligados al X, como se observa en muchos casos. Los investigadores han descubierto que las mutaciones asociadas con el autismo que se agrupan cerca del residuo crítico en NLGN4X «fenocopian» la pérdida de función de NLGN4Y. Por lo tanto, la diferenciación entre las copias X y Y de la neuroligina-4 pudo haber sido neutral o incluso deletérea para los varones, pero pone de relieve cómo la hemicigosis expone los genes cognitivos a presiones selectivas particulares. Cualquier mutación benéfica que mejore la función sináptica de NLGN4X podría propagarse en la población (ya que conferiría de inmediato una ventaja a los varones), mientras que las variantes deletéreas serían eliminadas rápidamente en los varones hemicigotos. En efecto, la teoría predice un efecto de «X más rápido» (faster-X), según el cual los alelos ventajosos recesivos en el X se fijan con mayor rapidez debido a su exposición plena en los varones. En consonancia con ello, los análisis de poblaciones humanas indican que la selección natural puede ser una fuerza más intensa en el X que en los autosomas. En suma, múltiples líneas de evidencia —desde antiguos barridos selectivos (TENM1), pasando por innovaciones de genes del X específicas de los seres humanos (PCDH11X), hasta la divergencia X–Y en genes sinápticos (NLGN4X/Y)— demuestran que el cromosoma X ha sido un sustrato fundamental para la evolución cognitiva de nuestra especie.

Trastornos del desarrollo ligados al X que afectan la cognición #

Se conocen decenas de genes ligados al X cuyas mutaciones dan lugar a trastornos del desarrollo que involucran discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista (TEA), epilepsia u otras alteraciones cognitivas. La prevalencia de la discapacidad intelectual ligada al X (DILX) pone de relieve la importancia del cromosoma X: se estima que las mutaciones en más de 140 genes del X pueden causar DI, y que aproximadamente 1 de cada 600–1000 varones presenta DI atribuible a una mutación ligada al X. Un ejemplo notable es el síndrome de X frágil, causado por una expansión de repeticiones CGG que silencia el gen FMR1 en Xq27. El X frágil es la causa hereditaria individual más común de discapacidad intelectual y autismo. Los varones afectados suelen presentar deterioro cognitivo de moderado a grave, anomalías conductuales, y el síndrome representa una proporción importante de los casos de DILX. Las mujeres con una mutación completa en un alelo de FMR1 pueden presentar una forma más leve debido a la expresión en mosaico (tienen un alelo normal de FMR1 activo aproximadamente en la mitad de sus células). La alta frecuencia y el impacto del síndrome de X frágil subrayan cómo una mutación en el X puede afectar ampliamente la cognición y por qué tales variantes están sujetas a una fuerte selección negativa en las poblaciones.

Además del X frágil, numerosos síndromes monogénicos ligados al X ponen de relieve vías cruciales para la cognición. El síndrome de Rett es un trastorno grave del neurodesarrollo (con regresión del lenguaje y de las habilidades motoras durante la primera infancia) causado por mutaciones de novo en MECP2, un gen ligado al X que codifica una proteína neuronal de unión a la cromatina. El síndrome de Rett afecta principalmente a las mujeres (que son heterocigotas), ya que las mutaciones en MECP2 en los varones suelen causar encefalopatía neonatal y muerte temprana. Otro gen ligado al X, ATRX, cuando muta causa un síndrome con discapacidad intelectual y malformaciones cerebrales, lo que enfatiza el papel del X en procesos fundamentales del neurodesarrollo, como la regulación de la cromatina. Las mutaciones en modificadores de la cromatina del X, como KDM5C (JARID1C) y KDM6A (UTX), también producen síndromes de DI, lo que refleja que los genes de regulación epigenética del X son sensibles a la dosis durante el desarrollo cerebral.

Los genes ligados al X involucrados en la función sináptica y la neurotransmisión aparecen con frecuencia en los trastornos del neurodesarrollo. Los genes de las neuroliginas y las neurexinas son fundamentales para la formación de sinapsis; como se señaló, las mutaciones en NLGN4X causan TEA y DI en los varones, y se han encontrado mutaciones en NLGN3 (también ligado al X) en familias con TEA. IL1RAPL1 (proteína 1 similar a la accesoria del receptor de interleucina-1) es otro gen sináptico ligado al X: las deleciones o mutaciones en IL1RAPL1 causan DI no sindrómica y TEA. La alteración de OPHN1 (oligofrenina-1, involucrada en la señalización de las GTPasas Rho en las sinapsis) provoca hipoplasia cerebelosa y discapacidad intelectual. Estos ejemplos ilustran un tema más amplio: muchos genes de DILX codifican proteínas sinápticas, lo que refleja el enriquecimiento del cromosoma X en genes relacionados con la conectividad neuronal.

Varios trastornos ligados al cromosoma X también presentan de manera prominente epilepsia junto con deterioro cognitivo. Un caso notable es PCDH19, que codifica la protocadherina-19 (una molécula de adhesión de la subfamilia de las δ2-protocadherinas). Las mutaciones en PCDH19 causan epilepsia y retraso mental limitados a mujeres (Epilepsy and Mental Retardation limited to Females, EFMR). Paradójicamente, las mujeres heterocigotas presentan crisis de inicio en la infancia y con frecuencia déficits cognitivos, mientras que los varones hemicigotos con la mutación suelen no verse afectados o solo presentan síntomas leves. Este patrón de herencia único se explica por el mosaicismo celular: en las mujeres heterocigotas, la inactivación aleatoria del cromosoma X produce un cerebro en mosaico con neuronas mutantes para PCDH19 y neuronas de tipo silvestre entremezcladas, lo que conduce a una comunicación defectuosa entre células («interferencia celular») y a la epileptogénesis de redes. Los varones, al no presentar mosaicismo (todas sus neuronas son mutantes), aparentemente evitan este desajuste interneuronal; de hecho, los varones transmisores (con la mutación en todas las células) no presentan epilepsia, pero transmiten la mutación a sus hijas, quienes posteriormente manifiestan el trastorno. Así, la EFMR por PCDH19 revela cómo la expresión en mosaico del cromosoma X puede ser patógena por sí misma, y cómo una mutación ligada al X puede no afectar a los varones pero perjudicar a las mujeres: lo inverso del patrón habitual. Otros genes ligados al X relacionados con la epilepsia incluyen CDKL5, cuyas mujeres heterocigotas desarrollan encefalopatía epiléptica infantil temprana con retraso grave del desarrollo (considerada en ocasiones una variante atípica del síndrome de Rett), y ARX (Aristaless-related homeobox), un gen fundamental para la migración de las interneuronas. Las mutaciones en ARX en varones pueden causar el síndrome de espasmos infantiles ligado al X y discapacidad intelectual, a menudo con malformaciones corticales. Las mujeres pueden ser portadoras de mutaciones en ARX (por lo general sin síntomas debido a una XCI sesgada o a un rescate por mosaicismo).

El ejemplo de ARX también plantea que algunos genes ligados al X son tan vitales que las mutaciones nulas son letales en varones y se manifiestan únicamente en mujeres (quienes sobreviven gracias al mosaicismo). CCNA2 y RBM10 son otros genes de este tipo, cuya pérdida de función en varones es letal durante el desarrollo embrionario o en el periodo perinatal, pero cuyas mujeres heterocigotas sobreviven con alteraciones cognitivas sindrómicas. En contraste, las mutaciones ligadas al X que son viables en varones suelen presentarse como enfermedades que afectan preferentemente a los varones; esto incluye las numerosas formas de discapacidad intelectual no sindrómica ligada al X (tradicionalmente denominada «retraso mental» en la bibliografía antigua), causadas por loci como HCFC1, AP1S2, CUL4B, MED12, ZFPM2 y otros. Las mujeres heterocigotas para estas mutaciones suelen presentar efectos más leves o ser asintomáticas debido a la presencia de un alelo funcional en una proporción de las células. En consecuencia, desde el punto de vista epidemiológico, los varones se ven afectados de manera desproporcionada por los trastornos cognitivos del desarrollo. La proporción entre varones y mujeres es de aproximadamente 4:1 en el trastorno del espectro autista y de 3:1 en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH); aunque diversos factores multifactoriales subyacen a estos sesgos, las variantes de riesgo ligadas al X son contribuyentes importantes. Por ejemplo, las mutaciones en NLGN4X o NLGN3 pueden causar autismo en varones, mientras que las mujeres portadoras no se ven afectadas o solo muestran rasgos sutiles. De manera similar, la incidencia de la discapacidad intelectual profunda es mayor en varones, en parte debido a afecciones ligadas al X como el síndrome de X frágil y los síndromes de discapacidad intelectual ligada al X (XLID), que rara vez se manifiestan por completo en mujeres.

En resumen, el cromosoma X alberga un gran conjunto de genes cuyas mutaciones alteran la cognición, incluidos genes que codifican proteínas sinápticas, reguladores transcripcionales y morfógenos del desarrollo. Estos trastornos ligados al X enfatizan dos puntos cruciales: (a) la sensibilidad a la dosis de los genes del X durante el desarrollo neural —la pérdida de una copia funcional en los varones (o, funcionalmente, en las mujeres, mediante efectos dominantes o de mosaicismo) a menudo no puede compensarse y deteriora la cognición—; y (b) las manifestaciones específicas según el sexo: la misma mutación genética puede conducir a resultados diferentes en varones y mujeres debido a diferencias en la dosis del X, el mosaicismo de la inactivación del X o los homólogos del cromosoma Y, como ilustran PCDH19 y otros casos. El estudio de estos trastornos no solo informa a la genética médica, sino que también pone de relieve las vías esenciales para el desarrollo cognitivo humano normal.

Inactivación del X, escape del silenciamiento e impactos cognitivos #

Las hembras de los mamíferos logran la paridad de dosis para los genes ligados al X mediante la inactivación de un cromosoma X en cada célula durante las primeras etapas de la embriogénesis. Sin embargo, la inactivación del X dista mucho de ser absoluta: se estima que entre 15 y 25 % de los genes ligados al X «escapan» a la inactivación en algún grado y se expresan a partir de ambos alelos en las hembras. Estos genes que escapan generan una diferencia de dosis: las hembras tienen aproximadamente el doble de expresión de estos genes que los varones (quienes solo poseen una copia activa). Cabe destacar que el cromosoma X está enriquecido en genes con funciones en el cerebro, y la dosis de ciertos genes que escapan se ha vinculado con fenotipos cognitivos sesgados por el sexo. Por ejemplo, una mayor expresión de algunos genes que escapan en las hembras puede contribuir a la resiliencia cognitiva o a un mejor desempeño en ciertas tareas, mientras que la pérdida de esa «dosis doble» puede ser perjudicial (como se observa en el síndrome de Turner, que se analiza más adelante).

Los genes que escapan a la inactivación del X suelen pertenecer a dos categorías: los de las regiones pseudoautosómicas (PAR1 y PAR2), presentes tanto en el X como en el Y y que necesitan ser bialélicos en ambos sexos, y un subconjunto selecto de genes del X no pseudoautosómico que de algún modo evitan el silenciamiento. Muchos genes que escapan tienen homólogos funcionales en el Y, y los estudios evolutivos muestran que estos genes están sujetos a una fuerte selección purificadora, probablemente porque ambas copias son esenciales. Por ejemplo, DDX3X (una helicasa de ARN DEAD-box) escapa a la inactivación y tiene un homólogo en el Y (DDX3Y); las mutaciones con pérdida de función en DDX3X causan discapacidad intelectual y con frecuencia anomalías cerebrales congénitas en mujeres, lo que indica que reducir a la mitad su dosis (en forma de mosaico) es patógeno. KDM6A, un gen que codifica una desmetilasa de histonas, es otro gen que escapa y no tiene una contraparte en el Y; las mutaciones en KDM6A causan el síndrome de Kabuki con deterioro cognitivo tanto en varones como en mujeres, pero las mujeres heterocigotas se ven afectadas porque el X activo continúa expresando el alelo mutante en muchas células (dado que este no está completamente silenciado en el X inactivo). Las mutaciones heterocigotas en genes que escapan suelen producir enfermedad en las mujeres, a diferencia de las mutaciones ligadas al X típicas, en las que una copia normal en el segundo X puede compensar en la mayoría de las células. Esto se debe a que incluso las células en las que el alelo de tipo silvestre se encuentra en el X activo pueden continuar expresando el alelo mutante desde el X inactivo si el gen escapa al silenciamiento. Por lo tanto, el escape a la inactivación del X atenúa el efecto protector de la heterocigosis y puede volver semidominantes a los trastornos ligados al X en las mujeres. Este fenómeno se observa con KDM6A, DDX3X, SMC1A y otros genes en los que las mujeres manifiestan síndromes clínicos, aunque en ocasiones más leves que los varones.

Más allá de las mutaciones raras, la variación natural en el escape a la inactivación del X podría contribuir a las diferencias entre sexos en el cerebro y la conducta. El conjunto de genes que escapan a la inactivación del X es algo específico de cada tejido y variable entre individuos. Cabe destacar que un análisis integrador reciente encontró que aproximadamente 23 % de los genes ligados al X muestran algún grado de escape al examinar múltiples tejidos humanos. Algunos de estos genes se expresan en gran medida en el cerebro, como IFI44L y PKM2 (identificados en estudios de fibroblastos y linfoblastos), aunque el perfil de escape específico del cerebro aún está en proceso de elucidación. De manera intrigante, el envejecimiento puede reactivar genes silenciados del X en el cerebro: un estudio informó que, en ratonas de edad avanzada, algunos genes normalmente inactivados comenzaban a expresarse desde el X inactivo en el hipocampo (la giro dentado), lo que potencialmente afectaba el envejecimiento cognitivo. Esto sugiere que el escape a la inactivación del X es dinámico y puede responder a factores fisiológicos o ambientales, introduciendo otra capa de complejidad en la manera en que la dosis de los genes ligados al X afecta la función neural a lo largo de la vida.

Las consecuencias de una dosis anormal del X se observan claramente en los síndromes de aneuploidía de los cromosomas sexuales. En el síndrome de Turner (45,X), las mujeres solo tienen un X (sin un X homólogo que inactivar), lo que significa que carecen de la segunda copia de todos los genes del X, incluidos aquellos que escapan y que normalmente serían bialélicos. Las personas con síndrome de Turner suelen presentar diferencias específicas en el perfil cognitivo: pese a tener una inteligencia generalmente normal, muestran con frecuencia déficits en el razonamiento espacial y la función ejecutiva, y un subconjunto presenta dificultades en la cognición social. Cabe destacar que el origen parental del único X es relevante: las pacientes con síndrome de Turner que heredaron un X de su madre (Xm) muestran déficits cognitivos y sociales mayores que aquellas con un X paterno. Skuse et al. demostraron primero este efecto de impronta, lo que sugiere que un gen (o genes) del X está sujeto a impronta (silenciado) cuando es materno y se expresa únicamente desde la copia paterna, e influye en el desarrollo del cerebro social. La existencia de dicho locus sujeto a impronta recibió apoyo con el hallazgo de que las niñas 45,X con un X materno presentan una comunicación social deficiente en comparación con las niñas 45,X con un X paterno. Aunque el gen exacto sigue siendo incierto, se han propuesto candidatos (por ejemplo, genes de la región XIST, o factores como NAP1L2 o FTX). Trabajos recientes en ratones aportan evidencia adicional: imponer una expresión exclusiva del X materno en ratonas (mediante la eliminación de Xist en el X materno para convertirlo en el único cromosoma activo) provocó un deterioro de la memoria espacial y una aceleración del envejecimiento cognitivo en comparación con hembras mosaico normales. Esto implica que los alelos ligados al X paterno, activos en una proporción de las células, normalmente contribuyen a una función cognitiva óptima y al mantenimiento cerebral. En otras palabras, un equilibrio de la expresión de Xm y Xp (mosaicismo del X) en las mujeres puede ser neuroprotector, mientras que el sesgo hacia el X de un solo progenitor puede ser perjudicial.

En contraste, en el síndrome de Klinefelter (varones 47,XXY), un X adicional conduce a la sobreexpresión de los genes que escapan (dado que un X está inactivado, pero estos genes permanecen activos tanto en el X inactivo como en el X activo). Los varones XXY suelen presentar dificultades leves de aprendizaje, retraso en el desarrollo del habla y del lenguaje, y un CI verbal relativamente menor, lo que podría derivarse de esa dosis excesiva de algunos genes del X (junto con factores endocrinos). Cabe destacar que PPP2R3B y STS son ejemplos de genes que escapan cuya sobreexpresión podría contribuir a los perfiles cognitivos del síndrome de Klinefelter, aunque los mecanismos exactos aún están en estudio.

Finalmente, el mosaicismo de XCI en las mujeres puede mitigar en ocasiones el impacto de las mutaciones ligadas al X, pero también generar variabilidad. Como se mencionó, las mujeres heterocigotas para mutaciones en genes sinápticos ligados al X (como NLGN4X o DCX) pueden ir desde no presentar afectación (si ocurre un sesgo favorable o una compensación suficiente) hasta manifestar problemas cognitivos o neurológicos leves. Esta ventaja del mosaicismo femenino es una de las razones propuestas para la menor incidencia de autismo y DI grave en las mujeres: los alelos X deletéreos quedan amortiguados por la presencia en mosaico de células normales. Sin embargo, cuando una mujer sí manifiesta un trastorno ligado al X, a menudo se observa una inactivación sesgada del X (el organismo utiliza preferentemente el X «más sano» en una mayor proporción de células). Por ejemplo, en las pacientes con síndrome de Rett, las células suelen sesgarse hacia el X con el MECP2 normal para compensar, y el grado de sesgo puede correlacionarse con la gravedad. En el caso de la epilepsia por PCDH19, el sesgo no rescata el fenotipo porque la patología surge específicamente del estado de mosaicismo mismo, un escenario único.

En resumen, la inactivación del X y el escape de la inactivación del X representan un equilibrio delicado con importantes repercusiones cognitivas. Los genes que escapan proporcionan un aumento de dosis en las mujeres, lo cual puede ser beneficioso (y quizá favorecido evolutivamente), pero también crea vulnerabilidades si la dosis está desequilibrada (demasiado baja en Turner, demasiado alta en Klinefelter o alterada por una mutación en heterocigotas). Muchos genes que escapan están implicados en la función cerebral, y su expresión sesgada por sexo podría subyacer a diferencias cognitivas sutiles entre hombres y mujeres. Además, la expresión en mosaico de los genes del X en las mujeres constituye una forma de «mosaicismo» cerebral natural que podría aumentar la diversidad y la resiliencia celulares, aunque también puede generar una patología única (como ocurre con PCDH19). Comprender qué genes del X escapan y cómo influyen en las células neurales es fundamental para descifrar las diferencias sexuales en la neurobiología.

Efectos sesgados por sexo en los rasgos y trastornos cognitivos #

Las características particulares del cromosoma X contribuyen a las diferencias sexuales tanto en los rasgos cognitivos normales como en la prevalencia o la presentación de los trastornos cerebrales. Muchos trastornos cognitivos o neuropsiquiátricos presentan sesgos por sexo en su incidencia o gravedad y, en varios casos, los genes ligados al X son parcialmente responsables. El ejemplo más claro es el sesgo masculino en la discapacidad intelectual y el autismo, debido en gran medida a mutaciones ligadas al X que son completamente penetrantes en los hombres, pero solo lo son de manera variable en las mujeres (quienes deben tener dos alelos mutantes o un sesgo desfavorable de la inactivación del X para verse afectadas de manera equivalente). Esto crea un «efecto protector femenino» en trastornos como el TEA: los cerebros femeninos, con dos cromosomas X, a menudo requieren una mayor carga mutacional (incluidos posiblemente dos impactos en un locus del X o impactos en ambos cromosomas X y en los autosomas) para alcanzar el mismo umbral de deterioro que un hombre hemicigoto. Por el contrario, cuando las mujeres sí alcanzan ese umbral (p. ej., con una mutación dominante de novo ligada al X, como MECP2 o CDKL5), el fenotipo puede ser grave o incluso letal en los hombres.

El trastorno del espectro autista (TEA) es aproximadamente 4 veces más común en los hombres. Aunque contribuyen muchos factores (incluidas las diferencias hormonales y genéticas autosómicas), los genes ligados al X han sido implicados repetidamente. Además de NLGN3 y NLGN4X, mencionados antes, otros genes del X como PTCHD1, MAOA y AFF2 (FMR2) se han asociado con el TEA o con afecciones relacionadas del neurodesarrollo. Los hallazgos sobre las neuroliginas son particularmente ilustrativos: las mutaciones específicas de los hombres en NLGN4X conducen al autismo o al TEA con discapacidad intelectual, mientras que las mujeres heterocigotas suelen ser portadoras no afectadas. La razón subyacente es que los hombres no pueden compensar la pérdida de NLGN4X (NLGN4Y no es funcional), mientras que las mujeres aún tienen un NLGN4X funcional en aproximadamente 50 % de las sinapsis, lo que a menudo es suficiente para una función casi normal. Por lo tanto, la vulnerabilidad masculina en el TEA está arraigada en parte en el X: un solo alelo perjudicial puede manifestarse en los hombres, mientras que las mujeres gozan de una redundancia protectora frente a muchas variantes de riesgo.

Por otro lado, ciertos trastornos ligados al X muestran sesgos femeninos, lo que revela una biología interesante. Ya analizamos la epilepsia por PCDH19, en la que las mujeres heterocigotas están enfermas mientras que los hombres quedan protegidos debido a que la patogénesis requiere una expresión en mosaico. Otro ejemplo son los trastornos autoinmunitarios y los trastornos del estado de ánimo: algunos investigadores han planteado que las diferencias entre XX y XY (incluidos los genes inmunitarios ligados al X o los genes que escapan expresados en el cerebro) pueden contribuir a las mayores tasas en mujeres de afecciones como la depresión o las encefalitis autoinmunitarias, aunque todavía no se han identificado genes concluyentes.

Las distribuciones de los rasgos cognitivos normales también muestran diferencias sexuales sutiles. En promedio, los hombres tienen un mejor desempeño en ciertas tareas de navegación espacial o razonamiento matemático, mientras que las mujeres tienden a sobresalir en la memoria verbal y la cognición social. Aunque los factores culturales y las hormonas (p. ej., los efectos organizativos de los andrógenos) explican en gran medida estas tendencias, un factor contribuyente interesante podrían ser los efectos de los genes ligados al X. Por ejemplo, la hipótesis del X improntado (propuesta por Skuse y sus colaboradores) postula que un gen del X se expresa únicamente cuando se hereda por vía paterna y potencia las capacidades de cognición social. Normalmente, las mujeres reciben un X paterno en la mitad de sus células, lo que potencialmente les proporciona una ventaja en las habilidades sociales, mientras que los hombres reciben su único X por vía materna (y, por lo tanto, carecen por completo del factor putativo expresado por vía paterna). Este modelo se propuso para explicar por qué las pacientes con síndrome de Turner que tenían un único X materno presentaban alteraciones sociales marcadas (más características similares al autismo) en comparación con aquellas que tenían un X paterno. Si existe un efecto similar en la población general, podría significar que, en promedio, las mujeres se benefician de tener una fracción de células que expresan ciertos alelos paternos del X que promueven, por ejemplo, la empatía o la comunicación, mientras que los hombres no. Como respaldo de esto, en 2005 se identificó un gen específico (XLr3b en ratones) como un candidato firme para tales efectos de origen parental sobre la función cognitiva. Además, el estudio reciente en ratones que impuso la actividad del X materno en todas las células encontró no solo déficits de memoria, sino también un envejecimiento cerebral exacerbado, lo que sugiere que la expresión en mosaico de un X paterno normalmente tiene efectos beneficiosos en el cerebro femenino. Aunque la evidencia directa en seres humanos todavía es limitada, estos hallazgos apuntan a la posibilidad de que loci ligados al X e improntados influyan en la cognición humana de manera específica por sexo.

La expresión génica sesgada por sexo es otra vía por la cual el X puede crear diferencias cognitivas. En virtud del escape de la XCI o de la regulación específica por sexo, algunos genes del X pueden expresarse en niveles más altos en el cerebro de un sexo. Por ejemplo, el gen de la subunidad del receptor AMPA GRIA3 está ligado al X y escapa de la inactivación en algunas personas. Una expresión elevada de GRIA3 se ha correlacionado con la resiliencia cognitiva en mujeres, posiblemente contribuyendo a su menor susceptibilidad al deterioro cognitivo. Además, un estudio reciente a gran escala (X-WAS) sobre el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) encontró una variante en NLGN4X asociada con la EA en mujeres, pero no en hombres. Dado que NLGN4X escapa de la XCI (y, por lo tanto, las mujeres tienen dos copias activas), un alelo de riesgo podría tener un efecto mayor en las mujeres (al influir en el mantenimiento sináptico con la edad), mientras que los hombres, con un solo alelo, podrían verse menos afectados o el efecto podría quedar enmascarado por otros factores. Este ejemplo subraya cómo una variante genética ligada al X puede contribuir a las diferencias sexuales en un trastorno cognitivo (en este caso, la EA). Asimismo, el estudio sobre la EA señaló varios otros genes que escapan (p. ej., MID1, ADGRG4) con señales de asociación específicas de las mujeres, lo que refuerza que el escape de la XCI puede conducir a una susceptibilidad diferencial a las enfermedades.

Otro factor que contribuye a los desenlaces cognitivos sesgados por sexo es la interacción entre las hormonas sexuales y los genes ligados al X. El gen del receptor de andrógenos AR se encuentra en el cromosoma X y contiene una repetición polimórfica de CAG que modula la actividad del receptor. Las repeticiones CAG más largas (que implican una menor actividad de AR) se han relacionado con diferencias en los perfiles cognitivos masculinos e incluso con trastornos como la enfermedad de Kennedy (atrofia muscular espinobulbar), en la que se presentan algunos cambios cognitivos. Aunque el efecto de AR es principalmente hormonal, constituye un ejemplo de una variante de un gen del X que influye directamente en el fenotipo neural masculino. Además, las hormonas sexuales pueden regular diferencialmente los genes ligados al X: por ejemplo, el estrógeno incrementa la expresión de PGK1 (un gen del X que codifica una enzima) en las células cerebrales, lo que podría conferir ventajas metabólicas a las mujeres en determinadas condiciones.

En los trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, las proporciones entre sexos son más cercanas a la igualdad, pero algunos estudios han sugerido que los factores ligados al X desempeñan un papel en endofenotipos específicos. Por ejemplo, en algún momento se investigó la relación entre variantes de OPA1 (un gen sináptico ligado al X) y la esquizofrenia, y un número desproporcionado de loci de susceptibilidad a la esquizofrenia ha mostrado diferentes tamaños de efecto según el sexo en estudios de asociación de genoma completo (GWAS) (con algunos resultados positivos en el X, aunque los resultados han sido inconsistentes). Es probable que la contribución general del X a estos rasgos complejos exista, pero es difícil separarla de las influencias autosómicas.

En resumen, el cromosoma X contribuye a las diferencias sexuales en la cognición en múltiples niveles: sesgando quiénes resultan afectados por ciertos trastornos (las afecciones ligadas al X suelen afectar más a los varones, excepto en casos especiales de mosaicismo); mediante los efectos de la impronta y la dosis de los genes que escapan a la inactivación, lo que da lugar a diferencias en las fortalezas cognitivas normales; y mediante asociaciones específicas de cada sexo en trastornos complejos, debido a la expresión diferencial de los genes o a las interacciones entre genes y hormonas. El efecto neto es que algunos fenotipos cognitivos no pueden comprenderse plenamente sin tomar en cuenta los efectos de los cromosomas sexuales. La biología de las mujeres, caracterizada por el mosaicismo y una dosis doble del cromosoma X, y la exposición hemicigótica de los varones crean «sustratos» alternativos sobre los cuales se despliega el neurodesarrollo; ninguno es estrictamente mejor o peor, pero cada uno da lugar a ciertas vulnerabilidades y ventajas. La investigación moderna, que aprovecha cohortes grandes y datos de expresión unicelular, comienza ahora a precisar cuáles genes del X impulsan estos resultados cognitivos sesgados por el sexo, lo que profundizará nuestra comprensión del dimorfismo cerebral y podría orientar enfoques adaptados al sexo para el tratamiento de los trastornos del desarrollo.

Implicaciones evolutivas de la hemicigosis para los genes relacionados con la cognición #

Desde una perspectiva evolutiva, el estado hemicigótico de los genes ligados al X en los varones influye profundamente en la forma en que las mutaciones de los genes cognitivos son seleccionadas a favor o en contra. En los varones, cualquier alelo ligado al X queda expuesto de inmediato a la selección natural (puesto que no existe una segunda copia que enmascare los efectos recesivos). Esto tiene dos consecuencias principales: las mutaciones ventajosas, incluso si son recesivas por naturaleza, pueden propagarse más rápidamente en el X (el «efecto X más rápido»), y las mutaciones deletéreas se eliminan con mayor eficacia de la población, al menos en los varones. En el caso de los genes relacionados con la cognición, que a menudo albergan variantes recesivas de pérdida de función que causan discapacidad intelectual (DI) o trastorno del espectro autista (TEA) en los varones, esto significa que tales alelos graves suelen mantenerse en una frecuencia muy baja en los seres humanos. Las mujeres portadoras pueden propagar estos alelos sin sufrir fuertes penalizaciones en términos de aptitud, pero en cada generación producen hijos varones afectados que enfrentan una selección negativa. Esta dinámica establece un equilibrio entre mutación y selección para muchos genes XLID: tasas elevadas de mutación nueva (algunos genes del X, como MECP2 y AFF2, presentan puntos críticos de mutación) equilibradas por la selección purificadora contra los varones afectados.

En efecto, el análisis genético del polimorfismo humano muestra que, en general, los genes ligados al X tienden a presentar una diversidad genética reducida en relación con los autosomas, lo que es congruente con una historia de selección purificadora más eficaz (y también con el menor tamaño efectivo de población del X). Sin embargo, al examinar específicamente los genes que escapan a la inactivación del X, aparece un matiz interesante: estos genes muestran una restricción evolutiva aún mayor (menor divergencia entre especies y menor tolerancia a la variación) que los genes del X completamente inactivados. La razón probable es que los genes que escapan a la inactivación son, en la práctica, sensibles a la dosis: funcionan con dos copias activas en las mujeres y una en los varones, y muchos también tienen un homólogo en el Y, por lo que la selección natural mantiene estrictamente su función en ambos sexos. Los genes cognitivos que escapan a la inactivación, como DDX3X o EIF2S3X (implicados en la proliferación de progenitores neurales), pertenecen a esta categoría; cualquier cambio deletéreo podría alterar el equilibrio de dosis o el equilibrio de expresión entre varones y mujeres y, por tanto, es objeto de selección en contra. En contraste, los genes sujetos a la inactivación del X pueden tolerar un grado ligeramente mayor de divergencia, ya que las mujeres heterocigotas pueden amortiguar los cambios recesivos y el gen solo está plenamente activo en una copia por célula en ambos sexos.

La otra cara de la moneda es el papel de la hemicigosis en facilitar la evolución adaptativa de los genes relacionados con la cognición. Si una nueva mutación en un gen ligado al X confiere una ventaja cognitiva (por ejemplo, mejora el procesamiento neural o la comunicación social), un varón que la posea se beneficiaría de inmediato y podría alcanzar un mayor éxito reproductivo, propagando ese alelo sin que ninguna mujer tuviera que ser homocigota para él. Se ha propuesto que este mecanismo explica la cantidad desproporcionada de loci sujetos a selección positiva encontrados en el X en algunos análisis. Por ejemplo, la rápida evolución de las facultades del habla y del lenguaje en los seres humanos podría haber implicado cambios ligados al X: aunque el célebre gen FOXP2 es autosómico, el cromosoma X alberga candidatos como PCDH11X/Y para la función cerebral lateralizada y quizá otros loci que influyen en la conectividad neural. El análisis de genética de poblaciones confirma que las señales de selección positiva están enriquecidas entre los genes neurales ligados al X, y, de manera intrigante, muchos de estos son genes que escapan a la inactivación y presentan una expresión sesgada hacia las mujeres. Un estudio encontró que los genes que escapan a la inactivación tenían una mayor probabilidad de mostrar firmas de barridos selectivos que los genes del X que no escapan a la inactivación. Esto sugiere que algunos rasgos adaptativos sesgados por el sexo —potencialmente dimorfismos cognitivos o conductuales— han evolucionado mediante cambios en loci de genes que escapan a la inactivación. Si una variante de un gen que escapa a la inactivación confiere un beneficio principalmente en las mujeres (debido a una mayor expresión), podría ser seleccionada en ese sexo mientras los varones la toleran si no es muy perjudicial. A la inversa, un alelo beneficioso en los varones (aunque sea ligeramente dañino en las mujeres) podría propagarse gracias a la ventaja masculina, dadas las particularidades de la herencia del X (los varones transmiten el X únicamente a sus hijas). El patrón de herencia del X (transmisión de padre a hija y expresión de madre a hijo) crea escenarios únicos para la selección sexual y el conflicto. Por ejemplo, un alelo ligado al X que mejore el desempeño cognitivo masculino aumentaría la aptitud de los hijos de una madre, pero ese alelo estaría, en promedio, en la mitad de sus hijas (quienes podrían experimentar cualquier efecto deletéreo si fueran heterocigotas). Esto puede dar lugar a complejas compensaciones en la selección y, en ocasiones, mantener polimorfismos.

Algunos investigadores han especulado que el cromosoma X es un foco de genes subyacentes específicamente a los rasgos cognitivos humanos debido a estas dinámicas adaptativas. La aparición de pares de genes X–Y como PCDH11X/Y y la aceleración de ciertos genes ligados al X (en relación con sus contrapartes autosómicas conservadas) durante la evolución de los primates respaldan esta idea. Otra observación interesante es el origen frecuente en el X de duplicados de genes expresados en el cerebro. Numerosos retrogenes (genes duplicados mediante intermediarios de ARNm) que se expresan en los testículos y el cerebro se han acumulado en el X en algunas especies, posiblemente porque la expresión en la línea germinal masculina y en el cerebro les confirió una ventaja selectiva (esto también se observa en la evolución rápida del X en Drosophila). Aunque los seres humanos tienen un repertorio menor de tales retrogenes, existen algunos (por ejemplo, duplicaciones de HUWE1 que afectan el tamaño cerebral).

La hemicigosis también significa que el tamaño efectivo de población (Ne) de los loci ligados al X es 3/4 del correspondiente a los autosomas (puesto que los varones tienen un X y las mujeres, dos). Un Ne menor puede reducir la eficacia de la selección en relación con la deriva, lo que potencialmente permite que los alelos ligeramente deletéreos persistan en el X un poco más que en los autosomas. Existen algunos indicios de que la evolución de las proteínas en el X es producto tanto de una selección positiva intensificada como de una selección purificadora menos eficaz para mutaciones muy levemente deletéreas. Sin embargo, para los tipos de mutaciones que afectan gravemente la cognición, la selección es muy eficaz (no permanecen mucho tiempo en las poblaciones). Lo que podría persistir son alelos específicos de cada sexo con efectos matizados; por ejemplo, un alelo que modifique sutilmente el estilo cognitivo (imaginemos un alelo que vuelva a sus portadores más propensos a asumir riesgos o más analíticos). Si beneficiara ligeramente a los varones, pero perjudicara ligeramente a las mujeres, podría alcanzar una frecuencia de equilibrio en la que esos efectos opuestos se compensaran. La transmisión del X (de las madres tanto a los hijos como a las hijas, y de los padres únicamente a las hijas) crea una asimetría que puede favorecer alelos con ventajas específicas del sexo de origen materno o paterno.

Un caso ilustrativo podría ser la evolución de la cognición social: si un alelo paterno del X mejorara la cognición social (beneficiando a las hijas que heredan ese X de su padre, como plantea la teoría de la impronta), esto podría impulsar la selección de tales alelos en los padres (quienes se beneficiarían a través del éxito de sus hijas). Pero ese alelo en un hijo varón (heredado de la madre) quizá no fuera útil, aunque no impediría su propagación, porque la selección habría ocurrido a través de las hijas. Con el tiempo, esto podría grabar un dimorfismo sexual en el procesamiento cognitivo social, contribuyendo quizá a la ventaja femenina que se observa con frecuencia en ciertas tareas de cognición social. Aunque este escenario es algo especulativo, demuestra cómo la herencia hemicigótica abre vías para la selección que no tienen un análogo en los autosomas.

En conclusión, la hemicigosis de los genes cognitivos ligados al X acelera las respuestas evolutivas: los cambios beneficiosos se acumulan con mayor rapidez y los cambios perjudiciales se eliminan de manera más tajante, configurando el panorama de las funciones ligadas al X en el cerebro. Esto probablemente subyace a que el cromosoma X sea hoy un mosaico de genes altamente conservados, esenciales para la función cerebral básica (debido a una fuerte selección purificadora), y genes que muestran signos de cambio rápido o de selección positiva relacionados con fenotipos reproductivos o neurales (debido a una evolución adaptativa eficaz). El legado de la hemicigosis es evidente en nuestros genomas: la proporción desmesurada de trastornos cognitivos ligados al X sugiere que cualquier pérdida de función en el X ha sido eliminada en gran medida de la variación común (solo las mutaciones nuevas o raras causan enfermedad), mientras que los alelos beneficiosos, como los que potencialmente intervienen en las especializaciones cognitivas humanas, han alcanzado la fijación mediante barridos selectivos. A medida que continuamos descifrando la historia evolutiva del cerebro humano, el cromosoma X destaca tanto como guardián del desarrollo neural (al conservar genes vitales) como impulsor de la innovación (al permitir la adopción rápida de nuevos rasgos ventajosos). Es un testimonio de las fuerzas evolutivas únicas que operan cuando la mitad de la población porta dos copias de un gen y la otra mitad porta solo una.

Preguntas frecuentes #

P 1. ¿Por qué el cromosoma X porta tantos trastornos relacionados con la inteligencia?
R. Cualquier mutación recesiva perjudicial en el X se expresa plenamente en los varones hemicigóticos, por lo que los genes neurales críticos están sobrerrepresentados en los catálogos de enfermedades ligadas al X; las mujeres escapan parcialmente mediante el mosaicismo.

P 2. ¿FOXP2 experimentó una selección más intensa que TENM1?
R. No: las estadísticas de haplotipos muestran que la puntuación LRH de TENM1 (>15) supera por mucho el |iHS| de FOXP2 (~2); las sustituciones fijadas de FOXP2 son antiguas, mientras que el barrido de TENM1 tiene <50 kya y aún está incompleto.

P 3. ¿Qué es el escape de la inactivación del X y por qué es importante para la cognición?
R. Aproximadamente 15–25 % de los genes del X permanecen activos en el X «inactivo» de las mujeres, lo que duplica su expresión en relación con los hombres; muchos genes que escapan a la inactivación (p. ej., DDX3X) regulan a los progenitores neurales, e influyen en rasgos y trastornos sesgados por el sexo.

P 4. ¿Cómo puede una mutación ligada al X perjudicar a las mujeres, pero no a los hombres (epilepsia PCDH19)?
R. Las mujeres heterocigotas son mosaicos celulares: las neuronas de tipo silvestre y mutantes se entremezclan, lo que altera la formación de redes; los hombres, cuyas neuronas son uniformemente mutantes o de tipo silvestre, evitan esta «interferencia celular».

Fuentes #

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