TL;DR

  • El cromosoma X muestra múltiples barridos selectivos recientes en genes neuronales (TENM1, NLGN4X, PCDH11X)
  • La hemicigocidad en los hombres acelera tanto la fijación adaptativa como la eliminación de alelos deletéreos
  • La evasión de la inactivación del X crea efectos de dosis sesgados por sexo en genes neuronales
  • Las mutaciones ligadas al X subyacen a muchas discapacidades intelectuales y casos de autismo
  • Un circuito dopaminérgico VTA ↔ Broca vincula el gen TENM1 del barrido del X con el circuito metacognitivo

Cromosoma X y Cognición: Perspectivas Evolutivas, Genéticas y Epigenéticas

Introducción#

El cromosoma X humano juega un papel desproporcionado en el desarrollo cerebral y la función cognitiva a pesar de representar solo ~5% del genoma. Notablemente, aproximadamente el 15% de los genes conocidos por causar discapacidad intelectual (DI) están ligados al X. Numerosos genes del cromosoma X son cruciales para el desarrollo neuronal, la función sináptica y la cognición superior. Las mutaciones en estos genes frecuentemente conducen a trastornos del neurodesarrollo, a menudo con un sesgo sexual distintivo debido a la herencia única del X (los hombres son hemicigotos, portando un X, mientras que las mujeres portan dos). Las mujeres mitigan el desequilibrio de dosis a través de la inactivación del cromosoma X (XCI), un proceso que silencia transcripcionalmente un X en cada célula. Sin embargo, la XCI es incompleta para muchos genes, y esta expresión en mosaico en mujeres puede influir en los fenotipos cognitivos. La hemicigocidad en los hombres significa que cualquier alelo ligado al X, deletéreo o beneficioso, está inmediatamente expuesto a la presión de selección, impactando la evolución de los genes relacionados con la cognición. Este informe examina cinco facetas de la relación X–cognición: (1) firmas de selección positiva en genes ligados al X relacionados con la cognición, (2) trastornos del desarrollo cognitivo ligados al X, (3) inactivación del X, evasión del silenciamiento y efectos de dosis en la función cognitiva, (4) diferencias sesgadas por sexo en rasgos y trastornos cognitivos, y (5) implicaciones evolutivas de la hemicigocidad para la selección de genes cognitivos.

Barridos Selectivos en el Cromosoma X y Cognición#

Los escaneos genéticos poblacionales para la selección positiva reciente (barridos selectivos) han revelado que el cromosoma X alberga numerosas señales de adaptación en genes con funciones neuronales. Un análisis a nivel de X de los datos del Proyecto 1000 Genomas reportó un enriquecimiento global de señales de selección en genes relacionados con lo neuronal, sugiriendo que los rasgos cognitivos o de desarrollo cerebral han sido importantes objetivos en la evolución humana. Una de las señales de barrido más fuertes en el X se centra en el gen TENM1 (Teneurina-1), que abarca un haplotipo de ~300 kb con un desequilibrio de ligamiento extendido. La estructura del haplotipo en TENM1 indica un antiguo barrido selectivo duro que probablemente precede a la división de la población humana fuera de África. TENM1 codifica una proteína transmembrana involucrada en el desarrollo neuronal y la organización sináptica (particularmente en el sistema olfativo). Intrigantemente, mutaciones raras en TENM1 causan anosmia general congénita (pérdida del olfato), sugiriendo que las adaptaciones neuronales olfativas pueden haber impulsado el barrido de TENM1. Se piensa que la capacidad olfativa ha estado bajo selección en los humanos modernos, y el haplotipo fuertemente seleccionado de TENM1 podría reflejar cambios en el circuito cerebral relacionado con el olfato o un desarrollo neuronal más amplio. Más generalmente, las regiones promotoras de muchos genes expresados en el cerebro muestran evidencia de selección positiva en humanos, consistente con la idea de que los cambios regulatorios en genes neuronales (incluidos los del X) subyacen a la evolución cognitiva.

Otra innovación evolutiva notable en el X es el clúster de protocadherinas que involucra PCDH11X. Hace aproximadamente 6 millones de años, un segmento de Xq21 que contiene el gen PCDH11X fue duplicado al cromosoma Y, creando un parálogo ligado al Y, PCDH11Y, único en humanos. Tanto PCDH11X como PCDH11Y codifican moléculas de adhesión celular predominantemente expresadas en el cerebro. Este par de genes ha experimentado una evolución acelerada con cambios específicos de humanos (incluyendo dos sustituciones de aminoácidos en el dominio extracelular de PCDH11X). Tales cambios pueden alterar las propiedades de unión de la protocadherina y se ha hipotetizado que están relacionados con la aparición del circuito del lenguaje humano. En otras palabras, se postula que PCDH11X/Y es crítico para funciones cerebrales específicas de humanos como el lenguaje. La rápida divergencia de este par de genes X–Y subraya cómo la selección puede actuar sobre genes ligados al X (y sus contrapartes en Y) para posiblemente conferir rasgos cognitivos únicos a nuestra especie.

El gen NLGN4X (Neuroligin-4, ligado al X) ilustra cómo incluso cambios sutiles en la secuencia en el X pueden tener significancia cognitiva. NLGN4X codifica una proteína de adhesión celular postsináptica esencial para la formación de sinapsis, y tiene un homólogo ligado al Y, NLGN4Y, con ~97% de identidad de aminoácidos. A pesar de su similitud, una sola diferencia de aminoácido afecta gravemente la función de NLGN4Y: NLGN4Y muestra un tráfico de proteínas y una sinaptogénesis defectuosos, lo que significa que no puede sustituir efectivamente a NLGN4X en el cerebro. Esto tiene implicaciones evolutivas y clínicas. La probable degeneración de la función de NLGN4Y (quizás a través de una selección relajada en la copia del cromosoma Y) deja a los hombres funcionalmente dependientes de NLGN4X. Si NLGN4X sufre una mutación en un hombre, no hay respaldo, resultando en autismo o discapacidad intelectual ligada al X, como se observa en muchos casos. Los investigadores han encontrado que las mutaciones asociadas al autismo que se agrupan cerca del residuo crítico en NLGN4X “fenocopian” la pérdida de función de NLGN4Y. Por lo tanto, la diferenciación de las copias X vs. Y de neuroligin-4 puede haber sido neutral o incluso deletérea para los hombres, pero destaca cómo la hemicigocidad expone los genes cognitivos a presiones selectivas únicas. Cualquier mutación beneficiosa que mejore la función sináptica de NLGN4X podría extenderse en la población (ya que inmediatamente confiere una ventaja en los hombres), mientras que las variantes deletéreas son rápidamente eliminadas en los hombres hemicigotos. De hecho, la teoría predice un efecto “más rápido-X” por el cual los alelos ventajosos recesivos en el X se fijan más rápidamente debido a su exposición completa en los hombres. Consistente con esto, los análisis de población humana indican que la selección natural puede ser una fuerza más fuerte en el X que en los autosomas. En resumen, múltiples líneas de evidencia – desde barridos selectivos antiguos (TENM1) hasta innovaciones específicas de genes X humanos (PCDH11X) hasta la divergencia X–Y en genes sinápticos (NLGN4X/Y) – demuestran que el cromosoma X ha sido un lienzo clave para la evolución cognitiva en nuestra especie.

Trastornos del Desarrollo Ligados al X que Afectan la Cognición#

Se conocen docenas de genes ligados al X en los que las mutaciones dan lugar a trastornos del desarrollo que involucran discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista (TEA), epilepsia u otros deterioros cognitivos. La prevalencia de la discapacidad intelectual ligada al X (XLID) destaca la importancia del cromosoma X: se estima que mutaciones en más de 140 genes del X pueden causar DI, y aproximadamente 1 de cada 600–1000 hombres tiene una DI atribuible a una mutación ligada al X. Un ejemplo sorprendente es el síndrome de X frágil, causado por una expansión de repetición CGG que silencia el gen FMR1 en Xq27. El X frágil es la causa hereditaria más común de discapacidad intelectual y autismo. Los hombres afectados típicamente muestran deterioro cognitivo moderado a severo, anormalidades conductuales, y el síndrome representa una gran fracción de los casos de DI ligada al X. Las mujeres con una mutación completa en un alelo FMR1 pueden ser más leves debido a la expresión en mosaico (tienen un alelo FMR1 normal activo en aproximadamente la mitad de sus células). La alta frecuencia e impacto del síndrome de X frágil subrayan cómo una mutación en el X puede afectar ampliamente la cognición y por qué tales variantes están bajo fuerte selección negativa en las poblaciones.

Más allá del X frágil, muchos síndromes monogénicos ligados al X destacan vías cruciales para la cognición. El síndrome de Rett es un trastorno neurodesarrollativo severo (con regresión del lenguaje y habilidades motoras en la primera infancia) causado por mutaciones de novo en MECP2, un gen ligado al X que codifica una proteína de unión a la cromatina neuronal. Rett afecta principalmente a las mujeres (que son heterocigotas), ya que las mutaciones en MECP2 en hombres usualmente causan encefalopatía neonatal y letalidad temprana. Otro gen ligado al X, ATRX, cuando está mutado causa un síndrome con discapacidad intelectual y malformaciones cerebrales, enfatizando el papel del X en procesos neurodesarrollativos fundamentales como la regulación de la cromatina. Las mutaciones en modificadores de cromatina en el X como KDM5C (JARID1C) y KDM6A (UTX) también conducen a síndromes de DI, reflejando cómo los genes de regulación epigenética en el X son sensibles a la dosis en el desarrollo cerebral.

Los genes ligados al X involucrados en la función sináptica y la neurotransmisión frecuentemente emergen en trastornos del neurodesarrollo. Los genes de neuroliginas y neurexinas son fundamentales para la formación de sinapsis; como se mencionó, las mutaciones en NLGN4X causan TEA y DI en hombres, y se han encontrado mutaciones en NLGN3 (también ligado al X) en familias con TEA. IL1RAPL1 (proteína accesoria del receptor de interleucina-1 similar 1) es otro gen sináptico ligado al X: deleciones o mutaciones en IL1RAPL1 causan DI no sindrómica y TEA. La disrupción de OPHN1 (oligofrenina-1, involucrada en la señalización de Rho GTPasa en sinapsis) lleva a hipoplasia cerebelosa y discapacidad intelectual. Estos ejemplos ilustran un tema más amplio de que muchos genes de DI ligados al X codifican proteínas sinápticas, reflejando el enriquecimiento del cromosoma X en genes para la conectividad neuronal.

Varios trastornos ligados al X también presentan prominentemente epilepsia junto con deterioro cognitivo. Un caso notable es PCDH19, que codifica protocadherina-19 (una molécula de adhesión en la subfamilia δ2-protocadherina). Las mutaciones en PCDH19 causan Epilepsia y Retraso Mental limitado a Mujeres (EFMR). Paradójicamente, las mujeres heterocigotas sufren convulsiones de inicio infantil y a menudo déficits cognitivos, mientras que los hombres mutantes hemicigotos son típicamente no afectados o tienen solo síntomas leves. Esta herencia única se explica por el mosaicismo celular: en mujeres heterocigotas, la inactivación aleatoria del X produce un cerebro en mosaico con neuronas mutantes y de tipo salvaje mezcladas, llevando a una comunicación celular defectuosa (“interferencia celular”) y epileptogénesis de red. Los hombres, al no tener mosaicismo (todas las neuronas mutantes), aparentemente evitan este desajuste interneuronal; de hecho, los hombres transmisores (con la mutación en todas las células) no muestran epilepsia, pero pasan la mutación a las hijas que luego manifiestan el trastorno. Así, PCDH19 EFMR revela cómo la expresión en mosaico del X puede ser patogénica, y cómo una mutación ligada al X puede salvar a los hombres pero dañar a las mujeres – el inverso del patrón usual. Otros genes de epilepsia ligados al X incluyen CDKL5, donde las mujeres heterocigotas desarrollan encefalopatía epiléptica infantil temprana con retraso del desarrollo severo (a veces considerado una variante atípica del síndrome de Rett), y ARX (homeobox relacionado con Aristaless), un gen crítico para la migración de interneuronas. Las mutaciones en ARX en hombres pueden causar síndrome de espasmos infantiles ligado al X y discapacidad intelectual, a menudo con malformaciones corticales. Las mujeres pueden ser portadoras de mutaciones en ARX (usualmente sin síntomas debido a XCI sesgada o rescate en mosaico).

El ejemplo de ARX también plantea el punto de que algunos genes ligados al X son tan vitales que las mutaciones nulas son letales en hombres, manifestándose solo en mujeres (que sobreviven debido al mosaicismo). CCNA2 y RBM10 son genes adicionales donde la pérdida de función en hombres es letal embrionaria o perinatalmente letal, pero las mujeres heterocigotas viven con deterioros cognitivos sindrómicos. En contraste, las mutaciones ligadas al X que son viables en hombres a menudo se presentan como enfermedades que afectan preferentemente a los hombres – esto incluye las muchas formas de discapacidad intelectual no sindrómica ligada al X (tradicionalmente llamada “retraso mental” en literatura más antigua) causada por loci como HCFC1, AP1S2, CUL4B, MED12, ZFPM2, y otros. Las mujeres heterocigotas para estas mutaciones usualmente tienen efectos más leves o son asintomáticas debido a la presencia de un alelo funcional en una proporción de células. Consecuentemente, epidemiológicamente, los hombres están desproporcionadamente afectados por trastornos cognitivos del desarrollo. La proporción hombre-mujer es de aproximadamente 4:1 en el trastorno del espectro autista y 3:1 en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), y aunque factores multifactoriales subyacen a estos sesgos, las variantes de riesgo ligadas al X son contribuyentes significativos. Por ejemplo, las mutaciones en NLGN4X o NLGN3 pueden causar autismo en hombres, con mujeres portadoras no afectadas o mostrando solo rasgos sutiles. Similarmente, la incidencia de discapacidad intelectual profunda es mayor en hombres, en parte debido a condiciones ligadas al X como el síndrome de X frágil y los síndromes XLID que rara vez se manifiestan completamente en mujeres.

En resumen, el cromosoma X alberga un gran cúmulo de genes donde las mutaciones interrumpen la cognición, abarcando proteínas sinápticas, reguladores transcripcionales y morfógenos del desarrollo. Estos trastornos ligados al X enfatizan dos puntos cruciales: (a) Sensibilidad a la dosis de los genes del X en el desarrollo neural – la pérdida de una copia funcional en hombres (o funcionalmente en mujeres, a través de efectos dominantes o en mosaico) a menudo no puede ser compensada, perjudicando la cognición; y (b) Manifestaciones específicas por sexo – la misma mutación genética puede llevar a diferentes resultados en hombres y mujeres debido a diferencias en la dosis del X, el mosaicismo de XCI, o los homólogos del cromosoma Y, como lo ilustran PCDH19 y otros casos. Estudiar estos trastornos no solo informa la genética médica sino que también destaca vías esenciales para el desarrollo cognitivo humano normal.

Inactivación del X, Evasión del Silenciamiento e Impactos Cognitivos#

Las hembras de mamíferos logran la paridad de dosis para los genes ligados al X inactivando un cromosoma X en cada célula temprano en la embriogénesis. Sin embargo, la inactivación del X está lejos de ser absoluta – se estima que el 15–25% de los genes ligados al X “escapan” a la inactivación en cierto grado, siendo expresados desde ambos alelos en mujeres. Estos genes escapistas crean una diferencia de dosis: las mujeres tienen aproximadamente el doble de expresión de tales genes en comparación con los hombres (que tienen solo una copia activa). Notablemente, el cromosoma X está enriquecido en genes con roles en el cerebro, y la dosis de ciertos genes escapistas se ha vinculado a fenotipos sesgados por sexo en la cognición. Por ejemplo, una mayor expresión de algunos genes escapistas en mujeres puede contribuir a la resiliencia cognitiva o al rendimiento mejorado en ciertas tareas, mientras que la pérdida de esa “dosis doble” puede ser deletérea (como se ve en el síndrome de Turner, discutido a continuación).

Los genes que escapan a la XCI tienden a caer en dos categorías: aquellos en las regiones pseudoautosómicas (PAR1 y PAR2) que están presentes tanto en X como en Y y necesitan ser bialélicos en ambos sexos, y un subconjunto selecto en el X no-PAR que de alguna manera evitan el silenciamiento. Muchos escapistas tienen homólogos funcionales en Y, y los estudios evolutivos muestran que estos genes están bajo fuerte selección purificadora, probablemente porque ambas copias son cruciales. Por ejemplo, DDX3X (una helicasa de ARN de caja DEAD) escapa a la inactivación y tiene un homólogo en Y (DDX3Y); las mutaciones de pérdida de función en DDX3X causan discapacidad intelectual y a menudo anomalías cerebrales congénitas en mujeres, indicando que reducir a la mitad su dosis (de manera mosaica) es patogénico. KDM6A, un gen de desmetilasa de histonas, es otro escapista sin contraparte en Y; las mutaciones en KDM6A causan el síndrome de Kabuki con deterioro cognitivo tanto en hombres como en mujeres, pero las mujeres heterocigotas se ven afectadas porque el X activo todavía expresa el alelo mutante en muchas células (ya que no está completamente silenciado en el X inactivo). Las mutaciones heterocigotas femeninas en genes escapistas a menudo producen enfermedad, a diferencia de las mutaciones típicas ligadas al X donde una copia normal en el segundo X puede compensar en la mayoría de las células. Esto se debe a que incluso las células donde el alelo de tipo salvaje está en el X activo aún pueden expresar el mutante desde el X inactivo si el gen escapa. Así, la evasión de la XCI atenúa el efecto protector de la heterocigosidad y puede hacer que los trastornos ligados al X sean semi-dominantes en mujeres. Este fenómeno se observa con KDM6A, DDX3X, SMC1A, y otros donde las mujeres manifiestan síndromes clínicos aunque a veces más leves que los hombres.

Más allá de las mutaciones raras, la variación natural en la evasión de la XCI podría contribuir a las diferencias sexuales en el cerebro y el comportamiento. El conjunto de genes que escapan a la XCI es algo específico del tejido y variable entre individuos. Notablemente, un análisis integrador reciente encontró que ~23% de los genes ligados al X muestran algún grado de evasión al examinar múltiples tejidos humanos. Algunos escapistas están altamente expresados en el cerebro, como IFI44L y PKM2 (identificados en estudios de fibroblastos/linfoblastos), aunque el perfil de evasión específico del cerebro aún se está elucidando. Intrigantemente, el envejecimiento puede reactivar genes X silenciados en el cerebro: un estudio reportó que en ratones hembras mayores, algunos genes normalmente inactivados comenzaron a ser expresados desde el X inactivo en el hipocampo (giro dentado), potencialmente impactando el envejecimiento cognitivo. Esto sugiere que la evasión de la XCI es dinámica y puede responder a factores fisiológicos o ambientales, introduciendo otra capa de complejidad en cómo la dosis de genes ligados al X afecta la función neural a lo largo de la vida.

Las consecuencias de una dosis anormal del X se ven claramente en los síndromes de aneuploidía de cromosomas sexuales. En el síndrome de Turner (45,X), las mujeres tienen solo un X (sin un X homólogo para inactivar), lo que significa que carecen de la segunda copia de todos los genes del X, incluidos los escapistas que normalmente serían bialélicos. Los individuos con Turner a menudo tienen diferencias específicas en el perfil cognitivo: a pesar de una inteligencia generalmente normal, comúnmente muestran déficits en el razonamiento espacial y la función ejecutiva, y un subconjunto tiene dificultades en la cognición social. Notablemente, el origen parental del único X importa: los pacientes con Turner que heredaron un X de su madre (Xm) muestran mayores déficits cognitivos y sociales que aquellos con un X paterno. Skuse et al. demostraron por primera vez este efecto de impronta, sugiriendo que un gen (o genes) en el X está impreso (silenciado) cuando es materno y expresado solo desde la copia paterna, influyendo en el desarrollo del cerebro social. La existencia de tal locus impreso fue apoyada por el hallazgo de que las niñas 45,X con X materno tienen una comunicación social deteriorada en comparación con las niñas 45,X con X paterno. Aunque el gen exacto sigue siendo incierto, se han propuesto candidatos (por ejemplo, genes de la región XIST, o factores como NAP1L2 o FTX). Trabajos recientes en ratones proporcionan más evidencia: forzar la expresión solo del X materno en ratones hembra (eliminando Xist en el X materno para hacerlo el único cromosoma activo) llevó a una memoria espacial deteriorada y un envejecimiento cognitivo acelerado, en comparación con hembras mosaico normales. Esto implica que los alelos ligados al X paterno activos en una proporción de células normalmente contribuyen a una función cognitiva óptima y al mantenimiento cerebral. En otras palabras, un equilibrio de expresión Xm y Xp (mosaicismo X) en mujeres puede ser neuroprotector, mientras que inclinarse hacia un solo X parental puede ser perjudicial.

Por el contrario, en el síndrome de Klinefelter (47,XXY hombres), un X extra lleva a una sobreexpresión de genes escapistas (ya que un X está inactivado, pero los escapistas permanecen activos desde ambos el X inactivo y el X activo). Los hombres XXY a menudo tienen discapacidades de aprendizaje leves, desarrollo del habla/lenguaje retrasado, y un CI verbal relativamente más bajo, lo que podría derivarse de ese exceso de dosis de algunos genes del X (junto con factores endocrinos). Notablemente, PPP2R3B y STS son ejemplos de genes escapistas cuya sobreexpresión podría contribuir a los perfiles cognitivos de Klinefelter, aunque los mecanismos exactos aún están bajo estudio.

Finalmente, el mosaicismo de XCI en mujeres a veces puede mitigar el impacto de las mutaciones ligadas al X, pero también crear variabilidad. Como se mencionó, las mujeres heterocigotas para mutaciones en genes sinápticos ligados al X (como NLGN4X o DCX) pueden variar desde no afectadas (si ocurre un sesgo favorable o una compensación suficiente) hasta manifestar problemas cognitivos o neurológicos leves. Esta ventaja de mosaico femenino es una razón propuesta para la menor incidencia de autismo y DI severa en mujeres: los alelos X deletéreos son amortiguados por la presencia en mosaico de células normales. Sin embargo, cuando una mujer manifiesta un trastorno ligado al X, a menudo se observa una inactivación X sesgada (el cuerpo utiliza preferentemente el X “más saludable” en una mayor fracción de células). Por ejemplo, en pacientes femeninas con síndrome de Rett, las células a menudo se inclinan hacia el X con el MECP2 normal para compensar, y el grado de sesgo puede correlacionarse con la severidad. En el caso de la epilepsia PCDH19, el sesgo no rescata porque la patología surge específicamente del estado de mosaico en sí, un escenario único.

En resumen, la inactivación del X y la evasión de la inactivación del X representan un equilibrio delicado con ramificaciones cognitivas significativas. Los genes escapistas proporcionan un impulso de dosis en mujeres, lo que puede ser beneficioso (y quizás favorecido evolutivamente) pero también crea vulnerabilidades si la dosis está desequilibrada (demasiado baja en Turner, demasiado alta en Klinefelter, o interrumpida por mutación en heterocigotas). Muchos genes escapistas están implicados en la función cerebral, y su expresión sesgada por sexo puede subyacer a diferencias cognitivas sutiles entre hombres y mujeres. Además, la expresión en mosaico de genes X en mujeres es una forma de “mosaicismo” cerebral natural que podría aumentar la diversidad celular y la resiliencia, aunque también puede generar patología única (como con PCDH19). Comprender qué genes del X escapan y cómo influyen en las células neuronales es clave para descifrar las diferencias sexuales en la neurobiología.

Efectos Sesgados por Sexo en Rasgos y Trastornos Cognitivos#

Las características especiales del cromosoma X contribuyen a las diferencias sexuales tanto en rasgos cognitivos normales como en la prevalencia o presentación de trastornos cerebrales. Muchos trastornos cognitivos o neuropsiquiátricos exhiben sesgos sexuales en incidencia o severidad, y en varios casos los genes ligados al X son parcialmente responsables. El ejemplo más claro es el sesgo masculino en discapacidad intelectual y autismo, debido en gran parte a mutaciones ligadas al X que son completamente penetrantes en hombres pero solo variablemente en mujeres (que deben tener dos alelos mutantes o un sesgo X adverso para ser afectadas de manera equivalente). Esto crea un “efecto protector femenino” en trastornos como el TEA: los cerebros femeninos, con dos X, a menudo requieren una carga mutacional más alta (incluyendo posiblemente dos golpes en un locus X o golpes en ambos X y autosomas) para alcanzar el mismo umbral de deterioro que un hombre hemicigoto. Por el contrario, cuando las mujeres alcanzan ese umbral (por ejemplo, una mutación X dominante de novo como MECP2 o CDKL5), el fenotipo puede ser severo o incluso letal para los hombres.

El trastorno del espectro autista (TEA) es ~4 veces más común en hombres. Si bien muchos factores contribuyen (incluyendo diferencias hormonales y genéticas autosómicas), los genes ligados al X han sido implicados repetidamente. Además de NLGN3 y NLGN4X mencionados anteriormente, otros genes X como PTCHD1, MAOA, y AFF2 (FMR2) han sido asociados con TEA o condiciones neurodesarrollativas relacionadas. Los hallazgos de neuroliginas son particularmente ilustrativos: las mutaciones específicas de hombres en NLGN4X conducen a autismo o TEA con discapacidad intelectual, mientras que las mujeres heterocigotas son típicamente portadoras no afectadas. La razón subyacente es que los hombres no pueden compensar la pérdida de NLGN4X (NLGN4Y no es funcional), mientras que las mujeres todavía tienen un NLGN4X funcional en aproximadamente el 50% de las sinapsis, a menudo suficiente para una función casi normal. Así, la vulnerabilidad masculina en el TEA está parcialmente enraizada en el X – un solo alelo perjudicial puede manifestarse en hombres, mientras que las mujeres disfrutan de una redundancia protectora para muchas variantes de riesgo.

Por otro lado, ciertos trastornos ligados al X muestran sesgos femeninos, revelando una biología interesante. Discutimos la epilepsia PCDH19 donde las mujeres heterocigotas están enfermas mientras que los hombres están a salvo debido al requisito de expresión en mosaico para la patogénesis. Otro ejemplo son los trastornos autoinmunes y los trastornos del estado de ánimo – algunos han hipotetizado que las diferencias XX vs. XY (incluyendo genes inmunes ligados al X o escapistas expresados en el cerebro) pueden contribuir a las tasas más altas de condiciones como la depresión o las encefalitis autoinmunes en mujeres, aunque aún no se han identificado genes concluyentes.

Las distribuciones normales de rasgos cognitivos también muestran diferencias sutiles entre sexos. En promedio, los hombres rinden mejor en ciertas tareas de navegación espacial o razonamiento matemático, mientras que las mujeres tienden a sobresalir en memoria verbal y cognición social. Aunque los factores culturales y las hormonas (por ejemplo, los efectos organizacionales de los andrógenos) explican en gran medida estas tendencias, un contribuyente intrigante podría ser los efectos de los genes ligados al cromosoma X. Por ejemplo, la hipótesis del X impreso (propuesta por Skuse y colegas) postula que un gen en el X se expresa solo cuando es heredado paternalmente y mejora las habilidades cognitivas sociales. Las mujeres normalmente reciben un X paternal en la mitad de sus células, lo que potencialmente les da una ventaja en habilidades sociales, mientras que los hombres reciben su único X maternalmente (y por lo tanto carecen completamente del supuesto factor expresado paternalmente). Este modelo fue propuesto para explicar por qué los pacientes con síndrome de Turner con un único X maternal tenían marcadas deficiencias sociales (más características similares al autismo) en comparación con aquellos con un X paternal. Si un efecto similar existe en la población general, podría significar que, en promedio, las mujeres se benefician de tener una fracción de células expresando ciertos alelos paternos del X que promueven, por ejemplo, la empatía o la comunicación, mientras que los hombres no. Apoyando esto, un gen específico (XLr3b en ratones) fue identificado en 2005 como un fuerte candidato para tales efectos de origen parental en la función cognitiva. Además, un estudio reciente en ratones que forzó la activación del X maternal en todas las células encontró no solo déficits de memoria sino también un envejecimiento cerebral exacerbado, sugiriendo que la expresión en mosaico de un X paternal normalmente tiene efectos beneficiosos en el cerebro femenino. Aunque la evidencia directa en humanos aún es limitada, estos hallazgos apuntan a la posibilidad de que loci impresos ligados al X influyan en la cognición humana de manera específica por sexo.

La expresión génica sesgada por sexo es otra vía por la cual el X puede crear diferencias cognitivas. En virtud de la evasión de la inactivación del X o la regulación específica por sexo, algunos genes del X pueden expresarse a niveles más altos en el cerebro de un sexo. Por ejemplo, el gen de la subunidad del receptor AMPA GRIA3 está ligado al X y escapa a la inactivación en algunos individuos. La expresión elevada de GRIA3 se ha correlacionado con la resiliencia cognitiva en mujeres, posiblemente contribuyendo a su menor susceptibilidad al deterioro cognitivo. Además, un estudio reciente a gran escala (X-WAS) sobre el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) encontró una variante en NLGN4X que estaba asociada con EA en mujeres pero no en hombres. Dado que NLGN4X escapa a la inactivación del X (y por lo tanto las mujeres tienen dos copias activas), un alelo de riesgo podría tener un efecto mayor en las mujeres (influyendo en el mantenimiento sináptico con la edad) mientras que los hombres, con solo un alelo, podrían estar menos afectados o el efecto enmascarado por otros factores. Este ejemplo subraya cómo una variante génica ligada al X puede contribuir a las diferencias de sexo en un trastorno cognitivo (en este caso, EA). Asimismo, el estudio de EA señaló varios otros genes de escape (por ejemplo, MID1, ADGRG4) con señales de asociación específicas para mujeres, reforzando que la evasión de la inactivación del X puede llevar a una susceptibilidad diferencial a enfermedades.

Otro contribuyente a los resultados cognitivos sesgados por sexo es la interacción entre las hormonas sexuales y los genes ligados al X. El gen del receptor de andrógenos AR está en el cromosoma X y contiene una repetición polimórfica CAG que modula la actividad del receptor. Las repeticiones CAG más largas (menor actividad de AR) se han vinculado a diferencias en los perfiles cognitivos masculinos e incluso a trastornos como la enfermedad de Kennedy (atrofia muscular espinobulbar) donde ocurren algunos cambios cognitivos. Aunque el efecto de AR es más hormonal, es un ejemplo de una variante génica del X que influye directamente en el fenotipo neural masculino. Además, las hormonas sexuales pueden regular diferencialmente los genes ligados al X: por ejemplo, el estrógeno regula al alza PGK1 (un gen del X que codifica una enzima) en células cerebrales, lo que podría ofrecer ventajas metabólicas a las mujeres bajo ciertas condiciones.

En trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, las proporciones de sexo son más cercanas a la igualdad, pero algunos estudios han sugerido que los factores ligados al X juegan un papel en endofenotipos específicos. Por ejemplo, las variantes de OPA1 (un gen sináptico ligado al X) fueron investigadas una vez por su vínculo con la esquizofrenia, y un número desproporcionado de loci de susceptibilidad a la esquizofrenia han mostrado diferentes tamaños de efecto por sexo en GWAS (con algunos aciertos en el X, aunque los resultados han sido inconsistentes). La contribución general del X a estos rasgos complejos probablemente existe pero es difícil de desenredar de las influencias autosómicas.

En resumen, el cromosoma X contribuye a las diferencias de sexo en la cognición en múltiples niveles: sesgando quién es afectado por ciertos trastornos (las condiciones ligadas al X a menudo afectan más a los hombres, excepto en casos especiales de mosaico); los efectos de impresión y la dosis de escape conducen a diferencias en las fortalezas cognitivas normales; y asociaciones específicas por sexo en trastornos complejos debido a la expresión génica diferencial o interacciones gen-hormona. El efecto neto es que algunos fenotipos cognitivos no pueden entenderse completamente sin tener en cuenta los efectos del cromosoma sexual. La biología de mosaico y doble dosis del X en mujeres y la exposición hemicigótica en hombres crean “sustratos” alternativos sobre los cuales se desarrolla el neurodesarrollo, sin que ninguno sea estrictamente mejor o peor, pero cada uno dando lugar a ciertas vulnerabilidades y ventajas. La investigación moderna que aprovecha grandes cohortes y datos de expresión de células individuales está comenzando a identificar qué genes del X impulsan estos resultados cognitivos sesgados por sexo, lo que profundizará nuestra comprensión del dimorfismo cerebral y podría informar enfoques adaptados por sexo para tratar trastornos del desarrollo.

Implicaciones Evolutivas de la Hemicigosis para Genes Relacionados con la Cognición#

Desde un punto de vista evolutivo, el estado hemicigótico de los genes ligados al X en los hombres influye profundamente en cómo se seleccionan a favor o en contra las mutaciones en genes cognitivos. En los hombres, cualquier alelo ligado al X está inmediatamente expuesto a la selección natural (ya que no hay una segunda copia para enmascarar efectos recesivos). Esto tiene dos consecuencias principales: las mutaciones ventajosas, incluso si son de naturaleza recesiva, pueden propagarse más rápidamente en el X (el “efecto X más rápido”), y las mutaciones perjudiciales se eliminan más eficientemente de la población, al menos en los hombres. Para los genes relacionados con la cognición, que a menudo albergan variantes de pérdida de función recesivas que causan ID o TEA en hombres, esto significa que tales alelos severos generalmente se mantienen a muy baja frecuencia en humanos. Las mujeres portadoras pueden propagar estos alelos sin fuertes penalizaciones de aptitud, pero cada generación producen descendencia masculina afectada que enfrenta selección negativa. Esta dinámica establece un equilibrio mutación-selección para muchos genes XLID – altas tasas de nuevas mutaciones (algunos genes del X como MECP2 y AFF2 tienen puntos críticos de mutación) equilibradas por selección purificadora contra hombres afectados.

De hecho, el análisis genético del polimorfismo humano muestra que los genes ligados al X en general tienden a tener una diversidad genética reducida en relación con los autosomas, consistente con una historia de selección purificadora más efectiva (y también el menor tamaño efectivo de población del X). Sin embargo, al observar específicamente los genes que escapan a la inactivación del X, aparece un giro interesante: estos genes muestran una restricción evolutiva aún más fuerte (menor divergencia entre especies, menor tolerancia a la variación) que los genes del X completamente inactivados. La razón probable es que los genes de escape son efectivamente sensibles a la dosis – funcionan con dos copias activas en mujeres y una en hombres, y muchos también tienen un homólogo en Y, por lo que la selección natural mantiene su función estrictamente en ambos sexos. Los genes de escape cognitivos como DDX3X o EIF2S3X (involucrados en la proliferación de progenitores neurales) caen en esta categoría; cualquier cambio perjudicial podría alterar el equilibrio de dosis o la expresión equilibrada entre hombres y mujeres y por lo tanto es seleccionado en contra. En contraste, los genes sujetos a la inactivación del X pueden tolerar ligeramente más divergencia ya que las heterocigotas femeninas pueden amortiguar cambios recesivos y el gen está solo completamente activo en una copia por célula en ambos sexos.

La otra cara es el papel de la hemicigosis en facilitar la evolución adaptativa de los genes relacionados con la cognición. Si una nueva mutación en un gen ligado al X confiere una ventaja cognitiva (por ejemplo, mejora el procesamiento neural o la comunicación social), un hombre que la posea se beneficiaría inmediatamente y podría tener mayor éxito reproductivo, propagando ese alelo sin necesidad de que una mujer sea alguna vez homocigota para él. Este mecanismo se ha propuesto para explicar el número desproporcionado de loci seleccionados positivamente encontrados en el X en algunos escaneos. Por ejemplo, la rápida evolución de las facultades del habla y el lenguaje en humanos puede haber involucrado cambios ligados al X: mientras que el famoso gen FOXP2 es autosómico, el cromosoma X alberga candidatos como PCDH11X/Y para la función cerebral lateralizada y quizás otros loci que influyen en la conectividad neural. El análisis genético de poblaciones confirma que las señales de selección positiva están enriquecidas entre los genes neurales ligados al X, y curiosamente, muchos de estos son genes de escape con expresión sesgada hacia las mujeres. Un estudio encontró que los genes de escape tenían una mayor probabilidad de mostrar firmas de barrido selectivo que los genes del X que no escapan. Esto sugiere que algunos rasgos adaptativos sesgados por sexo – potencialmente dimorfismos cognitivos o de comportamiento – han estado evolucionando a través de cambios en loci de genes de escape. Si una variante de un gen de escape confiere un beneficio principalmente en mujeres (debido a una mayor expresión), podría ser seleccionada en ese sexo mientras los hombres la toleran si no es altamente perjudicial. Por el contrario, un alelo beneficioso en hombres (incluso si es ligeramente dañino en mujeres) podría propagarse a través de la ventaja masculina, dadas las complejidades de la herencia del X (los hombres pasan el X solo a las hijas). El patrón de herencia del X (transmisión de padre a hija, expresión de madre a hijo) crea escenarios únicos para la selección sexual y el conflicto. Por ejemplo, un alelo ligado al X que mejora el rendimiento cognitivo masculino aumentaría la aptitud de los hijos de una madre, pero ese alelo estará en promedio en la mitad de sus hijas (quienes podrían experimentar cualquier efecto perjudicial si son heterocigotas). Esto puede llevar a complejos compromisos en la selección, a veces manteniendo polimorfismos.

Algunos investigadores han especulado que el cromosoma X es un punto caliente para genes subyacentes a rasgos cognitivos específicamente humanos debido a estas dinámicas adaptativas. La aparición de pares de genes X–Y como PCDH11X/Y y la aceleración de ciertos genes ligados al X (en relación con sus contrapartes autosómicas conservadas) durante la evolución de los primates dan credibilidad a esta idea. Otra observación intrigante es el origen frecuente de duplicados de genes expresados en el cerebro en el X. Numerosos retrogenes (genes duplicados a través de intermediarios de ARNm) que se expresan en testículos y cerebro se han acumulado en el X en algunas especies, posiblemente porque la expresión en la línea germinal masculina y el cerebro les dio una ventaja selectiva (esto se ve en la evolución rápida del X en Drosophila también). Aunque los humanos tienen un repertorio más pequeño de tales retrogenes, existen algunos (por ejemplo, duplicaciones de HUWE1 que afectan el tamaño del cerebro).

La hemicigosis también significa que el tamaño efectivo de población (Ne) de los loci ligados al X es 3/4 del de los autosomas (ya que los hombres tienen un X, las mujeres dos). Un Ne más pequeño puede reducir la eficacia de la selección en relación con la deriva, permitiendo potencialmente que alelos ligeramente perjudiciales persistan en el X un poco más que en los autosomas. Hay alguna evidencia de que la evolución proteica en el X es producto tanto de una selección positiva mejorada como de una selección purificadora menos efectiva para mutaciones muy leves perjudiciales. Sin embargo, para los tipos de mutaciones que afectan severamente la cognición, la selección es muy efectiva (no duran mucho en las poblaciones). Lo que podría persistir son alelos específicos por sexo con efectos matizados – por ejemplo, un alelo que sutilmente cambia el estilo cognitivo (imagina un alelo que hace a los portadores más arriesgados o analíticos). Si beneficia ligeramente a los hombres pero perjudica ligeramente a las mujeres, podría alcanzar una frecuencia de equilibrio donde esos efectos opuestos se equilibran. La transmisión del X (de madres a hijos e hijas, de padres solo a hijas) crea una asimetría que puede favorecer alelos con ventajas específicas por sexo maternal o paternal.

Un caso ilustrativo podría ser la evolución de la cognición social: Si un alelo del X paternal mejora la cognición social (beneficiando a las hijas que heredan ese X de su padre, como postula la teoría de la impresión), eso podría impulsar la selección de tales alelos en los padres (quienes se benefician a través del éxito de sus hijas). Pero ese alelo en un hijo (heredado de la madre) podría no ayudar, sin embargo, no impide su propagación porque la selección ocurrió a través de las hijas. Con el tiempo, esto podría grabar el dimorfismo sexual en el procesamiento cognitivo social, quizás contribuyendo a la ventaja femenina a menudo observada en ciertas tareas de cognición social. Aunque este escenario es algo especulativo, demuestra cómo la herencia hemicigótica abre caminos para la selección que no tienen análogo en los autosomas.

En conclusión, la hemicigosis de los genes de cognición ligados al X acelera las respuestas evolutivas: los cambios beneficiosos se acumulan más rápido y los cambios perjudiciales se eliminan más drásticamente, esculpiendo el paisaje de las funciones ligadas al X en el cerebro. Esto probablemente subyace a por qué el cromosoma X hoy es un mosaico de genes altamente conservados críticos para la función cerebral básica (debido a una fuerte selección purificadora) y genes que muestran signos de cambio rápido o selección positiva relacionados con fenotipos reproductivos o neurales (debido a una evolución adaptativa eficiente). El legado de la hemicigosis es evidente en nuestros genomas: la proporción desproporcionada de trastornos cognitivos ligados al X sugiere que cualquier pérdida de función en el X ha sido en gran medida eliminada de la variación común (solo las mutaciones nuevas o raras causan enfermedad), mientras que los alelos beneficiosos como aquellos potencialmente involucrados en especializaciones cognitivas humanas han sido barridos hasta la fijación. A medida que continuamos descifrando la historia evolutiva del cerebro humano, el cromosoma X se destaca tanto como un guardián del desarrollo neural (manteniendo genes vitales) como un impulsor de la innovación (permitiendo la adopción rápida de nuevos rasgos ventajosos). Es un testimonio de las fuerzas evolutivas únicas en juego cuando la mitad de la población lleva dos copias de un gen y la otra mitad lleva solo una.

FAQ#

P 1. ¿Por qué el cromosoma X lleva tantos trastornos relacionados con la inteligencia?
R. Cualquier mutación recesiva dañina en el X se expresa completamente en hombres hemicigóticos, por lo que los genes neurales críticos están sobrerrepresentados en los catálogos de enfermedades ligadas al X; las mujeres escapan parcialmente a través del mosaicismo.

P 2. ¿FOXP2 experimentó una selección más fuerte que TENM1?
R. No—las estadísticas de haplotipos muestran que la puntuación LRH de TENM1 (>15) supera con creces el |iHS| de FOXP2 (~2); las sustituciones fijas de FOXP2 son antiguas, mientras que el barrido de TENM1 es <50 kya y aún está incompleto.

P 3. ¿Qué es la evasión de la inactivación del X y por qué importa para la cognición?
R. Aproximadamente el 15–25 % de los genes del X permanecen activos en el X “inactivo” en mujeres, duplicando la expresión en relación con los hombres; muchos genes de escape (por ejemplo, DDX3X) regulan progenitores neurales, influyendo en rasgos y trastornos sesgados por sexo.

P 4. ¿Cómo puede una mutación ligada al X dañar a las mujeres pero no a los hombres (epilepsia PCDH19)?
R. Las mujeres heterocigotas son mosaicos celulares—las neuronas de tipo salvaje y mutantes se mezclan, interrumpiendo la formación de redes; los hombres, con neuronas uniformemente mutantes o de tipo salvaje, evitan esta “interferencia celular.”

Fuentes#

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