Cobra Venom and Epilepsy: De los informes de 1910 a los canales iónicos

TL;DR

• A principios de 1900, algunos médicos experimentaron con inyecciones de veneno de serpiente (crotalina) para tratar la epilepsia, pero observaciones rigurosas demostraron que no curaba las convulsiones [^oai1] ¹.
• Un estudio de 1914 encontró que el veneno de serpiente de cascabel no solo no ayudaba a los pacientes epilépticos, sino que podía empeorar sus convulsiones ¹. Para la década de 1930, ensayos controlados confirmaron que las inyecciones de veneno no producían beneficios duraderos en la epilepsia [^oai1].
• El interés cambió cuando algunos venenos mostraron otros usos médicos: para 1936, se informó que el veneno de cobra producía un alivio significativo del dolor en pacientes con cáncer, anunciando el potencial de los venenos como analgésicos ².
• La investigación moderna ha aislado muchos péptidos de veneno que se dirigen a canales iónicos específicos en los nervios, lo que permite un potente alivio del dolor y efectos anticonvulsivos. Por ejemplo, los péptidos de la mamba negra (“mambalginas”) bloquean canales sensibles al ácido para producir analgesia al nivel de la morfina sin recurrir a opioides ^{3 4}.
• Hoy se considera a los venenos una rica fuente de fármacos neurológicos: una toxina de caracol cono se desarrolló en el fármaco analgésico aprobado por la FDA, ziconotida ⁵, y péptidos de veneno de araña están en desarrollo para epilepsias genéticas farmacorresistentes ^{6 7}.

“…the much vaunted crotalin or snake venom have thus far been unsuccessful as to a cure.”
— John C. Schwartz, Ohio Hospital for Epileptics report (1920) [^oai1]

Early 20th-Century Experiments with Snake Venom for Epilepsy#

En una época con pocos tratamientos eficaces para la epilepsia, algunos médicos recurrieron a remedios exóticos. Alrededor de 1910, el médico de Filadelfia Thomas J. Mays comenzó a promover el uso de veneno de serpiente de cascabel (conocido como crotalina) como terapia experimental para la epilepsia ⁸. Mays y algunos contemporáneos creían que inyectar dosis mínimas de veneno de serpiente podría de algún modo reducir la frecuencia o la gravedad de las convulsiones. Esta audaz idea probablemente se basaba en el principio de que un veneno potente en pequeñas dosis podía tener efectos curativos contraintuitivos, una forma temprana de hormesis o incluso un eco cuasi charlatanesco de la homeopatía. Dado que la epilepsia estaba en gran medida fuera de control (los bromuros ofrecían solo un alivio parcial), la perspectiva de una terapia de choque mediante toxinas animales captó la atención. Los primeros reportes de casos de Mays afirmaban mejoras anecdóticas, lo que impulsó más ensayos en la década de 1910.

Sin embargo, cuando se puso a prueba bajo observación clínica, la terapia con veneno de serpiente resultó en gran medida decepcionante. En 1914, C.L. Jenkins y A.S. Pendleton, del Ohio State Hospital for Epileptics, informaron sobre “Crotalin in epilepsy”, publicando sus hallazgos en JAMA. Su veredicto fue desalentador: los pacientes que recibieron extracto de veneno de serpiente de cascabel no mejoraron; de hecho, “the convulsions of epileptics are increased by its use and it has no beneficial effect” sobre su condición ¹. Otros médicos en Europa obtuvieron resultados nulos similares: por ejemplo, S. Fackenheim en 1912 y A. Prévost en 1913 probaron venenos de serpiente sin observar curaciones ⁹. Para 1920, un informe oficial de la colonia de epilépticos de Ohio señalaba con pesar que “innumerable treatments… and the much vaunted crotalin or snake venom” habían sido “thus far been unsuccessful as to a cure” [^oai1]. En otras palabras, pese a la expectación inicial, el veneno de serpiente no había logrado detener las convulsiones epilépticas.

El golpe final llegó con ensayos más sistemáticos en la década de 1930. Los médicos administraron veneno diluido de víbora de foseta (de mocasines de agua) a múltiples pacientes epilépticos institucionalizados durante semanas, registrando cuidadosamente los resultados. Estos estudios controlados no encontraron reducción significativa de las convulsiones en relación con la línea basal [^oai1]. Algunos pacientes sufrieron reacciones alérgicas o daño tisular local por las inyecciones, añadiendo riesgo sin recompensa. A medida que surgieron fármacos barbitúricos eficaces (fenobarbital) y nuevos anticonvulsivos entre las décadas de 1910 y 1930, la comunidad médica abandonó el veneno de serpiente como remedio para la epilepsia. Lo que comenzó como una idea audaz de “luchar fuego con fuego” –usar una neurotoxina para calmar tormentas neuronales– resultó ser un callejón sin salida para la epilepsia.

Table 1 – Notable Early Trials of Snake Venom in Epilepsy

A pesar del fracaso en la epilepsia, estos experimentos de principios del siglo XX no fueron del todo en vano. Introdujeron la idea de que los venenos animales podían interactuar con el sistema nervioso –para causar daño o potencialmente para sanar– y estimularon a los farmacólogos a investigar más de cerca los componentes del veneno. Cabe destacar que, aunque las inyecciones de veneno de serpiente no curaron las convulsiones, algunos médicos observaron otros efectos intrigantes. El equipo de D. I. Macht descubrió que el veneno de cobra tenía una notable acción analgésica (de supresión del dolor) cuando se administraba a pacientes con dolor terminal por cáncer ². Para 1936, el veneno de cobra fue aclamado “enfáticamente” como un potente analgésico que “promises to be of use in the symptomatic treatment of cancer” ². Este contraste era llamativo: una sustancia infame por causar agonía podía, en dosis controladas, aliviar el sufrimiento. Así, la saga del veneno de serpiente giró de la epilepsia al manejo del dolor, insinuando que los venenos albergaban moléculas farmacológicamente activas dignas de aprovecharse.

Venom Peptides and Ion Channels: Modern Therapeutics Emerge#

Avanzando al siglo XXI, el legado de aquellos primeros ensayos perdura de una manera inesperada. Hoy los científicos reconocen a los venenos animales como ricas bibliotecas de moduladores de canales iónicos: moléculas que evolucionaron para alterar con precisión las señales nerviosas en presas o depredadores. Estas toxinas, refinadas por la evolución, pueden unirse selectivamente a receptores y canales neuronales, lo que las convierte en valiosos puntos de partida para nuevos fármacos. Una revisión exhaustiva reciente señala que los venenos de serpientes, arañas, escorpiones, abejas, avispas y caracoles cono contienen compuestos con efectos anticonvulsivos, a menudo al dirigirse a canales iónicos específicos implicados en las convulsiones ^{9 10}. Lo que antes era una idea marginal –el veneno como medicina– es ahora todo un campo de la biomedicina (venómica) que transforma péptidos mortales en curas.

Una de las áreas de avance es el manejo del dolor. Los péptidos de veneno han dado lugar a analgésicos que igualan o superan a la morfina en potencia sin los mismos efectos secundarios. Un ejemplo dramático es el descubrimiento de las mambalginas, una nueva clase de toxinas peptídicas de tres dedos provenientes de la mamba negra. Investigadores en 2012 demostraron que los péptidos mambalgin pueden abolir el dolor al inhibir los canales iónicos sensibles al ácido (ASIC) en las neuronas ^{11 4}. En estudios con ratones, la mambalgin proporcionó una analgesia potente comparable a dosis altas de morfina, pero sin causar depresión respiratoria y con tolerancia mínima ^{3 4}. Este mecanismo analgésico libre de opioides, inspirado directamente en el veneno de serpiente, abrió la puerta a nuevos fármacos analgésicos. Aunque las mambalginas aún se encuentran en desarrollo preclínico, el concepto está probado: las toxinas de la naturaleza pueden domesticarse para aliviar el dolor. De hecho, un fármaco derivado de veneno anterior ya está salvando vidas: la ziconotida, una versión sintética de una toxina de caracol cono, fue aprobada en 2004 como medicación de último recurso para el dolor. La ziconotida bloquea los canales de calcio neuronales para apagar las señales de dolor, una estrategia nacida del poder paralizante del veneno de caracol ⁵. Estos éxitos en el tratamiento del dolor reivindican la promesa médica de los componentes del veneno.

Las moléculas de veneno también se están investigando como agentes antiepilépticos, especialmente para formas de epilepsia que los fármacos actuales no logran controlar. Muchos venenos se dirigen a canales iónicos (sodio, calcio, potasio, receptores GABA, etc.) que gobiernan la excitabilidad neuronal, los mismos circuitos que se desregulan en las convulsiones. Por ejemplo, la α-cobratoxina, una neurotoxina del veneno de cobra, demostró inhibir los canales de calcio tipo T en las neuronas, los cuales están implicados en la epilepsia y el dolor neuropático ^{12 13}. Esta toxina (más conocida por causar parálisis al bloquear los receptores de acetilcolina) sorprendentemente desencadena una cascada a través de receptores muscarínicos que atenúa las corrientes de calcio de bajo voltaje, calmando efectivamente a las neuronas hiperactivas ^{12 13}. Tal mecanismo podría informar el desarrollo de nuevos anticonvulsivos. De manera similar, los investigadores de venenos han caracterizado péptidos de araña que modulan con gran precisión los canales de sodio dependientes de voltaje. Algunos de estos péptidos de veneno de araña pueden prevenir convulsiones epilépticas en modelos animales al bloquear los canales de sodio hiperactivos que impulsan la descarga incontrolada ⁹. Estos conocimientos no son solo teóricos: se están acercando a la clínica.

Una iniciativa de vanguardia proviene de un equipo en Australia, donde péptidos derivados de veneno se están adaptando a epilepsias genéticas. Al utilizar péptidos de veneno que corrigen las disfunciones específicas de canales iónicos en ciertos síndromes epilépticos raros, los investigadores aspiran a crear fármacos de precisión contra las convulsiones. El laboratorio del Prof. Glenn King ha desarrollado péptidos de veneno de araña que mostraron eficacia en modelos preclínicos del síndrome de Dravet y otras epilepsias refractarias ^{6 7}. Para acelerar la traslación, estos péptidos de veneno incluso se están probando en “mini-cerebros” derivados de pacientes (organoides cerebrales), que pueden demostrar eficacia en tejido neural humano antes de los ensayos reales ^{6 7}. Este enfoque de medicina personalizada –emparejar un péptido de veneno con la mutación de canal iónico de un paciente– habría sonado a ciencia ficción para los médicos de la época de Mays. Sin embargo, fluye lógicamente de un siglo de avances en neurofarmacología y ciencia de toxinas.

La investigación sobre venenos también ha conducido a descubrimientos sobre los mecanismos de la epilepsia. Un caso intrigante es la toxina de serpiente de coral descifrada en 2015, que se dirige a los receptores GABA_A. A diferencia de la mayoría de los venenos de serpiente que causan parálisis o hemorragias, la serpiente de coral de cola roja produce una toxina que bloquea abiertos los canales de los receptores GABA_A, silenciando efectivamente las señales inhibitorias y precipitando convulsiones fatales en las presas ^{14 15}. Esta fue la primera toxina natural conocida que actúa sobre receptores GABA, y proporcionó a los científicos una poderosa herramienta para explorar el papel de GABA en el control de las convulsiones. Al estudiar cómo la toxina de la serpiente de coral induce convulsiones (al impedir que los receptores GABA se cierren), los investigadores pueden comprender mejor ciertas condiciones epilépticas y potencialmente diseñar antídotos o terapias que modulen los canales GABA en sentido opuesto. En resumen, los venenos se han convertido en valiosas sondas del sistema nervioso, iluminando vías que las bibliotecas estándar de fármacos podrían pasar por alto.

La farmacología moderna ve así a los venenos no como venenos, sino como planos. Cada componente de un veneno actúa sobre un blanco biológico específico; nuestro trabajo es aislar esas moléculas y refinarlas en fármacos seguros. Docenas de candidatos farmacológicos derivados de venenos están en la tubería para el dolor, la epilepsia, enfermedades autoinmunes y más. El viaje que comenzó con manejadores de serpientes inyectando crotalina en pacientes desdichados ha cerrado el círculo de una forma mucho más sofisticada. Ahora, la pregunta no es si los venenos pueden sanar, sino cómo aprovechar de la manera más eficaz su poder curativo. La historia del veneno de cobra y de serpiente de cascabel en la epilepsia, antaño una advertencia sobre la charlatanería, forma ahora parte de una narrativa más amplia: las toxinas de la naturaleza como las curas del mañana.

FAQ#

Q1. Did doctors really try snake venom as an epilepsy treatment?
A: Sí. En la década de 1910, algunos médicos (en particular el Dr. Thomas Mays) inyectaron pequeñas dosis de veneno de serpiente de cascabel –llamado crotalina– en pacientes con epilepsia, con la esperanza de prevenir las convulsiones. Los ensayos pronto demostraron que era ineficaz y a veces incluso empeoraba las convulsiones ¹ [^oai1].

Q2. What is “crotalin” in medical history?
A: Crotalina era el nombre de un extracto crudo de veneno de serpiente de cascabel utilizado experimentalmente a principios del siglo XX como supuesto remedio para la epilepsia. Los médicos de esa época probaron inyecciones de crotalina en la epilepsia, pero no curó la enfermedad [^oai1].

Q3. Are any venom-based drugs used for seizures or pain today?
A: Sí: los péptidos de veneno son una fuente emergente de medicamentos. Por ejemplo, la ziconotida, derivada del veneno de caracol cono, es un fármaco aprobado por la FDA para el dolor crónico intenso que actúa bloqueando los canales de calcio nerviosos ⁵. Aunque aún no hay en el mercado un fármaco de veneno de serpiente para la epilepsia, los científicos están desarrollando péptidos de veneno de araña y de serpiente para dirigirse a los defectos de canales iónicos en casos difíciles de epilepsia ⁶.

Q4. How can a snake venom peptide relieve pain without dangerous side effects?
A: Los péptidos de veneno pueden ser altamente específicos para ciertos receptores nerviosos. Un péptido de serpiente, la mambalgin, se une solo a canales iónicos sensibles al ácido implicados en la señalización del dolor. Bloquea la transmisión del dolor con tanta eficacia como la morfina, pero no afecta a los receptores opioides ni a la respiración ^{3 4}. Esta especificidad le permite suprimir el dolor sin la depresión respiratoria ni el riesgo de adicción de los opioides.

Footnotes#

Sources#

1. Mays, T. J. “The Rattlesnake-Venom Treatment of Epilepsy.” Journal of the American Medical Association LX(11) (1913): 847. (Letter to the Editor) ⁸.
2. Jenkins, C. L., & Pendleton, A. S. “Crotalin in Epilepsy.” Journal of the American Medical Association 63(20) (1914): 1749–1750. doi:10.1001/jama.1914.02570200043011 ¹.
3. Schwartz, John C. Annual Report of the Ohio Hospital for Epileptics (Columbus, OH: 1920), p. 28. Quoted in Loring & Hermann, History of Epilepsy Neuropsychology (Oxford, 2012) [^oai1].
4. Macht, David I. “Experimental and Clinical Study of Cobra Venom as an Analgesic.” Proceedings of the National Academy of Sciences USA 22(1) (1936): 61–71. doi:10.1073/pnas.22.1.61 ².
5. Diochot, S. et al. “Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain.” Nature 490(7421) (2012): 552–555. doi:10.1038/nature11494 ^{11 4}.
6. Zhang, Ling, et al. “Alpha-cobratoxin inhibits T-type calcium currents through muscarinic M4 receptor and G_o-protein βγ subunits–dependent PKA pathway in dorsal root ganglion neurons.” Neuropharmacology 62(2) (2012): 1062–1072. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.10.017 ^{12 13}.
7. Kolf, Catherine. “Researchers unlock secret of reclusive coral snake’s deadly venom.” Johns Hopkins University News (February 10, 2015) ^{14 15}.
8. Zainal Abidin, S. A., et al. “Animal Venoms as Potential Source of Anticonvulsants.” F1000Research 13:225 (2024): 15 pages. doi:10.12688/f1000research.147027.1 ^{9 10}.
9. University of Queensland. “Developing venom-based epilepsy drugs using lab-grown organs.” IMB UQ News (Sept 25, 2024) ^{6 7}.
10. Research!America. “Did You Know? The Leap from Snails to Pain Management.” Research!America Blog (Aug 18, 2025) ⁵.