ملخص

  • يظهر الكروموسوم X عدة عمليات انتقاء انتقائي حديثة في الجينات العصبية (TENM1، NLGN4X، PCDH11X)
  • يسرع النصف الجيني في الذكور كل من التثبيت التكيفي وتنقية الأليلات الضارة
  • الهروب من تعطيل الكروموسوم X يخلق تأثيرات جرعة متحيزة جنسيًا في الجينات العصبية
  • الطفرات المرتبطة بالكروموسوم X تسبب العديد من حالات الإعاقة الذهنية والتوحد
  • حلقة VTA الدوبامينية ↔ بروكا تربط جين X-sweep TENM1 بدوائر الإدراك الفوقي

الكروموسوم X والإدراك: وجهات نظر تطورية وجينية وإبيجينية

مقدمة#

يلعب الكروموسوم X البشري دورًا كبيرًا في تطوير الدماغ والوظيفة الإدراكية على الرغم من أنه يمثل فقط حوالي 5% من الجينوم. من الجدير بالذكر أن حوالي 15% من الجينات المعروفة بأنها تسبب الإعاقة الذهنية (ID) مرتبطة بالكروموسوم X. العديد من الجينات المرتبطة بالكروموسوم X ضرورية لتطوير الأعصاب، ووظيفة المشابك، والإدراك العالي. الطفرات في هذه الجينات تؤدي غالبًا إلى اضطرابات النمو العصبي، وغالبًا ما تكون مع تحيز جنسي مميز بسبب الوراثة الفريدة للكروموسوم X (الذكور نصف جينيون، يحملون كروموسوم X واحدًا، بينما الإناث يحملن اثنين). تقوم الإناث بتخفيف عدم التوازن في الجرعة عبر تعطيل الكروموسوم X (XCI)، وهي عملية تقوم بإسكات أحد الكروموسومات X في كل خلية. ومع ذلك، فإن XCI غير مكتمل للعديد من الجينات، ويمكن أن يؤثر هذا التعبير الفسيفسائي في الإناث على الأنماط الظاهرية الإدراكية. يعني النصف الجيني في الذكور أن أي أليل مرتبط بالكروموسوم X ضار أو مفيد يتعرض فورًا لضغط الانتقاء، مما يؤثر على تطور الجينات المتعلقة بالإدراك. يفحص هذا التقرير خمسة جوانب من العلاقة بين X والإدراك: (1) علامات الانتقاء الإيجابي على الجينات المرتبطة بالكروموسوم X المتعلقة بالإدراك، (2) اضطرابات النمو المرتبطة بالكروموسوم X للإدراك، (3) تعطيل الكروموسوم X، الهروب من الإسكات، وتأثيرات الجرعة على الوظيفة الإدراكية، (4) الفروق المتحيزة جنسيًا في السمات الإدراكية والاضطرابات، و(5) الآثار التطورية للنصف الجيني لاختيار الجينات الإدراكية.

عمليات الانتقاء الانتقائي على الكروموسوم X والإدراك#

كشفت عمليات المسح الجيني للسكان عن الانتقاء الإيجابي الحديث (عمليات الانتقاء الانتقائي) أن الكروموسوم X يحتوي على العديد من إشارات التكيف في الجينات ذات الوظائف العصبية. أبلغ تحليل واسع للكروموسوم X لبيانات مشروع الجينوم 1000 عن إثراء عالمي لإشارات الانتقاء في الجينات المتعلقة بالأعصاب، مما يشير إلى أن السمات الإدراكية أو تطوير الدماغ كانت أهدافًا مهمة في تطور الإنسان. واحدة من أقوى إشارات الانتقاء الانتقائي على الكروموسوم X تركز على جين TENM1 (Teneurin-1)، الذي يمتد على نمط فرداني بحجم ~300 كيلوباز مع توازن ارتباط ممتد. يشير هيكل النمط الفرداني في TENM1 إلى عملية انتقاء انتقائي صعبة قديمة من المحتمل أن تسبق انقسام السكان البشريين خارج إفريقيا. يشفر TENM1 بروتينًا عبر الغشاء يشارك في تطوير الأعصاب وتنظيم المشابك (خاصة في النظام الشمي). ومن المثير للاهتمام، أن الطفرات النادرة في TENM1 تسبب فقدان الشم الخلقي العام، مما يشير إلى أن التكيفات العصبية الشمية قد دفعت عملية الانتقاء الانتقائي لـ TENM1. يُعتقد أن القدرة الشمية كانت تحت الانتقاء في البشر الحديثين، ويمكن أن يعكس النمط الفرداني المختار بقوة لـ TENM1 تغييرات في دوائر الدماغ المتعلقة بالشم أو تطوير الأعصاب بشكل أوسع. بشكل عام، تظهر مناطق المحفز للعديد من الجينات المعبر عنها في الدماغ دليلًا على الانتقاء الإيجابي في البشر، بما يتوافق مع فكرة أن التغييرات التنظيمية في الجينات العصبية (بما في ذلك تلك الموجودة على الكروموسوم X) تكمن وراء التطور الإدراكي.

ابتكار تطوري آخر ملحوظ على الكروموسوم X هو مجموعة البروتوكادهرين التي تشمل PCDH11X. قبل حوالي 6 ملايين سنة، تم تكرار جزء من Xq21 يحتوي على جين PCDH11X إلى الكروموسوم Y، مما أدى إلى إنشاء نظير مرتبط بالكروموسوم Y PCDH11Y فريد للبشر. يشفر كل من PCDH11X وPCDH11Y جزيئات التصاق الخلايا التي يتم التعبير عنها بشكل رئيسي في الدماغ. خضعت هذه الزوج من الجينات لتطور متسارع مع تغييرات خاصة بالبشر (بما في ذلك استبدالين للأحماض الأمينية في المجال خارج الخلية لـ PCDH11X). قد تغير هذه التغييرات خصائص ارتباط البروتوكادهرين وقد تم افتراضها لتتعلق بظهور دوائر اللغة البشرية. بعبارة أخرى، يُفترض أن PCDH11X/Y ضروري لوظائف الدماغ الخاصة بالبشر مثل اللغة. يؤكد التباعد السريع لهذا الزوج الجيني X-Y كيف يمكن للانتقاء أن يعمل على الجينات المرتبطة بالكروموسوم X (ونظائرها على الكروموسوم Y) لتوفير سمات إدراكية فريدة لأنواعنا.

يوضح جين NLGN4X (Neuroligin-4، المرتبط بالكروموسوم X) كيف يمكن حتى للتغييرات الطفيفة في التسلسل على الكروموسوم X أن تكون لها أهمية إدراكية. يشفر NLGN4X بروتين التصاق الخلايا بعد المشبك الضروري لتكوين المشابك، وله نظير مرتبط بالكروموسوم Y، NLGN4Y، مع ~97% من الهوية في الأحماض الأمينية. على الرغم من تشابهها، فإن اختلافًا واحدًا في الأحماض الأمينية يضعف بشدة وظيفة NLGN4Y: يظهر NLGN4Y عيوبًا في نقل البروتين وتكوين المشابك، مما يعني أنه لا يمكنه أن يحل محل NLGN4X بشكل فعال في الدماغ. هذا له آثار تطورية وسريرية. من المحتمل أن تدهور وظيفة NLGN4Y (ربما من خلال الانتقاء المريح على نسخة الكروموسوم Y) يترك الذكور يعتمدون وظيفيًا على NLGN4X. إذا خضع NLGN4X لطفرة في ذكر، فلا يوجد نسخة احتياطية - مما يؤدي إلى التوحد المرتبط بالكروموسوم X أو الإعاقة الذهنية، كما لوحظ في العديد من الحالات. وجد الباحثون أن الطفرات المرتبطة بالتوحد التي تتجمع بالقرب من البقايا الحرجة في NLGN4X “تقلد” فقدان الوظيفة لـ NLGN4Y. وبالتالي، قد يكون تمايز نسخ الكروموسوم X مقابل Y من neuroligin-4 محايدًا أو حتى ضارًا للذكور، لكنه يبرز كيف يعرض النصف الجيني الجينات الإدراكية لضغوط انتقائية فريدة. يمكن لأي طفرات مفيدة تحسن وظيفة المشابك لـ NLGN4X أن تنتشر في السكان (نظرًا لأنها تمنح ميزة فورًا في الذكور)، في حين يتم تنقية المتغيرات الضارة بسرعة في الذكور النصف جينيين. في الواقع، تتنبأ النظرية بتأثير “أسرع-X” حيث تثبت الأليلات المفيدة المتنحية على الكروموسوم X بسرعة أكبر بسبب التعرض الكامل في الذكور. بما يتماشى مع ذلك، تشير تحليلات السكان البشريين إلى أن الانتقاء الطبيعي يمكن أن يكون قوة أقوى على الكروموسوم X منه على الكروموسومات الذاتية. باختصار، تظهر خطوط متعددة من الأدلة - من عمليات الانتقاء الانتقائي القديمة (TENM1) إلى ابتكارات الجينات البشرية الخاصة بالكروموسوم X (PCDH11X) إلى تباعد X-Y في الجينات المشبكية (NLGN4X/Y) - أن الكروموسوم X كان لوحة رئيسية للتطور الإدراكي في أنواعنا.

اضطرابات النمو المرتبطة بالكروموسوم X التي تؤثر على الإدراك#

تُعرف العشرات من الجينات المرتبطة بالكروموسوم X التي تؤدي الطفرات فيها إلى اضطرابات النمو التي تشمل الإعاقة الذهنية، واضطراب طيف التوحد (ASD)، والصرع، أو غيرها من الإعاقات الإدراكية. يبرز انتشار الإعاقة الذهنية المرتبطة بالكروموسوم X (XLID) أهمية الكروموسوم X: يُقدر أن الطفرات في أكثر من 140 جينًا مرتبطًا بالكروموسوم X يمكن أن تسبب ID، وحوالي 1 من كل 600-1000 ذكر لديه ID يُعزى إلى طفرة مرتبطة بالكروموسوم X. مثال لافت للنظر هو متلازمة الكروموسوم الهش، التي تسببها توسع تكرار CGG الذي يسكت جين FMR1 على Xq27. متلازمة الكروموسوم الهش هي السبب الوراثي الأكثر شيوعًا للإعاقة الذهنية والتوحد. يظهر الذكور المصابون عادةً ضعفًا إدراكيًا معتدلًا إلى شديد، وتشوهات سلوكية، وتشكل المتلازمة جزءًا كبيرًا من حالات ID المرتبطة بالكروموسوم X. يمكن أن تكون الإناث مع طفرة كاملة في أحد أليلات FMR1 أكثر اعتدالًا بسبب التعبير الفسيفسائي (لديهن أليل FMR1 طبيعي نشط في حوالي نصف خلاياهن). يبرز التكرار العالي وتأثير متلازمة الكروموسوم الهش كيف يمكن لطفرة في الكروموسوم X أن تؤثر بشكل واسع على الإدراك ولماذا تكون هذه المتغيرات تحت انتقاء سلبي قوي في السكان.

إلى جانب متلازمة الكروموسوم الهش، تبرز العديد من المتلازمات الأحادية الجين المرتبطة بالكروموسوم X المسارات الحاسمة للإدراك. متلازمة ريت هي اضطراب نمو عصبي شديد (مع تراجع في اللغة والمهارات الحركية في الطفولة المبكرة) ناتج عن طفرات جديدة في MECP2، وهو جين مرتبط بالكروموسوم X يشفر بروتين ربط الكروماتين العصبي. تؤثر متلازمة ريت بشكل رئيسي على الإناث (اللواتي هن متغايرات الزيجوت)، حيث أن طفرات MECP2 في الذكور عادة ما تسبب اعتلال الدماغ الوليدي والوفاة المبكرة. جين آخر مرتبط بالكروموسوم X، ATRX، عندما يتحور يسبب متلازمة مع إعاقة ذهنية وتشوهات دماغية، مما يؤكد دور الكروموسوم X في العمليات الأساسية لتطوير الأعصاب مثل تنظيم الكروماتين. تؤدي الطفرات في معدلات الكروماتين على الكروموسوم X مثل KDM5C (JARID1C) وKDM6A (UTX) أيضًا إلى متلازمات ID، مما يعكس كيف أن جينات التنظيم الإبيجيني على الكروموسوم X حساسة للجرعة في تطوير الدماغ.

تظهر الجينات المرتبطة بالكروموسوم X التي تشارك في وظيفة المشابك والنقل العصبي بشكل متكرر في اضطرابات النمو العصبي. تعتبر جينات neuroligin وneurexin محورية لتكوين المشابك؛ كما ذكرنا، تسبب طفرات NLGN4X ASD وID في الذكور، ووجدت طفرات في NLGN3 (أيضًا مرتبطة بالكروموسوم X) في عائلات مع ASD. IL1RAPL1 (بروتين ملحق مستقبلات الإنترلوكين-1 مثل 1) هو جين مشبكي آخر مرتبط بالكروموسوم X: تسبب الحذوفات أو الطفرات في IL1RAPL1 ID غير المتلازمي وASD. يؤدي اضطراب OPHN1 (oligophrenin-1، المتورط في إشارات Rho GTPase في المشابك) إلى نقص تنسج المخيخ والإعاقة الذهنية. توضح هذه الأمثلة موضوعًا أوسع أن العديد من جينات ID المرتبطة بالكروموسوم X تشفر بروتينات مشبكية، مما يعكس إثراء الكروموسوم X في الجينات الخاصة بالاتصال العصبي.

تتميز العديد من الاضطرابات المرتبطة بالكروموسوم X أيضًا بالصرع إلى جانب الضعف الإدراكي. حالة ملحوظة هي PCDH19، التي تشفر البروتوكادهرين-19 (جزيء التصاق في عائلة البروتوكادهرين δ2). تسبب طفرات PCDH19 الصرع والإعاقة الذهنية المحدودة للإناث (EFMR). بشكل متناقض، تعاني الإناث المتغايرات الزيجوت من نوبات صرع تبدأ في الطفولة وغالبًا ما يكون لديهن عجز إدراكي، بينما الذكور المتغايرون الطافرين عادة ما يكونون غير متأثرين أو لديهم أعراض خفيفة فقط. يتم تفسير هذا الوراثة الفريدة من خلال الفسيفساء الخلوية: في الإناث المتغايرات الزيجوت، ينتج عن تعطيل X العشوائي دماغ فسيفسائي مع خلايا عصبية متحولة وبديلة متداخلة، مما يؤدي إلى تواصل خلوي معيب (“تداخل خلوي”) وتوليد نوبات صرعية شبكية. الذكور، الذين ليس لديهم فسيفساء (جميع الخلايا العصبية متحولة)، يتجنبون هذا التباين بين الخلايا العصبية؛ في الواقع، يظهر الذكور الناقلون (مع الطفرة في جميع الخلايا) عدم وجود صرع، ولكن ينقلون الطفرة إلى البنات اللواتي يظهرن الاضطراب. وبالتالي، تكشف PCDH19 EFMR كيف يمكن أن يكون التعبير الفسيفسائي X نفسه مسببًا للأمراض، وكيف يمكن لطفرة مرتبطة بالكروموسوم X أن تحمي الذكور ولكن تضر الإناث - عكس النمط المعتاد. تشمل الجينات الأخرى المرتبطة بالصرع المرتبطة بالكروموسوم X CDKL5، حيث تطور الإناث المتغايرات الزيجوت اعتلال دماغي صرعي طفولي مبكر مع تأخر تطوري شديد (يعتبر أحيانًا متغيرًا غير نمطي لمتلازمة ريت)، وARX (Aristaless-related homeobox)، وهو جين حاسم لهجرة الخلايا العصبية الداخلية. يمكن أن تسبب طفرات ARX في الذكور متلازمة التشنجات الطفولية المرتبطة بالكروموسوم X والإعاقة الذهنية، غالبًا مع تشوهات قشرية. يمكن أن تكون الإناث حاملات لطفرات ARX (عادة بدون أعراض بسبب تعطيل X المنحرف أو الإنقاذ الفسيفسائي).

تثير حالة ARX أيضًا النقطة التي تفيد بأن بعض الجينات المرتبطة بالكروموسوم X حيوية لدرجة أن الطفرات الخالية منها قاتلة للذكور، وتظهر فقط في الإناث (اللواتي يبقين على قيد الحياة بسبب الفسيفساء). CCNA2 وRBM10 هما جينات إضافية حيث يكون فقدان الوظيفة في الذكور قاتلاً جنينيًا أو قاتلاً بعد الولادة، ولكن الإناث المتغايرات الزيجوت يعشن مع إعاقات إدراكية متلازمية. في المقابل، غالبًا ما تظهر الطفرات المرتبطة بالكروموسوم X التي تكون قابلة للحياة في الذكور كأمراض تؤثر بشكل تفضيلي على الذكور - وهذا يشمل العديد من أشكال الإعاقة الذهنية غير المتلازمية المرتبطة بالكروموسوم X (التي كانت تُسمى تقليديًا “التخلف العقلي” في الأدبيات القديمة) التي تسببها مواقع مثل HCFC1، AP1S2، CUL4B، MED12، ZFPM2، وغيرها. عادة ما يكون للإناث المتغايرات الزيجوت لهذه الطفرات تأثيرات أخف أو لا تظهر أعراضًا بسبب وجود أليل وظيفي في نسبة من الخلايا. ونتيجة لذلك، فإن الذكور يتأثرون بشكل غير متناسب باضطرابات النمو الإدراكي. نسبة الذكور إلى الإناث حوالي 4:1 في اضطراب طيف التوحد و3:1 في اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD)، وعلى الرغم من أن العوامل متعددة العوامل تكمن وراء هذه التحيزات، فإن المتغيرات المرتبطة بالكروموسوم X هي مساهمات كبيرة. على سبيل المثال، يمكن أن تسبب الطفرات في NLGN4X أو NLGN3 التوحد في الذكور، مع إنقاذ الإناث الحاملات أو إظهار سمات طفيفة فقط. وبالمثل، فإن حدوث الإعاقة الذهنية العميقة أعلى في الذكور، ويرجع ذلك جزئيًا إلى حالات مثل متلازمة الكروموسوم الهش ومتلازمات XLID التي نادرًا ما تظهر بشكل كامل في الإناث.

باختصار، يحتوي الكروموسوم X على مجموعة كبيرة من الجينات حيث تؤدي الطفرات إلى تعطيل الإدراك، وتشمل البروتينات المشبكية، والمنظمات النسخية، والمورفوجينات التنموية. تؤكد هذه الاضطرابات المرتبطة بالكروموسوم X نقطتين حاسمتين: (أ) حساسية الجرعة لجينات X في تطوير الأعصاب - فقدان نسخة وظيفية واحدة في الذكور (أو وظيفيًا في الإناث، عبر التأثيرات السائدة أو الفسيفسائية) غالبًا لا يمكن تعويضه، مما يضعف الإدراك؛ و(ب) المظاهر الخاصة بالجنس - قد تؤدي نفس الطفرة الجينية إلى نتائج مختلفة في الذكور والإناث بسبب الاختلافات في جرعة X، والفسيفساء XCI، أو النظائر الكروموسوم Y، كما هو موضح في PCDH19 وغيرها من الحالات. دراسة هذه الاضطرابات لا تُعلم فقط علم الوراثة الطبية بل تسلط الضوء أيضًا على المسارات الأساسية للتطور الإدراكي البشري الطبيعي.

تعطيل الكروموسوم X، الهروب من الإسكات، والآثار الإدراكية#

تحقق الإناث الثدييات التكافؤ في الجرعة للجينات المرتبطة بالكروموسوم X عن طريق تعطيل أحد الكروموسومات X في كل خلية في وقت مبكر من التكوين الجنيني. ومع ذلك، فإن تعطيل الكروموسوم X بعيد عن الكمال - يُقدر أن 15-25% من الجينات المرتبطة بالكروموسوم X “تهرب” من التعطيل إلى حد ما، حيث يتم التعبير عنها من كلا الأليلين في الإناث. تخلق هذه الجينات الهاربة فرقًا في الجرعة: لدى الإناث تعبيرًا مضاعفًا تقريبًا لهذه الجينات مقارنة بالذكور (الذين لديهم نسخة نشطة واحدة فقط). من الجدير بالذكر أن الكروموسوم X غني بالجينات التي تلعب أدوارًا في الدماغ، وقد تم ربط جرعة بعض الجينات الهاربة بالأنماط الظاهرية المتحيزة جنسيًا في الإدراك. على سبيل المثال، قد يساهم التعبير الأعلى لبعض الجينات الهاربة في الإناث في المرونة الإدراكية أو الأداء المحسن في مهام معينة، في حين أن فقدان تلك “الجرعة المزدوجة” يمكن أن يكون ضارًا (كما يُرى في متلازمة تيرنر، التي ستتم مناقشتها أدناه).

تميل الجينات التي تهرب من XCI إلى الانقسام إلى فئتين: تلك الموجودة في المناطق شبه الصبغية (PAR1 وPAR2) التي توجد على كلا الكروموسومين X وY وتحتاج إلى أن تكون ثنائية الأليل في كلا الجنسين، ومجموعة مختارة في الكروموسوم X غير شبه الصبغي التي تتجنب الإسكات بطريقة ما. العديد من الجينات الهاربة لها نظائر وظيفية على الكروموسوم Y، وتظهر الدراسات التطورية أن هذه الجينات تحت انتقاء تطهيري قوي، على الأرجح لأن كلا النسختين حاسمتان. على سبيل المثال، DDX3X (هيليكاز RNA من نوع DEAD-box) يهرب من التعطيل وله نظير على الكروموسوم Y (DDX3Y)؛ تسبب طفرات فقدان الوظيفة في DDX3X الإعاقة الذهنية وغالبًا تشوهات دماغية خلقية في الإناث، مما يشير إلى أن تقليل جرعته (بطريقة فسيفسائية) مسبب للأمراض. KDM6A، وهو جين ديميثيلاز الهيستون، هو جين هارب آخر بدون نظير على الكروموسوم Y؛ تسبب طفرات KDM6A متلازمة كابوكي مع ضعف إدراكي في كل من الذكور والإناث، ولكن تتأثر الإناث المتغايرات الزيجوت لأن الكروموسوم X النشط لا يزال يعبر عن الأليل المتحور في العديد من الخلايا (لأنه لا يتم إسكاتها بالكامل على الكروموسوم X غير النشط). غالبًا ما تنتج الطفرات المتغايرة الزيجوت في الجينات الهاربة مرضًا في الإناث، على عكس الطفرات المرتبطة بالكروموسوم X النموذجية حيث يمكن لنسخة طبيعية على الكروموسوم X الثاني أن تعوض في غالبية الخلايا. هذا لأن حتى الخلايا التي يكون فيها الأليل البري على الكروموسوم X النشط قد لا تزال تعبر عن المتحور من الكروموسوم X غير النشط إذا كان الجين يهرب. وبالتالي، فإن الهروب من XCI يخفف التأثير الوقائي للتغاير الزيجوتي ويمكن أن يجعل الاضطرابات المرتبطة بالكروموسوم X شبه سائدة في الإناث. يُرى هذا الظاهرة مع KDM6A، DDX3X، SMC1A، وغيرها حيث تظهر الإناث متلازمات سريرية وإن كانت أحيانًا أخف من الذكور.

إلى جانب الطفرات النادرة، يمكن أن يساهم التباين الطبيعي في هروب XCI في الفروق الجنسية في الدماغ والسلوك. مجموعة الجينات التي تهرب من XCI هي إلى حد ما خاصة بالأنسجة ومتغيرة بين الأفراد. من الجدير بالذكر أن تحليلًا تكامليًا حديثًا وجد أن ~23% من الجينات المرتبطة بالكروموسوم X تظهر درجة من الهروب عند مسح أنسجة بشرية متعددة. بعض الجينات الهاربة معبر عنها بشكل كبير في الدماغ، مثل IFI44L وPKM2 (تم تحديدها في دراسات الخلايا الليفية/الخلايا اللمفاوية)، على الرغم من أن ملف الهروب الخاص بالدماغ لا يزال قيد التوضيح. ومن المثير للاهتمام، أن الشيخوخة قد تعيد تنشيط الجينات الصامتة على الكروموسوم X في الدماغ: أبلغت دراسة أن الفئران الإناث الأكبر سنًا، بدأت بعض الجينات التي يتم تعطيلها عادة في التعبير عن نفسها من الكروموسوم X غير النشط في الحُصين (التلفيف المسنن)، مما قد يؤثر على الشيخوخة الإدراكية. يشير هذا إلى أن هروب XCI ديناميكي ويمكن أن يستجيب للعوامل الفسيولوجية أو البيئية، مما يقدم طبقة أخرى من التعقيد في كيفية تأثير جرعة الجينات المرتبطة بالكروموسوم X على الوظيفة العصبية على مدى الحياة.

تُرى عواقب الجرعة غير الطبيعية للكروموسوم X بوضوح في متلازمات اختلال الصبغيات الجنسية. في متلازمة تيرنر (45,X)، يكون لدى الإناث كروموسوم X واحد فقط (لا يوجد كروموسوم X متماثل لتعطيله)، مما يعني أنهن يفتقرن إلى النسخة الثانية من جميع جينات X، بما في ذلك الجينات الهاربة التي ستكون عادة ثنائية الأليل. غالبًا ما يكون لدى الأفراد المصابين بمتلازمة تيرنر اختلافات في الملف الإدراكي: على الرغم من الذكاء الطبيعي عمومًا، فإنهم يظهرون عادةً عجزًا في التفكير المكاني والوظيفة التنفيذية، ويعاني جزء منهم من صعوبات في الإدراك الاجتماعي. من الجدير بالذكر أن أصل الوالد للكروموسوم X الوحيد مهم: يظهر مرضى تيرنر الذين ورثوا كروموسوم X من أمهاتهم (Xm) عجزًا إدراكيًا واجتماعيًا أكبر من أولئك الذين لديهم كروموسوم X أبوي. أظهر سكوس وآخرون لأول مرة هذا التأثير الطبع، مما يشير إلى أن جينًا (أو جينات) على الكروموسوم X مطبوع (صامت) عندما يكون من الأم ويعبر عنه فقط من النسخة الأبوية، مما يؤثر على تطوير الدماغ الاجتماعي. تم دعم وجود مثل هذا الموقع المطبع من خلال اكتشاف أن الفتيات 45,X اللواتي لديهن كروموسوم X من الأم لديهن ضعف في التواصل الاجتماعي مقارنة بالفتيات 45,X اللواتي لديهن كروموسوم X أبوي. على الرغم من أن الجين الدقيق لا يزال غير مؤكد، فقد تم اقتراح مرشحين (مثل جينات منطقة XIST، أو عوامل مثل NAP1L2 أو FTX). توفر الأبحاث الحديثة في الفئران مزيدًا من الأدلة: أدى فرض التعبير عن كروموسوم X الأم فقط في الفئران الإناث (عن طريق حذف Xist على الكروموسوم X الأم لجعله الكروموسوم النشط الوحيد) إلى ضعف في الذاكرة المكانية وتسريع الشيخوخة الإدراكية، مقارنة بالإناث الفسيفسائية الطبيعية. يشير هذا إلى أن الأليلات المرتبطة بالكروموسوم X الأبوي النشطة في نسبة من الخلايا تساهم عادة في الوظيفة الإدراكية المثلى وصيانة الدماغ. بعبارة أخرى، قد يكون التوازن بين تعبير Xm وXp (الفسيفساء X) في الإناث وقائيًا للأعصاب، في حين أن الميل نحو كروموسوم X واحد من الوالدين يمكن أن يكون ضارًا.

على النقيض من ذلك، في متلازمة كلاينفلتر (47,XXY الذكور)، يؤدي كروموسوم X إضافي إلى الإفراط في التعبير عن الجينات الهاربة (نظرًا لأن أحد الكروموسومات X يتم تعطيله، لكن الجينات الهاربة تظل نشطة من كل من الكروموسوم X غير النشط والكروموسوم X النشط). غالبًا ما يكون لدى الذكور XXY إعاقات تعلم خفيفة، وتأخر في تطوير الكلام/اللغة، وذكاء لفظي أقل نسبيًا، والذي يمكن أن ينجم عن تلك الجرعة الزائدة من بعض جينات X (إلى جانب العوامل الغدد الصماء). من الجدير بالذكر أن PPP2R3B وSTS هما مثالان على الجينات الهاربة التي قد يساهم الإفراط في التعبير عنها في ملفات تعريف كوجنيتيف كلاينفلتر، على الرغم من أن الآليات الدقيقة لا تزال قيد الدراسة.

أخيرًا، يمكن أن يخفف الفسيفساء XCI في الإناث أحيانًا من تأثير الطفرات المرتبطة بالكروموسوم X، ولكنه يمكن أيضًا أن يخلق تباينًا. كما ذكرنا، قد تتراوح الإناث المتغايرات الزيجوت للطفرات في الجينات المشبكية المرتبطة بالكروموسوم X (مثل NLGN4X أو DCX) من غير متأثرات (إذا حدث ميل مواتٍ أو تعويض كافٍ) إلى إظهار قضايا إدراكية أو عصبية خفيفة. هذه الميزة الفسيفسائية للإناث هي أحد الأسباب المقترحة لانخفاض حدوث التوحد والإعاقة الذهنية الشديدة في الإناث: يتم تخفيف الأليلات الضارة المرتبطة بالكروموسوم X بوجود الفسيفساء للخلايا الطبيعية. ومع ذلك، عندما تظهر الأنثى اضطرابًا مرتبطًا بالكروموسوم X، غالبًا ما يُلاحظ ميل X المنحرف (يفضل الجسم استخدام الكروموسوم X “الأكثر صحة” في نسبة أعلى من الخلايا). على سبيل المثال، في مرضى متلازمة ريت الإناث، تميل الخلايا نحو الكروموسوم X مع MECP2 الطبيعي للتعويض، ويمكن أن يرتبط درجة الميل بالشدة. في حالة صرع PCDH19، لا ينقذ الميل لأن المرضية تنشأ تحديدًا من الحالة الفسيفسائية نفسها، وهو سيناريو فريد.

باختصار، يمثل تعطيل الكروموسوم X والهروب من تعطيل الكروموسوم X توازنًا دقيقًا مع تداعيات إدراكية كبيرة. توفر الجينات الهاربة دفعة جرعة في الإناث، والتي يمكن أن تكون مفيدة (وربما مفضلة تطوريًا) ولكنها تخلق أيضًا نقاط ضعف إذا كانت الجرعة غير متوازنة (منخفضة جدًا في تيرنر، مرتفعة جدًا في كلاينفلتر، أو مضطربة بواسطة الطفرة في المتغايرات الزيجوت). العديد من الجينات الهاربة متورطة في وظيفة الدماغ، وقد يكون تعبيرها المتحيز جنسيًا وراء الفروق الإدراكية الطفيفة بين الذكور والإناث. علاوة على ذلك، فإن التعبير الفسيفسائي لجينات X في الإناث هو شكل من أشكال “الفسيفساء” الطبيعية للدماغ التي قد تزيد من التنوع الخلوي والمرونة، على الرغم من أنها يمكن أن تولد أيضًا مرضية فريدة (كما هو الحال مع PCDH19). فهم أي جينات X تهرب وكيف تؤثر على الخلايا العصبية هو المفتاح لفك رموز الفروق الجنسية في علم الأعصاب.

التأثيرات المتحيزة جنسيًا في السمات الإدراكية والاضطرابات#

تساهم الخصائص الخاصة بالكروموسوم X في الفروق الجنسية في كل من السمات الإدراكية الطبيعية وانتشار أو عرض اضطرابات الدماغ. تظهر العديد من الاضطرابات الإدراكية أو النفسية العصبية تحيزات جنسية في الحدوث أو الشدة، وفي عدة حالات تكون الجينات المرتبطة بالكروموسوم X مسؤولة جزئيًا. المثال الأكثر وضوحًا هو التحيز الذكري في الإعاقة الذهنية والتوحد، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى الطفرات المرتبطة بالكروموسوم X التي تكون نافذة بالكامل في الذكور ولكنها متغيرة فقط في الإناث (اللواتي يجب أن يكن لديهن أليلين متحورين أو ميل X ضار ليتم التأثر بشكل مكافئ). هذا يخلق “تأثير حماية الإناث” في اضطرابات مثل ASD: غالبًا ما تتطلب أدمغة الإناث، مع اثنين من الكروموسومات X، عبءًا طفراتيًا أعلى (بما في ذلك ربما ضربتين في موقع X أو ضربات على كل من الكروموسومات X والكروموسومات الذاتية) للوصول إلى نفس عتبة الضعف مثل الذكر النصف جيني. على العكس من ذلك، عندما تصل الإناث إلى تلك العتبة (على سبيل المثال، طفرة X جديدة سائدة مثل MECP2 أو CDKL5)، يمكن أن يكون النمط الظاهري شديدًا أو حتى قاتلاً للذكور.

اضطراب طيف التوحد (ASD) أكثر شيوعًا بحوالي 4 مرات في الذكور. بينما تساهم العديد من العوامل (بما في ذلك الاختلافات الهرمونية والجينية الذاتية)، تم تكرار تورط الجينات المرتبطة بالكروموسوم X. إلى جانب NLGN3 وNLGN4X المذكورين سابقًا، تم ربط جينات X الأخرى مثل PTCHD1، MAOA، وAFF2 (FMR2) بـ ASD أو الحالات العصبية التنموية ذات الصلة. تعتبر نتائج neuroligin توضيحية بشكل خاص: تؤدي الطفرات الخاصة بالذكور في NLGN4X إلى التوحد أو ASD مع الإعاقة الذهنية، في حين أن الإناث المتغايرات الزيجوت عادة ما يكن حاملات غير متأثرات. السبب الأساسي هو أن الذكور لا يمكنهم تعويض فقدان NLGN4X (NLGN4Y غير وظيفي)، في حين أن الإناث لا يزال لديهن NLGN4X يعمل في حوالي 50% من المشابك، وغالبًا ما يكون كافيًا لوظيفة شبه طبيعية. وبالتالي، فإن ضعف الذكور في ASD متجذر جزئيًا في الكروموسوم X - يمكن أن يظهر أليل ضار واحد في الذكور، في حين تتمتع الإناث بحماية زائدة للعديد من المتغيرات الخطرة.

من ناحية أخرى، تظهر بعض الاضطرابات المرتبطة بالكروموسوم X تحيزات أنثوية، مما يكشف عن بيولوجيا مثيرة للاهتمام. ناقشنا صرع PCDH19 حيث تكون الإناث المتغايرات الزيجوت مريضات بينما يتم إنقاذ الذكور بسبب الحاجة إلى التعبير الفسيفسائي للمرضية. مثال آخر هو اضطرابات المناعة الذاتية واضطرابات المزاج - اقترح البعض أن الاختلافات XX مقابل XY (بما في ذلك الجينات المناعية المرتبطة بالكروموسوم X أو الجينات الهاربة المعبر عنها في الدماغ) قد تساهم في ارتفاع معدلات الإناث في حالات مثل الاكتئاب أو التهاب الدماغ المناعي الذاتي، على الرغم من عدم تحديد جينات حاسمة بعد.

تظهر توزيعات السمات الإدراكية الطبيعية أيضًا فروقًا جنسية طفيفة. يؤدي الذكور في المتوسط بشكل أفضل في بعض مهام التنقل المكاني أو التفكير الرياضي، بينما تميل الإناث إلى التفوق في الذاكرة اللفظية والإدراك الاجتماعي. بينما تفسر العوامل الثقافية والهرمونات (مثل التأثيرات التنظيمية للأندروجينات) هذه الاتجاهات إلى حد كبير، يمكن أن يكون مساهمًا مثيرًا للاهتمام هو تأثيرات الجينات المرتبطة بالكروموسوم X. على سبيل المثال، تفرض فرضية X المطبوعة (بواسطة سكوس وزملائه) أن جينًا على الكروموسوم X يُعبر عنه فقط عند وراثته من الأب ويعزز القدرات الإدراكية الاجتماعية. عادة ما تتلقى الإناث كروموسوم X أبويًا في نصف خلاياهن، مما يمنحهن ميزة محتملة في المهارات الاجتماعية، بينما يتلقى الذكور كروموسوم X واحدًا من الأم (وبالتالي يفتقرون إلى العامل المفترض المعبر عنه أبويًا تمامًا). تم اقتراح هذا النموذج لشرح سبب وجود إعاقات اجتماعية ملحوظة لدى مرضى متلازمة تيرنر الذين لديهم كروموسوم X واحد من الأم (ميزات أكثر شبهاً بالتوحد) مقارنة بأولئك الذين لديهم كروموسوم X أبوي. إذا كان هناك تأثير مماثل في السكان العام، فقد يعني ذلك أن الإناث في المتوسط تستفيد من وجود بعض الخلايا التي تعبر عن أليلات كروموسوم X أبوية معينة تعزز، على سبيل المثال، التعاطف أو التواصل، بينما لا يفعل الذكور ذلك. دعمًا لذلك، تم تحديد جين معين (XLr3b في الفئران) في عام 2005 كمرشح قوي لمثل هذه التأثيرات الخاصة بالأصل الوالدي على الوظيفة الإدراكية. علاوة على ذلك، وجدت الدراسة الحديثة في الفئران التي تفرض التعبير عن كروموسوم X الأم عبر جميع الخلايا ليس فقط عجزًا في الذاكرة ولكن أيضًا شيخوخة دماغية متسارعة، مما يشير إلى أن التعبير الفسيفسائي لكروموسوم X الأبوي له تأثيرات مفيدة في الدماغ الأنثوي. بينما لا تزال الأدلة المباشرة في البشر محدودة، تشير هذه النتائج إلى إمكانية وجود مواقع مرتبطة بالكروموسوم X المطبوعة تؤثر على الإدراك البشري بطريقة خاصة بالجنس.

التعبير الجيني المتحيز جنسيًا هو طريق آخر يمكن أن يخلق الكروموسوم X اختلافات إدراكية. بفضل هروب XCI أو التنظيم الخاص بالجنس، قد يتم التعبير عن بعض جينات X بمستويات أعلى في دماغ جنس واحد. على سبيل المثال، جين الوحدة الفرعية لمستقبل AMPA GRIA3 مرتبط بالكروموسوم X ويهرب من التعطيل في بعض الأفراد. تم ربط التعبير المرتفع لـ GRIA3 بالمرونة الإدراكية في النساء، مما قد يساهم في انخفاض تعرضهن للتدهور الإدراكي. بالإضافة إلى ذلك، وجدت دراسة واسعة النطاق حديثة (X-WAS) على خطر مرض الزهايمر (AD) متغيرًا في NLGN4X كان مرتبطًا بـ AD في النساء وليس الرجال. نظرًا لأن NLGN4X يهرب من XCI (وبالتالي لدى النساء نسختان نشطتان)، يمكن أن يكون للمتغير الخطير تأثير أكبر في الإناث (يؤثر على صيانة المشابك مع التقدم في العمر) بينما قد يكون الذكور، مع أليل واحد فقط، أقل تأثرًا أو يتم إخفاء التأثير بواسطة عوامل أخرى. يبرز هذا المثال كيف يمكن أن يساهم متغير جيني مرتبط بالكروموسوم X في الفروق الجنسية في اضطراب إدراكي (في هذه الحالة، AD). وبالمثل، لاحظت دراسة AD عدة جينات هاربة أخرى (مثل MID1، ADGRG4) مع إشارات ارتباط خاصة بالإناث، مما يعزز أن الهروب من XCI يمكن أن يؤدي إلى اختلاف القابلية للإصابة بالأمراض.

مساهم آخر في النتائج الإدراكية المتحيزة جنسيًا هو التفاعل بين الهرمونات الجنسية والجينات المرتبطة بالكروموسوم X. جين مستقبل الأندروجين AR موجود على الكروموسوم X ويحتوي على تكرار CAG متعدد الأشكال يعدل نشاط المستقبل. تم ربط تكرارات CAG الأطول (نشاط AR أقل) بالاختلافات في الملفات الإدراكية للذكور وحتى اضطرابات مثل مرض كينيدي (ضمور العضلات الشوكي البصلي) حيث تحدث بعض التغييرات الإدراكية. بينما يكون تأثير AR أكثر هرمونيًا، فهو مثال على متغير جيني مرتبط بالكروموسوم X يؤثر مباشرة على النمط الظاهري العصبي للذكور. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تنظم الهرمونات الجنسية الجينات المرتبطة بالكروموسوم X بشكل مختلف: على سبيل المثال، يزيد الإستروجين من PGK1 (جين X يشفر إنزيمًا) في خلايا الدماغ، مما قد يوفر مزايا أيضية للإناث في ظل ظروف معينة.

في الاضطرابات النفسية مثل الفصام واضطراب ثنائي القطب، تكون نسب الجنس أقرب إلى التساوي، لكن بعض الدراسات اقترحت أن العوامل المرتبطة بالكروموسوم X تلعب دورًا في الأنماط الظاهرية المحددة. على سبيل المثال، تم التحقيق في متغيرات OPA1 (جين مشبكي مرتبط بالكروموسوم X) للارتباط بالفصام، وأظهر عدد غير متناسب من مواقع القابلية للإصابة بالفصام أحجام تأثير مختلفة حسب الجنس في GWAS (مع عدد قليل من الضربات على الكروموسوم X، على الرغم من أن النتائج كانت غير متسقة). من المحتمل أن يكون المساهمة الإجمالية للكروموسوم X في هذه السمات المعقدة موجودة ولكن من الصعب فصلها عن التأثيرات الذاتية.

باختصار، يساهم الكروموسوم X في الفروق الجنسية في الإدراك على مستويات متعددة: التحيز في من يتأثر باضطرابات معينة (غالبًا ما تؤثر الحالات المرتبطة بالكروموسوم X على الذكور أكثر، باستثناء الحالات الفسيفسائية الخاصة)؛ تأثيرات الطبع والجرعة الهاربة التي تؤدي إلى اختلافات في القوة الإدراكية الطبيعية؛ والارتباطات الخاصة بالجنس في الاضطرابات المعقدة بسبب التعبير الجيني التفاضلي أو تفاعلات الجين-الهرمون. التأثير الصافي هو أن بعض الأنماط الظاهرية الإدراكية لا يمكن فهمها بالكامل دون مراعاة تأثيرات الكروموسوم الجنسي. تخلق بيولوجيا X المزدوجة الجرعة الفسيفسائية للإناث والتعرض النصف جيني للذكور “ركائز” بديلة تتكشف عليها التطور العصبي، دون أن يكون أي منهما أفضل أو أسوأ بشكل صارم، ولكن كل منهما يعطي نقاط ضعف ومزايا معينة. البحث الحديث الذي يستفيد من مجموعات كبيرة وبيانات التعبير الخلوي الفردي بدأ الآن في تحديد أي جينات X تقود هذه النتائج الإدراكية المتحيزة جنسيًا، مما سيعمق فهمنا للثنائية الدماغية ويمكن أن يوجه نهجًا مخصصًا للجنس لعلاج اضطرابات النمو.

الآثار التطورية للنصف الجيني لجينات الإدراك#

من وجهة نظر تطورية، يؤثر النصف الجيني للجينات المرتبطة بالكروموسوم X في الذكور بشكل كبير على كيفية اختيار الطفرات في الجينات الإدراكية لصالحها أو ضدها. في الذكور، يتم تعريض أي أليل مرتبط بالكروموسوم X فورًا للانتقاء الطبيعي (نظرًا لعدم وجود نسخة ثانية لإخفاء التأثيرات المتنحية). هذا له نتيجتان رئيسيتان: يمكن أن تنتشر الطفرات المفيدة، حتى لو كانت متنحية في الطبيعة، بشكل أسرع على الكروموسوم X (تأثير “أسرع-X”)، ويتم تنقية الطفرات الضارة بشكل أكثر كفاءة من السكان، على الأقل في الذكور. بالنسبة للجينات المتعلقة بالإدراك، التي غالبًا ما تحتوي على متغيرات فقدان الوظيفة المتنحية التي تسبب ID أو ASD في الذكور، يعني هذا أن مثل هذه الأليلات الشديدة عادة ما تُحفظ عند تردد منخفض جدًا في البشر. يمكن للإناث الحاملات أن تنشر هذه الأليلات دون عقوبات لياقة قوية، ولكن كل جيل ينتجن ذرية ذكور متأثرة يواجهون انتقاء سلبي. يخلق هذا الديناميكية توازنًا بين الطفرة والانتقاء للعديد من جينات XLID - معدلات طفرة جديدة عالية (بعض جينات X مثل MECP2 وAFF2 لديها نقاط ساخنة للطفرة) متوازنة بواسطة الانتقاء التطهيري ضد الذكور المتأثرين.

في الواقع، تُظهر التحليلات الجينية للتنوع البشري أن الجينات المرتبطة بالكروموسوم X بشكل عام تميل إلى أن يكون لديها تنوع جيني منخفض نسبيًا مقارنة بالكروموسومات الذاتية، بما يتماشى مع تاريخ من الانتقاء التطهيري الأكثر فعالية (وأيضًا الحجم السكاني الفعال الأقل للكروموسوم X). ومع ذلك، عند النظر تحديدًا إلى الجينات التي تهرب من تعطيل الكروموسوم X، يظهر تطور مثير للاهتمام: تُظهر هذه الجينات قيدًا تطوريًا أقوى (انخفاض التباعد بين الأنواع، انخفاض تحمل التباين) من جينات X المعطلة بالكامل. السبب المحتمل هو أن الجينات الهاربة حساسة للجرعة بشكل فعال - فهي تعمل بنسختين نشطتين في الإناث وواحدة في الذكور، والعديد منها أيضًا لديه نظير على الكروموسوم Y، لذا يحافظ الانتقاء الطبيعي على وظيفتها بشكل صارم عبر كلا الجنسين. تقع الجينات الهاربة الإدراكية مثل DDX3X أو EIF2S3X (المشاركة في تكاثر الخلايا الجذعية العصبية) في هذه الفئة؛ قد يؤدي أي تغيير ضار إلى اضطراب توازن الجرعة أو توازن التعبير بين الذكور والإناث وبالتالي يتم اختياره ضدها. في المقابل، يمكن للجينات الخاضعة لـ XCI أن تتحمل تباعدًا طفيفًا أكثر نظرًا لأن الإناث المتغايرات الزيجوت يمكن أن تخفف التغييرات المتنحية والجين نشط بالكامل في نسخة واحدة فقط لكل خلية في كلا الجنسين.

الجانب الآخر هو دور النصف الجيني في تسهيل التطور التكيفي للجينات المتعلقة بالإدراك. إذا كانت طفرة جديدة في جين مرتبط بالكروموسوم X تمنح ميزة إدراكية (على سبيل المثال، تحسن المعالجة العصبية أو التواصل الاجتماعي)، فإن الذكر الذي يمتلكها سيستفيد فورًا ويمكن أن يكون لديه نجاح تكاثري أعلى، مما ينشر هذا الأليل دون الحاجة إلى أن تكون الأنثى متجانسة الزيجوت له. تم اقتراح هذه الآلية لشرح العدد غير المتناسب من المواقع التي خضعت للانتقاء الإيجابي الموجودة على الكروموسوم X في بعض عمليات المسح. على سبيل المثال، قد يكون التطور السريع للقدرات الكلامية واللغوية في البشر قد شمل تغييرات مرتبطة بالكروموسوم X: بينما الجين الشهير FOXP2 هو جين ذاتي، يحتوي الكروموسوم X على مرشحين مثل PCDH11X/Y لوظيفة الدماغ الجانبية وربما مواقع أخرى تؤثر على الاتصال العصبي. تؤكد التحليلات الجينية للسكان أن إشارات الانتقاء الإيجابي غنية بين الجينات العصبية المرتبطة بالكروموسوم X، ومن المثير للاهتمام أن العديد من هذه الجينات هي جينات هاربة ذات تعبير متحيز للإناث. وجدت إحدى الدراسات أن الجينات الهاربة لديها احتمال أعلى لإظهار توقيعات الانتقاء الانتقائي من جينات X غير الهاربة. يشير هذا إلى أن بعض السمات التكيفية المتحيزة جنسيًا - ربما تكون ثنائية الشكل الإدراكية أو السلوكية - قد تطورت عبر تغييرات في مواقع الجينات الهاربة. إذا كان متغير الجين الهارب يمنح فائدة في المقام الأول في الإناث (بسبب التعبير الأعلى)، فيمكن اختياره في ذلك الجنس بينما يتحمله الذكور إذا لم يكن ضارًا للغاية. على العكس من ذلك، يمكن أن ينتشر الأليل المفيد في الذكور (حتى لو كان ضارًا قليلاً في الإناث) عبر ميزة الذكور، نظرًا لفروق وراثة الكروموسوم X (ينقل الرجال الكروموسوم X فقط إلى البنات). يخلق نمط وراثة الكروموسوم X (انتقال من الأب إلى الابنة، تعبير من الأم إلى الابن) سيناريوهات فريدة للاختيار الجنسي والصراع. على سبيل المثال، يمكن أن يؤدي أليل مرتبط بالكروموسوم X يحسن الأداء الإدراكي للذكور إلى زيادة لياقة أبناء الأم، لكن ذلك الأليل سيكون في المتوسط في نصف بناتها (اللواتي قد يعانين من أي تأثير ضار إذا كن متغايرات الزيجوت). يمكن أن يؤدي ذلك إلى مقايضات معقدة في الانتقاء، أحيانًا تحافظ على تعدد الأشكال.

تكهن بعض الباحثين بأن الكروموسوم X هو نقطة ساخنة للجينات التي تكمن وراء السمات الإدراكية البشرية تحديدًا بسبب هذه الديناميكيات التكيفية. يدعم ظهور أزواج الجينات X-Y مثل PCDH11X/Y وتسارع بعض الجينات المرتبطة بالكروموسوم X (مقارنة بنظيراتها الذاتية المحفوظة) خلال تطور الرئيسيات هذه الفكرة. ملاحظة مثيرة للاهتمام أخرى هي الأصل المتكرر لتكرارات الجينات المعبر عنها في الدماغ على الكروموسوم X. تراكمت العديد من الجينات المرتجعة (الجينات المكررة عبر وسطاء mRNA) التي يتم التعبير عنها في الخصية والدماغ على الكروموسوم X في بعض الأنواع، ربما لأن التعبير في السلالة الذكرية والدماغ أعطاها ميزة انتقائية (يُرى هذا في تطور Drosophila السريع-X أيضًا). بينما يمتلك البشر مجموعة أصغر من هذه الجينات المرتجعة، يوجد عدد قليل منها (مثل تكرارات HUWE1 التي تؤثر على حجم الدماغ).

يعني النصف الجيني أيضًا أن الحجم السكاني الفعال (Ne) لمواقع الكروموسوم X هو 3/4 من الكروموسومات الذاتية (نظرًا لأن الذكور لديهم كروموسوم X واحد، والإناث اثنان). يمكن أن يقلل Ne الأصغر من فعالية الانتقاء بالنسبة للانجراف، مما يسمح للأليلات الضارة قليلاً بالاستمرار على الكروموسوم X أكثر قليلاً من الكروموسومات الذاتية. هناك بعض الأدلة على أن تطور البروتين على الكروموسوم X هو نتاج كل من الانتقاء الإيجابي المعزز والانتقاء التطهيري الأقل فعالية للطفرات الضارة الخفيفة جدًا. ومع ذلك، بالنسبة لأنواع الطفرات التي تؤثر بشدة على الإدراك، يكون الانتقاء فعالًا جدًا (لا تدوم طويلًا في السكان). ما قد يستمر هو الأليلات الخاصة بالجنس ذات التأثيرات الدقيقة - على سبيل المثال، أليل يغير بشكل طفيف النمط الإدراكي (تخيل أليل يجعل الحاملين أكثر ميلاً للمخاطرة أو تحليليًا). إذا كان يفيد الذكور قليلاً ولكنه يضر الإناث قليلاً، فيمكن أن يصل إلى تردد توازن حيث تتوازن تلك التأثيرات المتعارضة. يخلق انتقال الكروموسوم X (الأمهات إلى كل من الأبناء والبنات، الآباء فقط إلى البنات) عدم تناسق يمكن أن يفضل الأليلات ذات المزايا الخاصة بالجنس الأمومي أو الأبوي.

حالة توضيحية قد تكون تطور الإدراك الاجتماعي: إذا كان أليل كروموسوم X الأبوي يحسن الإدراك الاجتماعي (مفيدًا للبنات اللواتي يرثن ذلك الكروموسوم X من والدهن، كما اقترحته نظرية الطبع)، يمكن أن يدفع ذلك إلى الانتقاء لمثل هذه الأليلات في الآباء (الذين يستفيدون عبر نجاح بناتهم). لكن ذلك الأليل في الابن (الموروث من الأم) قد لا يساعد، لكنه لا يعيق انتشاره لأن الانتقاء حدث عبر البنات. بمرور الوقت، يمكن أن يرسخ هذا ثنائية الشكل الجنسي في معالجة الإدراك الاجتماعي، ربما يساهم في الميزة الأنثوية التي غالبًا ما تُلاحظ في بعض مهام الإدراك الاجتماعي. بينما هذا السيناريو هو إلى حد ما افتراضي، فإنه يوضح كيف يفتح النصف الجيني مسارات للانتقاء ليس لها نظير على الكروموسومات الذاتية.

في الختام، يسرع النصف الجيني لجينات الإدراك المرتبطة بالكروموسوم X الاستجابات التطورية: تتراكم التغييرات المفيدة بشكل أسرع ويتم إزالة التغييرات الضارة بشكل أكثر وضوحًا، مما يشكل مشهد وظائف الكروموسوم X في الدماغ. من المحتمل أن يكون هذا هو السبب في أن الكروموسوم X اليوم هو فسيفساء من الجينات المحفوظة للغاية الحاسمة لوظيفة الدماغ الأساسية (بسبب الانتقاء التطهيري القوي) والجينات التي تظهر علامات على التغيير السريع أو الانتقاء الإيجابي المتعلقة بالأنماط الظاهرية التكاثرية أو العصبية (بسبب التطور التكيفي الفعال). إرث النصف الجيني واضح في جينوماتنا: يشير العدد غير المتناسب من الاضطرابات المرتبطة بالكروموسوم X للإدراك إلى أن أي فقدان للوظيفة على الكروموسوم X قد تم تطهيره إلى حد كبير من التباين الشائع (فقط الطفرات الجديدة أو النادرة تسبب المرض)، بينما الأليلات المفيدة مثل تلك التي قد تكون متورطة في التخصصات الإدراكية البشرية قد تم اجتياحها إلى التثبيت. بينما نواصل فك شفرة القصة التطورية للدماغ البشري، يبرز الكروموسوم X كحارس لتطوير الأعصاب (يحافظ على الجينات الحيوية) ومحرك للابتكار (يُمكن من التبني السريع للسمات الجديدة المفيدة). إنه شهادة على القوى التطورية الفريدة التي تلعب دورًا عندما يحمل نصف السكان نسختين من الجين والنصف الآخر يحمل نسخة واحدة فقط.

الأسئلة الشائعة#

س 1. لماذا يحمل الكروموسوم X العديد من الاضطرابات المتعلقة بالذكاء؟
ج. أي طفرة متنحية ضارة على الكروموسوم X يتم التعبير عنها بالكامل في الذكور النصف جينيين، لذا فإن الجينات العصبية الحرجة ممثلة بشكل زائد في كتالوجات الأمراض المرتبطة بالكروموسوم X؛ تهرب الإناث جزئيًا عبر الفسيفساء.

س 2. هل خضع FOXP2 لانتقاء أقوى من TENM1؟
ج. لا - تُظهر إحصائيات النمط الفرداني أن درجة LRH لـ TENM1 (>15) تفوق بكثير |iHS| لـ FOXP2 (~2)؛ تعديلات FOXP2 الثابتة قديمة، بينما عملية الانتقاء الانتقائي لـ TENM1 أقل من 50 ألف سنة وما زالت غير مكتملة.

س 3. ما هو هروب تعطيل الكروموسوم X ولماذا يهم للإدراك؟
ج. يظل حوالي 15-25% من جينات X نشطة على الكروموسوم X “غير النشط” في الإناث، مما يضاعف التعبير بالنسبة للذكور؛ العديد من الجينات الهاربة (مثل DDX3X) تنظم الخلايا الجذعية العصبية، مما يؤثر على السمات والاضطرابات المتحيزة جنسيًا.

س 4. كيف يمكن لطفرة مرتبطة بالكروموسوم X أن تضر الإناث ولكن تحمي الذكور (صرع PCDH19)؟
ج. الإناث المتغايرات الزيجوت هن فسيفساء خلوية - تتداخل الخلايا العصبية البرية والمتحورة، مما يعطل تكوين الشبكة؛ يتجنب الذكور، مع الخلايا العصبية المتحورة أو البرية الموحدة، هذا “التداخل الخلوي”.

المصادر#

  1. Villegas-Mirón, C. et al. 2021. Chromosome X-wide analysis of positive selection in human populations: Common and private signals of selection and its impact on inactivated genes and enhancers. Frontiers in Genetics 12, 714491. link

  2. Alkelai, A. et al. 2016. A role for TENM1 mutations in congenital general anosmia. Clinical Genetics 90(3), 211–219. link

  3. Priddle, T. H. & Crow, T. J. 2013. Protocadherin 11X/Y, a human-specific gene pair: an immunohistochemical survey of fetal and adult brains. Cerebral Cortex 23(8), 1933–1941. link

  4. Nguyen, T. A. et al. 2020. A cluster of autism-associated variants on X-linked NLGN4X functionally resemble NLGN4Y. Neuron 106(5), 759–768.e7. link

  5. Neri, G. et al. 2018. X-linked intellectual disability update 2017. American Journal of Medical Genetics A 176(6), 1375–1388. link

  6. Dibbens, L. M. et al. 2008. X-linked protocadherin 19 mutations cause female-limited epilepsy and cognitive impairment. Nature Genetics 40(6), 776–781. link

  7. Carrel, L. & Makova, K. D. 2010. Strong purifying selection at genes escaping X-chromosome inactivation. Molecular Biology and Evolution 27(11), 2446–2450. link

  8. Tukiainen, T. et al. 2017. Landscape of X-chromosome inactivation across human tissues. Nature 550(7675), 244–248. link

  9. Katsir, K. W. & Linial, M. 2019. Human genes escaping X-inactivation revealed by single-cell expression data. BMC Genomics 20(1), 201. link

  10. Skuse, D. H. et al. 1997. Evidence from Turner’s syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function. Nature 387(6634), 705–708. link

  11. Skuse, D. H. 2005. X-linked genes and mental functioning. Human Molecular Genetics 14(Suppl 1), R27–R32. link

  12. Xu, J. et al. 2023. The maternal X chromosome affects cognition and brain ageing in female mice. Nature 617(7958), 327–334. link

  13. Arbiza, L. et al. 2014. Contrasting X-linked and autosomal diversity across 14 human populations. American Journal of Human Genetics 94(6), 827–844. link

  14. Haygood, R. et al. 2007. Promoter regions of many neural- and nutrition-related genes have experienced positive selection during human evolution. Nature Genetics 39(9), 1140–1144. link

  15. Voight, B. F. et al. 2006. A map of recent positive selection in the human genome. PLoS Biology 4(3), e72. link

  16. Sabeti, P. C. et al. 2007. Genome-wide detection and characterization of positive selection in human populations. Nature 449(7164), 913–918. link

  17. Pickrell, J. K. & Coop, G. 2009. The signatures of positive selection in gene expression data. Supplementary LRH file (top windows). link

  18. Crisci, J. L. et al. 2014. On characterizing adaptive events unique to modern humans. Molecular Biology and Evolution 31(8), 1860–1870. link

  19. Williams, S. M. & Goldman-Rakic, P. S. 1998. Widespread origin of the primate mesofrontal dopamine system. Journal of Comparative Neurology 396(2), 269–283. link

  20. Liu, Z. et al. 2014. Top-down control of ventral tegmental area dopamine neurons by the infralimbic cortex. Journal of Neurophysiology 112(10), 2564–2577. link

  21. Groenewegen, H. J. 2019. The ventral tegmental area: Cytoarchitectonic organization and connectivity. Review in Neuroscience & Biobehavioral Reviews 103, 177–197. link

  22. Murty, V. P. et al. 2014. Resting-state networks distinguish human ventral tegmental area from substantia nigra. PNAS 111(3), 1003–1008. link

  23. Lou, H. C. et al. 2011. Dopaminergic stimulation enhances confidence and accuracy in a memory task. Proceedings of the Royal Society B 278, 2785–2792. link

  24. Diaconescu, A. O. et al. 2017. Hierarchical prediction errors in midbrain and basal forebrain during social learning. Social Cognitive and Affective Neuroscience 12(1), 61–72. link

  25. Friston, K. & Frith, C. 2015. A duet for one: Conscience as active inference. Consciousness and Cognition 36, 390–405. link

  26. Chand, D. et al. 2012. Teneurin C-terminal-associated peptide (TCAP-1) binds Latrophilin to modulate synapse formation. Journal of Biological Chemistry 287(1), 39–49. link

  27. Li, J. et al. 2020. Teneurin-latent TGF-β-binding-protein loops support synaptic specificity through adhesion. Science Advances 6(7), eaay1517. link

  28. Atkinson, E. G. et al. 2018. No evidence for recent positive selection at FOXP2 among diverse human populations. Cell 173(1), 142–143.e11. link

  29. Yi, X. et al. 2010. Sequencing of 50 human exomes reveals adaptation to high altitude. Science 329(5987), 75–78. link

  30. Nielsen, R. et al. 2005. A scan for positively selected genes in the genomes of humans and chimpanzees. PLoS Biology 3(6), e170. link

  31. Casto, A. M. et al. 2010. Examination of ancestry and sex-specific effect on the X chromosome in genetic association studies. Genetics 186(4), 1465–1472. link

  32. Li, G., et al. 2013. Transcription factor E2F1-HDAC-histone H4 is involved in the aging-associated expression change of human X-chromosome genes in the brain. (for aging and XCI escape dynamics). EMBO Reports 14(9), 811–818. link