الكروموسوم X والإدراك البشري

TL;DR

• الكروموسوم X مليء بالجينات الحيوية للدماغ؛ حوالي 160 منها معروفة كمواقع للإعاقة الذهنية، وهو ضعف كثافة الجينات في الكروموسومات الذاتية.
• يجعل تعطيل الكروموسوم X أدمغة الإناث فسيفساء؛ حيث تقود الجينات الهاربة والمطبوعة التعبير العصبي الخاص بالجنس.
• فقدان أو إضافة كروموسوم X يغير الإدراك: متلازمة تيرنر (45,X) تضعف المهارات المكانية بينما متلازمة كلاينفلتر (47,XXY) تقلل من القدرة اللفظية، مما يعكس تغييرات في التصوير بالرنين المغناطيسي الإقليمي.
• الجينات الرائدة — FMR1, MECP2, OPHN1, DCX, L1CAM — توضح كيف يمكن لضربة واحدة على الكروموسوم X أن تعطل المشابك، والهجرة، أو التحكم الجيني.
• الضغوط التطورية (التعرض النصفي، التناقض الجنسي) ركزت الجينات الدماغية والتناسلية على الكروموسوم X، ولكن على حساب الاضطرابات المتحيزة للذكور.

المقدمة#

لطالما اعتبر الكروموسوم X كعامل حيوي في الجينوم يحمل جينات حيوية، لكن دوره المحدد في الإدراك البشري بدأ الآن فقط يُقدر بالجدية المناسبة. بعيدًا عن كونه راكبًا سلبيًا في جينومنا، يبدو أن الكروموسوم X يلعب دورًا مركزيًا في تطور الدماغ ووظيفته. كشفت الدراسات على مدى العقود الماضية أن الكروموسوم X مليء بالجينات التي يعتمد عليها الدماغ بشكل مطلق – لدرجة أن الطفرات في الكروموسوم X غالبًا ما تؤدي إلى الإعاقة الذهنية، واضطرابات النمو، وحتى الاختلافات في بنية الدماغ بين الجنسين. في الواقع، يمتلك الدماغ أعلى نسبة تعبير جيني للكروموسوم X إلى الكروموسومات الذاتية من أي نسيج بشري، مما يؤكد أن العديد من الجينات المرتبطة بالكروموسوم X نشطة للغاية في الدماغ. لذلك، لا ينبغي أن يكون مفاجئًا أن الكروموسوم X له تأثير غير متناسب على السمات الإدراكية.

الأهم من ذلك، أن الكروموسوم X هو أيضًا المكان الذي غالبًا ما توجد فيه السيوف الوراثية ذات الحدين للطبيعة. نظرًا لأن الذكور لديهم كروموسوم X واحد فقط (موروث من أمهاتهم) والإناث لديهن اثنان، فإن أي جين مرتبط بالكروموسوم X يتم التعبير عنه في ظل ظروف مختلفة تمامًا في الجنسين. هذه الاختلالات تهيئ المسرح لآليات وراثية فريدة – من تعطيل الكروموسوم X إلى الطباعة الخاصة بالجنس – التي يمكن أن تعدل وظيفة الدماغ بطرق دقيقة وغير دقيقة. علاوة على ذلك، فإن التطور غير المعتاد للكروموسوم X (الموجود في جنس واحد نصف عدد المرات مقارنة بالآخر) يعني أنه قد تم تشكيله بواسطة الانتقاء المتحيز للجنس، مما قد يؤدي إلى تراكم السمات التي تؤثر على الإدراك الذكوري والأنثوي بشكل مختلف.

في هذه المراجعة، نتعمق في كيفية تأثير الكروموسوم X على الإدراك البشري. سنستكشف الآليات الوراثية (مثل تعطيل الكروموسوم X والهروب منه) التي تخلق دماغًا فسيفسائيًا في الإناث، والجينات الرئيسية المرتبطة بالكروموسوم X التي تقود تطور الدماغ والوظيفة الإدراكية، والاضطرابات السريرية التي توضح تأثير الكروموسوم X – من متلازمة الكروموسوم الهش ومتلازمة ريت إلى متلازمات تيرنر وكلاينفلتر. كما سنستعرض المنظورات التطورية حول سبب احتواء الكروموسوم X على العديد من الجينات المتعلقة بالدماغ، ونبرز النتائج من التصوير العصبي التي تربط جرعة الكروموسوم X بالاختلافات التشريحية في الدماغ. أخيرًا، نلخص ما هو معروف وما هو غير معروف، وأين قد تتجه الأبحاث المستقبلية. الهدف هو تقديم توليفة علمية حيوية – تقطع الضجيج عند الحاجة – لما يجعل الكروموسوم X ثقلاً حقيقيًا في جينوميات الإدراك.

تعطيل الكروموسوم X: فسيفساء جينية في الدماغ#

واحدة من أهم الآليات الوراثية التي تحكم الكروموسوم X هي تعطيل الكروموسوم X (XCI). نظرًا لأن الإناث (46,XX) يحملن كروموسومين X بينما الذكور لديهم واحد (46,XY)، فإن الخلايا الأنثوية في وقت مبكر من التطور تقوم بنوع من الفرز الجيني: حيث يتم إسكات أحد كروموسومي X بشكل عشوائي في كل خلية. هذا ينتج فسيفساء خلوية – حيث يعبر حوالي نصف الخلايا العصبية للمرأة عن الجينات من كروموسوم X الأم، والنصف الآخر من كروموسوم X الأب. في جوهره، كل دماغ أنثوي هو فسيفساء من برنامجين جينيين مختلفين، واحد من كل والد، مخيطان معًا خلية بخليه. الذكور، الذين لديهم كروموسوم X واحد فقط (من أمهاتهم)، لا يتمتعون بهذه الفسيفساء أو التعقيد.

يضمن تعطيل الكروموسوم X أن منتجات الجينات المرتبطة بالكروموسوم X لا يتم إنتاجها بشكل مفرط في الخلايا XX، مما يحقق تعويض الجرعة بين الجنسين. لكنه ليس عملية مثالية. نسبة ملحوظة من الجينات على الكروموسوم X المعطل (تتراوح التقديرات بين ~15–20%) تهرب من الإسكات وتستمر في التعبير عن نفسها من كلا النسختين من الكروموسوم X. هذا يعني أنه بالنسبة لبعض الجينات، لدى الإناث ضعف التعبير مقارنة بالذكور. يتم التعبير عن العديد من الجينات الهاربة في الدماغ، وقد يساهم جرعتها الأعلى في الإناث في الاختلافات الجنسية في التطور العصبي. في الواقع، هذه الاختلافات في الجرعة هي إحدى الآليات المقترحة التي يدفع بها الكروموسوم X الاختلافات بين الذكور والإناث في الدماغ. على سبيل المثال، الجين KDM6A (وهو ديميثيلاز للهستون) يهرب من XCI ويتم التعبير عنه بشكل أعلى في الإناث؛ قد تمنح مثل هذه الجينات الخلايا العصبية الأنثوية عوامل تنظيمية أو مقاومة متميزة.

تجعد آخر هو تعطيل الكروموسوم X المنحرف. بينما يكون XCI عادةً عشوائيًا، أحيانًا تفضل مجموعة الخلايا تعطيل أحد كروموسومي X على الآخر. يمكن أن يحدث الانحراف عن طريق الصدفة أو بسبب ميزة البقاء (إذا كان أحد كروموسومي X يحمل طفرات ضارة، فقد يتم اختيار تلك الخلايا ضدها). في سياق وظيفة الدماغ، يمكن أن يعدل تعطيل الكروموسوم X المنحرف النمط الظاهري للاضطرابات المرتبطة بالكروموسوم X. على سبيل المثال، قد تكون حاملة أنثى لطفرة مرتبطة بالكروموسوم X (مثل DCX، وهو جين لهجرة الخلايا العصبية) غير مصابة إلى حد كبير إذا تم تعطيل الكروموسوم X الطافر في معظم خلايا الدماغ – أو على العكس من ذلك تظهر ضعفًا كبيرًا إذا كان الكروموسوم X الطافر هو الذي يكون نشطًا بشكل أساسي. يمكن أن يجعل انحراف XCI نفس النمط الجيني يؤدي إلى نتائج إدراكية مختلفة جدًا عبر الأفراد. هذه التعقيد هو تحد كبير في دراسة اضطرابات الدماغ المرتبطة بالكروموسوم X.

أخيرًا، جانب غير عادي من تعطيل الكروموسوم X في الدماغ هو أنه ليس دائمًا عشوائيًا بحتًا – في بعض الحالات تلعب تأثيرات أصل الوالدين دورًا. تشير الأبحاث إلى أن بعض الجينات المرتبطة بالكروموسوم X تخضع للطباعة الجينومية، مما يعني أن النسخة من والد معين فقط هي التي يتم التعبير عنها. بشكل ملحوظ، تشير الدراسات في متلازمة تيرنر (45,X) الإناث – اللواتي لديهن كروموسوم X واحد فقط، من أصل أمومي أو أبوي – إلى أن موقعًا مطبوعًا يؤثر على الإدراك الاجتماعي. الفتيات في متلازمة تيرنر اللواتي ورثن كروموسوم X من أمهاتهن (ولا يوجد كروموسوم X أبوي) لديهن مهارات إدراكية اجتماعية أضعف بشكل ملحوظ في المتوسط من أولئك اللواتي لديهن كروموسوم X موروث من الأب. هذا يعني أن هناك على الأقل جين واحد على الكروموسوم X يكون نشطًا فقط عندما يتم وراثته من الأب (والنسخة الأمومية ستكون عادةً صامتة بسبب الطباعة) – جين مهم لتطوير الدماغ الاجتماعي. تظل الهوية الدقيقة لهذا الجين (أو الجينات) نوعًا من الكأس المقدسة؛ تم اقتراح مرشحين لكن لم يتم تأكيدهم، مما يجعل هذا مجالًا نشطًا للتحقيق.

بشكل مثير للاهتمام، أظهرت أعمال حديثة جدًا في الفئران أن الكروموسوم X الأمومي يمكن أن يضعف الإدراك إذا كان يهيمن. قام دوبال وآخرون (2025) بإنشاء فئران إناث حيث كان تعطيل الكروموسوم X منحرفًا بحيث بقي الكروموسوم X الأمومي (Xm) نشطًا في معظم الخلايا العصبية. كان أداء هذه الفئران أسوأ في التعلم والذاكرة طوال الحياة مقارنة بأولئك الذين يعبرون عن الكروموسوم X الأبوي، وتقدموا في العمر إدراكيًا بشكل أسرع. اتضح أن العديد من الجينات على الكروموسوم X الأمومي كانت مطبوعة (صامتة) في الخلايا العصبية في الحُصين، مما أدى فعليًا إلى إيقاف بعض العوامل المؤيدة للإدراك. عندما أعاد الباحثون تنشيط هذه الجينات Xm الصامتة عبر CRISPR، تحسن الإدراك لدى الحيوانات في سن الشيخوخة. هذه أدلة رائعة على أن أداء الدماغ الأنثوي يمكن أن يعتمد على أي كروموسوم X للوالدين نشط – مما يؤكد في الحيوانات ما أشارت إليه متلازمة تيرنر في البشر. كما يثير فكرة علاجية مثيرة: هل يمكننا علاج بعض الاضطرابات الإدراكية عن طريق التلاعب في تعطيل الكروموسوم X أو الطباعة لصالح الأليل “الأفضل”؟ مثل هذا التلاعب في الدماغ المرتبط بالكروموسوم X هو أمر مستقبلي ولكنه ليس مستحيلًا.

باختصار، يجعل تعطيل الكروموسوم X الجينات المرتبطة بالكروموسوم X أي شيء سوى البساطة. إنه يخلق لوحة شطرنج من بقع X النشطة/غير النشطة في أدمغة الإناث، وأحيانًا يميل اللوحة عبر الانحراف أو الطباعة. يمكن أن تكون هذه الفسيفساء نعمة (الطفرات أقل تدميرًا في الإناث منها في الذكور النصفيين) ولكنها أيضًا لعنة (زيادة التباين والتعقيد). من الناحية الإدراكية، يضمن XCI أن الإناث لسن ببساطة “ضعف الذكور” في جرعة الجينات؛ بدلاً من ذلك، هن فسيفساء جينية فريدة، مما قد يؤدي إلى اختلافات دقيقة في الدوائر العصبية وقابلية الإصابة بالأمراض. كما سنرى، تظهر العديد من الاضطرابات المرتبطة بالكروموسوم X بشكل مختلف في الذكور مقابل الإناث إلى حد كبير بسبب تعطيل الكروموسوم X – وهو موضوع يبرز مدى أهمية هذه العملية لصحة الدماغ.

الجينات المرتبطة بالكروموسوم X الحاسمة لتطور الدماغ#

يقرأ محتوى الجينات في الكروموسوم X مثل قائمة من الجينات الأساسية لتطور الدماغ. نسبة مذهلة من الجينات المرتبطة بالكروموسوم X تلعب أدوارًا في الوظيفة العصبية – تكوين المشابك، نمط الدماغ، التطور الإدراكي، سمها ما شئت. يتجلى هذا في حقيقة أن أكثر من 10% من جميع الجينات المعروفة بأنها تسبب الإعاقة الذهنية (ID) موجودة على الكروموسوم X. تاريخيًا، تم تصنيف هذه الفئة حتى باسم “التخلف العقلي المرتبط بالكروموسوم X” (الآن يُشار إليه باسم الإعاقة الذهنية المرتبطة بالكروموسوم X، XLID) لأن العديد من متلازمات الإعاقة الذهنية الوراثية تعود إلى طفرات في الكروموسوم X. بحلول عام 2022، تم تحديد 162 جينًا حيث تؤدي الطفرات إلى الإعاقة الذهنية، جميعها على الكروموسوم X. لماذا الكثير؟ جزئيًا لأن جينات X تكون أحادية الصيغة في الذكور ولا يمكنها إخفاء خللها – إذا تحور جين دماغي حاسم على X، فإن الذكر سيظهر العبء الكامل له، مما يجعل هذه الاضطرابات أسهل في الرصد والدراسة. في الوقت نفسه، قد تظهر الحاملات الإناث تأثيرات أخف أو لا تظهر أي تأثيرات على الإطلاق (بفضل الفسيفساء)، لذا يقع العبء بشكل غير متناسب على الذكور للتعرف السريري.

لنبرز بعض الجينات البارزة في X التي توضح تأثير الكروموسوم على الإدراك: • FMR1 (متلازمة الكروموسوم الهش 1): يقع في Xq27، FMR1 هو الجين وراء متلازمة الكروموسوم الهش (FXS)، وهو الشكل الأكثر شيوعًا للإعاقة الذهنية الوراثية. تنشأ متلازمة الكروموسوم الهش من توسع تكرار CGG في FMR1 الذي يسكت الجين. المنتج البروتيني، FMRP، هو منظم لربط RNA لتخليق البروتين في المشابك – بشكل أساسي موالف لقوة المشابك. فقدان FMRP يسبب خللًا واسع النطاق في المشابك، مما يؤدي إلى الإعاقة الذهنية (غالبًا ما تكون معتدلة إلى شديدة) وميزات طيف التوحد. تؤثر FXS على الذكور بشكل أكثر حدة (عادة ما يكون لدى الذكور الذين يعانون من الطفرة الكاملة معدل ذكاء في نطاق 40-70) بينما يمكن أن تتراوح الإناث (مع أليل FMR1 طبيعي واحد) من غير متأثرة إلى إعاقات تعلم خفيفة اعتمادًا على انحراف تعطيل الكروموسوم X. بشكل ملحوظ، تمثل متلازمة الكروموسوم الهش حوالي نصف جميع حالات الإعاقة الذهنية المرتبطة بالكروموسوم X بمفردها، وهو دليل على مدى أهمية FMR1 للإدراك الطبيعي. كما أنها السبب الرئيسي الوحيد للتوحد. إذا كان المرء بحاجة إلى مثال بارز على “أهمية الكروموسوم X للدماغ”، فإن متلازمة الكروموسوم الهش هي ذلك. • MECP2 (بروتين ربط ميثيل-CpG 2): يقع في Xq28، MECP2 هو الجين المتحور في متلازمة ريت. ريت هو اضطراب تطوري عصبي سائد مرتبط بالكروموسوم X حيث تتطور الفتيات بشكل طبيعي لمدة 6-18 شهرًا، ثم يتراجعون – يفقدون الكلام والمهارات الحركية، ويطورون إعاقة ذهنية شديدة وميزات توحدية. MECP2 يشفر بروتينًا يرتبط بالحمض النووي الميثيل ويساعد في تنظيم التعبير الجيني، خاصة في الخلايا العصبية. إنه بشكل أساسي وسادة فرامل جينومية ضرورية لنضج المشابك بشكل صحيح. عادة لا يبقى الرضع الذكور الذين لديهم طفرة MECP2 (إنها قاتلة أو تسبب اعتلال دماغي حديثي الولادة شديد في الأفراد XY)، ولهذا السبب تُرى ريت بشكل رئيسي في الفتيات. بشكل مثير للاهتمام، تسبب تكرارات MECP2 (وجود نسخة نشطة إضافية) أيضًا اضطرابًا مرتبطًا بالكروموسوم X (معظمهم في الأولاد) مع إعاقة ذهنية وتوحد – الكثير من هذا الجين سيء تمامًا مثل القليل منه. لذلك يجب أن يكون MECP2 مناسبًا تمامًا لتطور الدماغ، وآليات جرعة الكروموسوم X (XCI، إلخ) مركزية لتحقيق هذا التوازن. • DMD (ديستروفين): أكبر جين في الجينوم البشري، DMD (في Xp21) مشهور بضمور العضلات الدوشيني. لكن بينما يحدد تدهور العضلات الدوشيني، هناك جانب إدراكي أقل شهرة: حوالي ثلث الأولاد الدوشينيين لديهم درجة من صعوبة التعلم أو معدل ذكاء أقل. الديستروفين ليس فقط في العضلات؛ يتم التعبير عن أشكال أقصر من البروتين في الدماغ (خاصة في المشابك في الحُصين والقشرة). لذلك يمكن أن تؤدي الطفرات في DMD إلى مشاكل تطور الدماغ الدقيقة إلى جانب فقدان الألياف العضلية. نادرًا ما تصاب الإناث بالدوشيني (نظرًا لأنه متنحي مرتبط بالكروموسوم X)، لكن الحاملات الظاهرات (مع XCI المنحرف) يمكن أن يظهرن تأثيرات إدراكية خفيفة. يوضح DMD أن حتى “جينات العضلات” على X يمكن أن تعمل في الدماغ، مما يؤثر على الإدراك. • OPHN1 (أوليجوفرينين-1): OPHN1 (Xq12) يشارك في بنية المشابك عن طريق تنظيم الهيكل الخلوي. تسبب الطفرات إعاقة ذهنية مرتبطة بالكروموسوم X غالبًا مع تشوهات مخيخية. الأولاد المتأثرون لديهم تأخر في النمو، ترنح، ونقص تنسج مخيخي في التصوير بالرنين المغناطيسي. يأتي اسم هذا الجين حرفيًا من الأوليجوفرينيا، مما يعني “الدماغ الصغير” – مما يعكس اكتشافه في العائلات التي تعاني من ضعف إدراكي وراثي. • DCX (دوبلكورتين): DCX (Xq22) ضروري لهجرة الخلايا العصبية أثناء تطور الدماغ. تسبب الطفرات الأحادية الصيغة في الذكور اللِّيسِنْسِيفَالِي (الدماغ الأملس) أو التشوهات الشديدة، مما يؤدي عادةً إلى إعاقة ذهنية عميقة أو وفاة الرضع. يمكن للإناث المتغايرات الزيجوت البقاء على قيد الحياة ولكن غالبًا ما يكون لديهن “قشرة مزدوجة” (تغاير النطاق تحت القشري) – وهي طبقة ثانية من الخلايا العصبية في غير مكانها – والصرع، مع نتائج إدراكية متغيرة اعتمادًا على الفسيفساء. يوضح DCX كيف يمكن لجين واحد على X أن يشكل القشرة الدماغية. • L1CAM: يشفر هذا الجين (Xq28) جزيء التصاق الخلايا العصبية L1، المهم لهجرة الخلايا العصبية وتوجيه المحاور. تسبب الطفرات متلازمة L1 (المعروفة أيضًا باسم متلازمة CRASH) التي تشمل استسقاء الدماغ، التشنج، عدم تكوين الجسم الثفني، والإعاقة الذهنية في الذكور. إنه ترس حاسم آخر في الأسلاك العصبية الموجودة على X. • MAOA (أوكسيداز أحادي الأمين A): MAOA (Xp11) هو إنزيم يكسر الناقلات العصبية (السيروتونين، الدوبامين). أصبحت طفرة نادرة في MAOA مشهورة كـ “جين المحارب” في عائلة هولندية مرتبطة بالعدوان الاندفاعي. بينما ليس سببًا للإعاقة الذهنية، فإنه يوضح كيف يمكن لجين مرتبط بالكروموسوم X أن يؤثر على السلوك والكيمياء العصبية. يمكن للذكور الذين يعانون من نقص MAOA أن يكون لديهم عدوان غير طبيعي وضعف إدراكي خفيف؛ الإناث عادة ما تكون محمية (ما لم تكن كلا النسختين متحورتين) بسبب XCI.

هذه مجرد عينة – يستضيف الكروموسوم X مئات الجينات المعبر عنها في الدماغ. تشمل الأسماء البارزة الأخرى PGK1 (استقلاب الطاقة، متلازمات ID النادرة)، SMS (سينثاز السبيرميدين، متلازمة سنايدر روبنسون مع ID)، FTX (RNA غير مشفر يؤثر على تعطيل الكروموسوم X نفسه)، SHANK3 (في الواقع على الكروموسوم 22، مدرج هنا فقط كتناقض جسدي في التوحد)، والعديد من المواقع حيث تؤدي الطفرات إلى إعاقات ذهنية متلازمة أو غير متلازمة (مثل ARX، CDKL5، FOXG1 – على الرغم من أن الأخيرين على X ويسببان اعتلالات دماغية شديدة غالبًا في الفتيات). الصورة الكبيرة هي أن الكروموسوم X غني بشكل غير عادي بـ “جينات الدماغ”. كما لاحظت إحدى مقالات Science بشكل جاف، فإن الدماغ لديه تعبير جيني مرتبط بالكروموسوم X أكثر من أي عضو آخر، وكثافة جينات ID على X هي ضعف ما تتوقعه بالصدفة. جهازنا الإدراكي، بمعنى ما، مدعوم بشكل كبير من X.

فيما يلي جدول غير شامل لبعض الجينات الرئيسية المرتبطة بالكروموسوم X وأدوارها في الإدراك:

الجين (الموقع) الدور الطبيعي إذا تحور (الاضطراب) التأثيرات الإدراكية FMR1 (Xq27) منظم لتخليق البروتين المشبكي (عبر بروتين FMRP). ضروري للمرونة المشبكية الطبيعية والتعلم. متلازمة الكروموسوم الهش (توسع تكرار CGG يسكت FMR1) إعاقة ذهنية (معتدلة إلى شديدة)؛ غالبًا ما تكون ميزات التوحد وADHD؛ أكثر حدة في الذكور. تتأثر الإناث بشكل متغير (اعتمادًا على تعطيل الكروموسوم X). MECP2 (Xq28) منظم نسخي في الخلايا العصبية (يرتبط بالحمض النووي الميثيل). حاسم لتطور المشابك وتوازن التعبير الجيني. متلازمة ريت (طفرات فقدان الوظيفة، X سائد)؛ متلازمة تكرار MECP2 (مرتبط بالكروموسوم X) ريت: تراجع تطوري عصبي في الإناث، إعاقة ذهنية شديدة، فقدان الكلام واستخدام اليد، التوحد ومشاكل الحركة. قاتل أو اعتلال دماغي حديثي الولادة في الذكور. التكرار: إعاقة ذهنية، توحد، نوبات (أساسًا في الذكور). OPHN1 (Xq12) منشط Rho-GTPase، ينظم الهيكل الخلوي في الخلايا العصبية (بنية العمود الفقري الشجيري). متلازمة Ophn1 (إعاقة ذهنية مرتبطة بالكروموسوم X مع نقص تنسج مخيخي) الأولاد: ID معتدل، ترنح، تشوه مخيخي في التصوير بالرنين المغناطيسي؛ مشاكل سلوكية. الحاملات الإناث عادة ما تكون خفيفة أو غير متأثرة (بسبب XCI). L1CAM (Xq28) جزيء التصاق الخلايا العصبية، يوجه هجرة الخلايا العصبية ونمو المحاور (خاصة المسار القشري الشوكي، الجسم الثفني). متلازمة L1 (تشمل استسقاء الدماغ المرتبط بالكروموسوم X، متلازمة MASA) الذكور: استسقاء الدماغ (ماء على الدماغ)، شلل تشنجي، غياب الجسم الثفني، إعاقة ذهنية (شدة متغيرة). الإناث: عادة ما تكون حاملات بدون أعراض. DCX (Xq22) بروتين مرتبط بالأنابيب الدقيقة لهجرة الخلايا العصبية أثناء التطور القشري. اللِّيسِنْسِيفَالِي المرتبط بالكروموسوم X (الذكور)؛ متلازمة القشرة المزدوجة (الإناث) الذكور: اللِّيسِنْسِيفَالِي (“الدماغ الأملس”) – تأخر تطوري شديد، نوبات، وفاة مبكرة. الإناث (فسيفساء): قشرة مزدوجة (تغاير النطاق) – صرع وضعف إدراكي خفيف إلى معتدل، اعتمادًا على درجة الفسيفساء. DMD (Xp21) ديستروفين، بروتين هيكلي في الألياف العضلية والخلايا العصبية (تثبيت الغشاء المشبكي). لديه أشكال خاصة بالدماغ في المخيخ، القشرة. ضمور العضلات الدوشيني (طفرات انزياح الإطار، لا ديستروفين)؛ بيكر MD (وظيفة جزئية) في الأساس تدهور العضلات. ~30% من الأولاد الدوشينيين لديهم صعوبات تعلم أو معدل ذكاء أقل (متوسط ~85)؛ بعض العجز الإدراكي المحدد (الانتباه، الذاكرة). نادرًا ما تظهر الحاملات الإناث مشاكل إدراكية إلا إذا كان هناك انحراف X شديد.

(الجدول: جينات مختارة مرتبطة بالكروموسوم X بأدوار مهمة في تطور الدماغ. تساهم العديد من الجينات الأخرى المرتبطة بالكروموسوم X (مثل ARX، CDKL5، UBE3A) أيضًا في اضطرابات الإدراك، مما يبرز التأثير العالمي للكروموسوم X على الوظيفة العصبية.)* ملاحظة: UBE3A في الواقع على الكروموسوم 15 (جين متلازمة أنجلمان) – مدرج هنا كمثال على الطباعة بدلاً من الارتباط بالكروموسوم X.

يثير انتشار الجينات المرتبطة بالكروموسوم X في العمليات الدماغية الأساسية أسئلة تطورية: هل تراكم الكروموسوم X الجينات الدماغية لأن تأثيراتها تختلف حسب الجنس أم لأن وجودها بجرعة واحدة في الذكور يسرع “اختبار” التطور؟ سنعود إلى ذلك في قسم لاحق. أولاً، ننتقل إلى المرآة السريرية لهذه الجينات – الاضطرابات التي تنشأ عندما تسوء الأمور على الكروموسوم X.

الاضطرابات الإدراكية المرتبطة بالكروموسوم X#

نظرًا لوفرة الجينات المتعلقة بالدماغ على الكروموسوم X، فمن الطبيعي أن العديد من الاضطرابات العصبية والنفسية لها أصل كروموسومي X. كانت هذه الحالات حاسمة في توضيح دور الكروموسوم X في الإدراك. يمكننا تصنيفها بشكل عام إلى مجموعتين: (1) متلازمات مرتبطة بالكروموسوم X (غالبًا ما تسبب الإعاقة الذهنية وغيرها من القضايا التطورية العصبية)، و(2) حالات اختلال الصيغة الصبغية للكروموسوم X (حيث يؤثر وجود عدد قليل جدًا أو كثير جدًا من الكروموسومات X على النمط الظاهري الإدراكي). سنستكشف كل منها بدوره.

المتلازمات التطورية العصبية المرتبطة بالكروموسوم X#

هذه هي الاضطرابات الناجمة عن الطفرات في جين معين مرتبط بالكروموسوم X. لقد واجهنا بالفعل العديد منها في جدول الجينات (متلازمة الكروموسوم الهش، ريت، إلخ). هنا نلخص بعض المتلازمات المرتبطة بالكروموسوم X وملفاتها الإدراكية: • متلازمة الكروموسوم الهش (FXS): ناجمة عن طفرة كاملة في FMR1 (عادةً >200 تكرار CGG يؤدي إلى إسكات الجين). التأثير الإدراكي: يعاني الذكور المصابون بمتلازمة الكروموسوم الهش من تأخر تطوري عالمي، إعاقة ذهنية معتدلة إلى شديدة، وغالبًا ميزات سلوكية مثل فرط النشاط، القلق، وميزات شبيهة بالتوحد (التلويح، ضعف الاتصال البصري). يمكن أن يكون لدى الإناث المصابات بمتلازمة الكروموسوم الهش (مع FMR1 طبيعي واحد) معدل ذكاء طبيعي أو ضعف إدراكي خفيف؛ حوالي 50% لديهن بعض الصعوبات في التعلم أو الاجتماعية. كما ذكرنا، متلازمة الكروموسوم الهش هي الإعاقة الذهنية الوراثية الأكثر شيوعًا وتمثل جزءًا كبيرًا من حالات الإعاقة الذهنية المرتبطة بالكروموسوم X. بشكل ملحوظ، تبرز متلازمة الكروموسوم الهش الاختلافات الجنسية: العديد من الإناث محميات بواسطة الكروموسوم X الثاني (بعض الخلايا لا تزال تعبر عن FMRP)، في حين أن الذكور ليس لديهم ذلك – توضيح واضح لكيفية إعداد الكروموسوم X يؤدي إلى ضعف الذكور. • متلازمة ريت: ناجمة عن طفرات فقدان الوظيفة في MECP2. تضرب ريت الكلاسيكية الإناث – اللواتي بعد فترة قصيرة من الطفولة الطبيعية، يتراجعن بشكل كبير. التأثير الإدراكي: إعاقة ذهنية عميقة، فقدان المهارات المكتسبة (مثل الكلام، استخدام اليد الهادف)، تشوهات المشي، والنوبات. غالبًا ما توصف بأنها أطفال “يفقدون الاتصال” بالعالم من حولهم بعد عام من العمر. عادة لا يبقى الرضع الذكور الذين لديهم طفرة MECP2؛ ومع ذلك، تم تشخيص بعض الذكور الذين يعانون من متلازمة كلاينفلتر (47,XXY) بمتلازمة ريت، مما “ينقذهم” فعليًا بوجود كروموسوم X إضافي لحمل MECP2 طبيعي. هذا السيناريو النادر يبرز مرة أخرى تعطيل الكروموسوم X: يمكن للذكر الذي لديه 47,XXY البقاء على قيد الحياة في ريت لأن بعض خلاياه تعطل الأليل MECP2 الطافر، وهي ميزة لا يتمتع بها الذكور العاديون XY. هناك أيضًا اضطرابات MECP2 أخف في الذكور (مثل متلازمة تكرار MECP2، أو الطفرات الجزئية التي تسبب ID معتدل والتوحد). بشكل عام، رسخت متلازمة ريت الفكرة أن طفرة سائدة مرتبطة بالكروموسوم X يمكن أن تدمر التطور الإدراكي في الفتيات، وهو نمط وراثي فريد إلى حد ما. • متلازمة الرعاش/الترنح المرتبطة بالكروموسوم الهش (FXTAS): حالة تنكسية عصبية متأخرة الظهور يمكن أن تؤثر على حاملي الطفرات المسبقة لـ FMR1 (55–200 تكرار CGG) من الذكور الأكبر سنًا. بينما ليست متلازمة إدراكية في الطفولة، فإن FXTAS تستحق الذكر: إنها تظهر أن حتى حالة الطفرة المسبقة لجين مرتبط بالكروموسوم X يمكن أن تسبب مشاكل في الدماغ (الرعاش، الترنح، تراجع الذاكرة) في منتصف إلى أواخر العمر. يمكن أن تطور حاملات الطفرات المسبقة من الإناث قصورًا مبيضيًا أوليًا أو أعراض FXTAS خفيفة، لكن الذكور هم المتأثرون أساسًا (مرة أخرى، كروموسوم X واحد فقط ليعاني من سمية RNA للطفرة المسبقة). كانت FXTAS اكتشافًا مفاجئًا أن الكروموسوم X يمكن أن يؤثر على الإدراك عبر مدى الحياة، وليس فقط التطور. • متلازمة كوفين-لوري: ناجمة عن طفرات في RSK2 (المعروف أيضًا باسم RPS6KA3)، وهو جين مرتبط بالكروموسوم X يشفر كينازًا يشارك في إشارات الخلايا. تؤدي هذه المتلازمة إلى إعاقة ذهنية معتدلة إلى شديدة، ميزات وجهية مميزة، وشذوذات هيكلية في الذكور. يمكن أن يكون لدى الإناث إعاقة ذهنية خفيفة أو حتى تكون طبيعية بسبب الفسيفساء. كوفين-لوري هي واحدة من العديد من الإعاقات الذهنية المتلازمة التي تُرسم إلى X – أخرى تشمل متلازمة كريستيانسون (جين SLC9A6، متلازمة شبيهة بالتوحد مع ترنح)، متلازمة لو (جين OCRL، مع مشاكل في العين/الكلى وID)، وهكذا. كل منها نادر في العزلة، ولكن مجتمعة تعزز أن X يستضيف العديد من الروافع الجينية للإدراك. • اضطرابات طيف التوحد (ASD) بأسباب مرتبطة بالكروموسوم X: معظم حالات التوحد متعددة الجينات وليست مرتبطة بالكروموسومات الجنسية. ومع ذلك، هناك بعض الأسباب الفردية البارزة، المرتبطة بالكروموسوم X للتوحد أو الميزات التوحدية. لقد ذكرنا متلازمة الكروموسوم الهش وMECP2. مثال آخر هو NLGN3/NLGN4X – الجينات للنيوروليجينات (جزيئات التصاق الخلايا المشبكية) على X؛ تم العثور على طفرات نادرة في هذه الجينات من بين الأولى في التوحد العائلي (تؤثر على الأولاد مع الوراثة المرتبطة بالكروموسوم X). على الرغم من أن مثل هذه الحالات نادرة، فإنها توفر نظرة ثاقبة على الجينات المشبكية على X التي تساهم في الإدراك الاجتماعي. بالإضافة إلى ذلك، فإن نسبة الجنس المنحرفة في التوحد مجهول السبب (4:1 ذكر:أنثى) دفعت إلى نظريات “تأثير الحماية الأنثوي” ربما يتعلق بـ X – ربما تتطلب الإناث ضربة طفرة أكبر لتطوير التوحد، نظرًا لأن وجود كروموسومين X (بالإضافة إلى عوامل أخرى) قد يمنح المرونة. هذا لا يزال غير مثبت، لكن الفكرة أن الكروموسوم X يمكن أن يحمي أو يضخم خطر التطور العصبي مثيرة للاهتمام. • متلازمة ليش-نيهان: اضطراب استقلابي مرتبط بالكروموسوم X (طفرات في جين HPRT1) يتميز بالإعاقة الذهنية والسلوك الذاتي المؤذي (عض الشفاه والأصابع القهري). بينما هو في الأساس اضطراب في استقلاب البيورين، فإن نمطه الظاهري العصبي السلوكي الجذري (السلوك الذاتي المؤذي نادر جدًا في متلازمات ID الأخرى) يشير إلى أن حتى الجينات الاستقلابية على X يمكن أن تؤثر بشكل فريد على وظيفة الدماغ.

تستمر القائمة – من ويسكوت-ألدريتش (نقص المناعة مع تأثيرات إدراكية عرضية) إلى اعتلال بيضاء الدماغ الكظري (اضطراب استقلابي مرتبط بالكروموسوم X يزيل الميالين من الدماغ). الرسالة الرئيسية هي أن الاضطرابات الفردية المرتبطة بالكروموسوم X قدمت نوافذ رئيسية إلى بيولوجيا الإدراك. غالبًا ما تعرض شدة منحرفة حسب الجنس (الذكور أسوأ من الإناث)، مما يعكس التأثير الوقائي للكروموسوم X الثاني وتعطيل الكروموسوم X. كما أنها غالبًا ما تشير إلى مسارات جزيئية حاسمة للتطور العصبي – على سبيل المثال، تسليط الضوء على التحكم في تخليق البروتين المحلي في متلازمة الكروموسوم الهش، وتأكيد تنظيم الجينات في متلازمة ريت، إلخ. علاوة على ذلك، فإن وجود العديد من المتلازمات المتميزة يعيد التأكيد على أن الكروموسوم X هو في الأساس حقل ألغام للتطور الإدراكي: طفرة عشوائية على X من المرجح أن تسبب إعاقة ذهنية أكثر من طفرة عشوائية على كروموسوم ذاتي، ببساطة لأن X غني بالجينات الأساسية للدماغ.

اختلالات الصيغة الصبغية للكروموسوم X وبنية الدماغ#

إلى جانب الجينات الفردية، أحيانًا يتم تغيير كمية الكروموسومات X نفسها. توفر هذه السيناريوهات – وجود كروموسوم X واحد قليل جدًا أو كثير جدًا – نوعًا من “التجربة الطبيعية” في تأثيرات جرعة X على الإدراك. تشمل اختلالات الصيغة الصبغية الشائعة للكروموسومات الجنسية متلازمة تيرنر (45,X)، متلازمة كلاينفلتر (47,XXY)، متلازمة الثلاثي X (47,XXX)، وإلى حد أقل 47,XYY (التي تتضمن Y، ليست محور تركيزنا هنا). دراسة الأشخاص الذين لديهم هذه الأنماط النووية قد أسفرت عن رؤى غنية حول كيفية تأثير X (وعددها) على الدماغ.

متلازمة تيرنر (45,X): تنتج متلازمة تيرنر عن وجود كروموسوم X واحد فقط (ولا يوجد كروموسوم جنسي ثانٍ). الأفراد هم من الناحية الظاهرية إناث. إدراكيًا، عادة ما يكون لدى إناث تيرنر ذكاء عام طبيعي، ولكن نمط مميز جدًا من نقاط القوة والضعف. تشمل نقاط القوة الشائعة المهارات اللفظية والتعلم الروتيني؛ غالبًا ما تكمن نقاط الضعف في المهام البصرية المكانية، الرياضيات، والوظيفة التنفيذية. تواجه العديد من فتيات تيرنر صعوبة في الإدراك المكاني (مثل قراءة الخرائط، الهندسة) والذاكرة غير اللفظية، مما يؤدي أحيانًا إلى تشخيصات صعوبات التعلم المحددة على الرغم من معدل الذكاء الطبيعي. يُطلق على هذا النمط أحيانًا “النمط الظاهري العصبي المعرفي لمتلازمة تيرنر”. الأهم من ذلك، قدمت تيرنر أيضًا دليلًا على تأثير الطباعة الذي ناقشناه: في المتوسط، الأفراد 45,X الذين لديهم كروموسوم X أمومي يميلون إلى أن يكون لديهم إدراك اجتماعي أسوأ قليلاً (وأحيانًا ميزات أكثر شبيهة بالتوحد) من أولئك الذين لديهم كروموسوم X أبوي. هذا يعني أن هناك جينًا مطبوعًا على الأقل (نشط فقط من نسخة الأب) يؤثر على وظيفة الدماغ الاجتماعي. يكشف تصوير الدماغ في متلازمة تيرنر عن تغييرات هيكلية: على سبيل المثال، لدى فتيات تيرنر حجم مخفض في المناطق الجدارية والقذالية (مرتبط بنقصهن المكاني)، ولكن حجم محفوظ نسبيًا أو حتى أكبر في بعض المناطق الزمنية (التي قد تتعلق بالتعويض اللفظي). الحجم الكلي للدماغ في متلازمة تيرنر أقل قليلاً، ويمكن أن تكون بعض الهياكل مثل اللوزة والحُصين أكبر (ربما بسبب نقص الإستروجين، نظرًا لأن تيرنر يعانين من فشل مبيضي – تذكير بأن بعض الاختلافات الإدراكية في TS قد تعكس أيضًا تأثيرات هرمونية). توضح متلازمة تيرنر ما يفعله فقدان مجموعة كاملة من جينات X: يميل إلى إضعاف المهام التي تكون أكثر تحيزًا للجانب الأيمن من الدماغ (المكانية) بينما يحافظ أو حتى يعزز بعض المهارات اللفظية للجانب الأيسر، مما يتناسب مع الفكرة أن وجود كروموسومين X قد يعيق في الواقع المجالات اللفظية بشكل طفيف (كما سنرى مع كلاينفلتر).

متلازمة كلاينفلتر (47,XXY): لدى الذكور في متلازمة كلاينفلتر كروموسوم X إضافي بالإضافة إلى Y (لذلك النمط الجيني XXY). هم ذكور بسبب Y ولكن مع بعض السمات الجسدية المؤنثة (بسبب X الإضافي ونقص الغدد التناسلية الناتج). إدراكيًا، ترتبط متلازمة كلاينفلتر (KS) بانخفاض طفيف في متوسط معدل الذكاء (حوالي 10-15 نقطة أقل من المتوسط السكاني). يعاني العديد من الأولاد XXY من صعوبات تعلم، خاصة في المجالات المتعلقة باللغة – تأخر الكلام، صعوبات القراءة، إلخ. النمط النموذجي هو عكس تيرنر إلى حد ما: معدل ذكاء لفظي أضعف نسبيًا مقارنة بمعدل الأداء (غير اللفظي). يمكن أن تتأثر الوظائف التنفيذية والانتباه أيضًا، ويتم الإبلاغ عن زيادة في حدوث عسر القراءة وADHD. ومع ذلك، فإن غالبية الأفراد XXY يعملون في نطاق معدل الذكاء الطبيعي، وبعضهم يظل غير مشخص حتى مرحلة البلوغ (غالبًا ما يتم اكتشافه أثناء فحوصات العقم). تظهر دراسات التصوير بالرنين المغناطيسي أن وجود كروموسوم X إضافي في دماغ الذكر يؤدي إلى تغييرات هيكلية محددة: زيادة حجم المادة الرمادية في المناطق الجدارية (مقارنة بـ XY) ولكن انخفاض الحجم في المناطق الزمنية اللغوية. على سبيل المثال، غالبًا ما تظهر أدمغة كلاينفلتر انخفاضات في التلفيف الصدغي العلوي والحُصين (الحاسم للغة/السمع والذاكرة)، وهو ما يتماشى مع مشاكلهم في التعلم القائم على اللغة. على العكس من ذلك، قد تكون المناطق الجدارية المرتبطة بالوظيفة المكانية والحركية أكبر نسبيًا أو أكثر نشاطًا، وفي الواقع يقوم العديد من الأفراد XXY بعمل أفضل في التفكير الإدراكي من المهام اللفظية. تشير هذه النتائج بقوة إلى أن جرعة الكروموسوم X لها تأثيرات خاصة بالمنطقة على الدماغ النامي – حيث تميل التطور العصبي نحو نمط “أنثوي نموذجي” أو “ذكري نموذجي” اعتمادًا على الجرعة. في الواقع، وجدت إحدى الدراسات التي تقارن مباشرة 45,X (تيرنر)، 46,XX (أنثى)، 46,XY (ذكر)، و47,XXY (كلاينفلتر) أن جرعة X ارتبطت بالمادة الرمادية في مناطق معينة بغض النظر عن الهرمونات الجنسية – دليل على أن الجينات على X نفسها تقود هذه الاختلافات. هذا يعزز مفهوم تأثير جرعة الكروموسوم X: كروموسوم X واحد مقابل اثنين من الكروموسومات X ينتج عنهما ملفات تعريف معرفية وسلوكية متعاكسة (تيرنر مقابل كلاينفلتر)، مع XX (أنثى نموذجية) غالبًا ما تكون متوسطة.

متلازمة الثلاثي X (47,XXX): تميل الإناث اللواتي لديهن كروموسوم X إضافي (غالبًا ما يُطلق عليهن “الثلاثي X” أو التثلث الصبغي X) إلى أن يكون لديهن نمط ظاهري دقيق نسبيًا، وكثير منهن غير مشخصات. ومع ذلك، تظهر الدراسات الدقيقة أن، في المتوسط، لدى الإناث الثلاثي X معدل ذكاء أقل بحوالي 10-20 نقطة من الأشقاء وغالبًا ما يواجهن صعوبات في التعلم. التأخيرات اللغوية ومشاكل القراءة شائعة، وكذلك مشاكل التنسيق الحركي الخفيفة. تفصيل مثير: معدل الذكاء اللفظي للفتيات الثلاثي X هو عادة الأكثر تأثرًا، وغالبًا ما يكون المكون الأدنى. هذا مثير للاهتمام لأنه يعكس كلاينفلتر (الذين لديهم أيضًا كروموسوم X إضافي ومهارات لغوية ضعيفة). في المقابل، كان لدى تيرنر (يفتقد كروموسوم X) قوة نسبية في اللفظي مقابل المكاني. يبدو أن كلما زادت المادة X الموجودة، كلما عانى المجال اللفظي/اللغوي، مما يشير إلى أن بعض الجينات المرتبطة بالكروموسوم X (أو الإفراط في التعبير عنها) تعيق في الواقع جوانب من تطور اللغة عندما تكون في جرعة ثلاثية. ومع ذلك، يعيش العديد من الأفراد 47,XXX حياة طبيعية – تحدياتهم غالبًا ما تقع تحت صعوبة التعلم الخفيفة أو أحيانًا النضج العاطفي. هناك زيادة في حدوث القلق وبعض الصعوبات الاجتماعية. دراسات التصوير بالرنين المغناطيسي في الثلاثي X نادرة، لكن تقريرًا واحدًا لاحظ انخفاض الحجم الكلي للدماغ وانخفاضات خاصة في سمك القشرة في المناطق الأمامية والزمانية، بالإضافة إلى زيادة حجم البطين. نفسيًا، هناك خطر طفيف متزايد للإصابة بالفصام في النساء الثلاثي X (على الرغم من أن معظمهن لا يطورنه). توضح متلازمة الثلاثي X أن حتى كروموسوم X “احتياطي” الذي يتعطل إلى حد كبير لا يزال يفرض تكلفة – على الأرجح من خلال تلك الجينات الهاربة المعبر عنها من جميع الكروموسومات X الثلاثة، بالإضافة إلى اضطراب توازن تعطيل الكروموسوم X الدقيق.

اختلالات الصيغة الصبغية الأخرى للكروموسوم X: هناك أنماط نادرة مثل 48,XXYY؛ 48,XXXY؛ 49,XXXXY في الذكور، و48,XXXX أو 49,XXXXX في الإناث. تميل هذه إلى التسبب في إعاقة ذهنية أكثر شدة وتشوهات خلقية، تتناسب تقريبًا مع عدد الكروموسومات X الإضافية. على سبيل المثال، لدى الذكور 49,XXXXY إعاقة ذهنية معتدلة/شديدة، تأخيرات في النمو، وميزات تشوهية. ومع ذلك، فإن عزل التأثير الإدراكي لـ “المزيد من الكروموسومات X” بحتًا أمر صعب نظرًا لأن هؤلاء الأفراد لديهم أيضًا فرصة عالية لمشاكل تنموية أخرى. ما هو واضح هو أنه بعد كروموسومين X، تصبح العجز الإدراكي أكثر شمولية، مما يشير إلى حد أعلى لمقدار التوازن الجيني المستمد من X الذي يمكن للدماغ تحمله.

يجب أن نذكر بإيجاز متلازمة 47,XYY (كروموسوم Y إضافي في الذكور) للمقارنة: عادة ما يكون لدى الذكور XYY (يُطلق عليهم أحيانًا “متلازمة جاكوب”) معدل ذكاء طبيعي ولكن قد يكون لديهم زيادة طفيفة في مشاكل التعلم والسلوك في المتوسط. من المثير للاهتمام، أن XYY لا يؤثر بشكل كبير على الإدراك بالطريقة التي يؤثر بها كروموسوم X إضافي – مما يبرز أن الكروموسوم Y يحمل عددًا أقل بكثير من الجينات (ولا يحمل أيًا من الجينات الدماغية الثقيلة التي يحملها X). هذا التباين يبرز العبء الخاص الذي يحمله X في تطور الدماغ.

لتلخيص الاختلالات الصبغية في سياق مقارن، انظر الجدول أدناه:

النمط النووي المتلازمة (الجنس) التكرار الميزات الإدراكية الرئيسية 45,X متلازمة تيرنر (أنثى) ~1 في 2,000–2,500 ♀ ذكاء عام طبيعي في معظم الحالات، لكن صعوبات التعلم المحددة شائعة. ضعف ملحوظ في المهارات المكانية البصرية والرياضيات؛ قوة نسبية في المهارات اللفظية. اختلافات محتملة في الإدراك الاجتماعي (ميزات طيف التوحد الأعلى، خاصة إذا كان X أمومي). 47,XXY متلازمة كلاينفلتر (ذكر) ~1 في 650 ♂ انخفاض طفيف في متوسط معدل الذكاء (~10 نقاط). صعوبات تعلم متكررة قائمة على اللغة وتأخر الكلام. معدل ذكاء لفظي < معدل أداء IQ؛ تحديات في القراءة والتهجئة. غالبًا ما يكون خجولًا أو ذو مزاج معتدل؛ زيادة خطر ADHD. العديد لديهم ذكاء وظيفي في النطاق الطبيعي مع الدعم. 47,XXX متلازمة الثلاثي X (أنثى) ~1 في 1,000 ♀ متوسط معدل الذكاء في النطاق الطبيعي المنخفض (85–90)، عادةً ~20 نقطة أقل من التوقعات العائلية. المهارات اللفظية الأكثر تأثرًا (تأخيرات في اللغة التعبيرية، صعوبة في القراءة). العديد لديهم صعوبات تعلم دقيقة ولكنهم ضمن التعليم الطبيعي. زيادة طفيفة في القلق والصعوبات الاجتماعية. غالبًا ما تكون غير مشخصة بسبب العرض الخفيف. 48,XXXY / 49,XXXXY إلخ. متغيرات نادرة من كلاينفلتر (ذكر) نادرة جدًا تسبب الكروموسومات X الإضافية المتعددة إعاقة ذهنية أكثر شدة، تأخيرات في النمو، وتشوهات خلقية. معدل الذكاء غالبًا <70 مع 3+ كروموسومات X. غالبًا ما تتأثر الكلام بشدة. 47,XYY متلازمة XYY (ذكر) ~1 في 1,000 ♂ (ليست اختلال صبغي X، ولكن للسياق) معدل ذكاء طبيعي عمومًا؛ ربما انخفاض طفيف في معدل الذكاء اللفظي. يمكن أن يكون لديهم زيادة في حدوث تأخر الكلام، صعوبة في القراءة، ومشاكل سلوكية (اندفاعية/فرط نشاط). يعيش معظم الذكور XYY حياة طبيعية؛ مفهوم “الذكر الفائق” هو خرافة.

الجدول: ملفات تعريف إدراكية لاختلالات الصيغة الصبغية الشائعة للكروموسومات الجنسية. تشير الأنماط إلى أن زيادة جرعة X (من 1 إلى 2 إلى 3 نسخ) تؤدي إلى ضعف تدريجي في اللغة/التعلم، في حين أن فقدان X (تيرنر) يضعف المهارات المكانية. تحدث هذه التأثيرات حتى في غياب تشوهات هيكلية كبيرة في الدماغ، مما يشير إلى تأثيرات جرعة الجينات على التطور العصبي.

كانت دراسة هذه المتلازمات كاشفة. ربما يكون الدرس الأكثر وضوحًا هو أن الكروموسوم X ليس مجرد مجموعة جينات سلبية بل مخطط حساس للجرعة لتنظيم الدماغ. علمتنا متلازمات تيرنر وكلاينفلتر بشكل خاص أن بعض القدرات الإدراكية مرتبطة بجرعة X بطريقة تعتمد على الجرعة، مضافة. على سبيل المثال، أحد الاكتشافات المقنعة هو أن بعض مناطق الدماغ (مثل القشرة الجدارية) تظهر اختلافات في الحجم تكون مضافة عبر 45,X، 46,XX، و47,XXY – مما يعني أن 0، 1، أو 2 كروموسومات X إضافية تنتج تغييرًا تدريجيًا في الحجم. هذا يشير إلى أن اختلافات التعبير الجيني بسبب عدد نسخ X تؤثر مباشرة على بنية الدماغ، بغض النظر عن الهرمونات الجنسية. في الواقع، يلاحظ الباحثون أن هذه التأثيرات X تبدو وكأنها تعمل فوق الهرمونات الغددية. مثل هذه الاكتشافات تتحدى الرؤية البسيطة التي تقول إن الاختلافات الجنسية في الدماغ كلها مدفوعة بالإستروجين أو التستوستيرون – من الواضح أن التأثير الجيني للكروموسوم X نفسه هو لاعب رئيسي.

من المثير للاهتمام أيضًا أن المجالات المتأثرة (الإدراك اللفظي مقابل المكاني) تتماشى مع بعض الاختلافات الجنسية المعروفة. تتفوق الإناث في المتوسط في الطلاقة اللفظية ولديهن قدرة مكانية أقل قليلاً؛ الذكور العكس – وهنا لدينا إناث تيرنر (مع كروموسوم X واحد فقط، مما يحاكي حالة الذكور) يظهرن تعزيزًا في اللفظي مقابل المكاني، وذكور كلاينفلتر (2 كروموسومات X، سيناريو جيني مؤنث) يظهرون العكس. من المغري التكهن بأن الكروموسوم X هو مهندس رئيسي لهذه الاختلافات الجنسية الإدراكية. بينما تساهم الهرمونات بلا شك، فإن الجينات المرتبطة بالكروموسوم X (وعدد النسخ منها) من المحتمل أن تحيز الدماغ النامي نحو ملف إدراكي أكثر “أنثوي” أو “ذكري”. في الواقع، يمكن أن تعزز الجينات الهاربة من تعطيل الكروموسوم X، المعبر عنها بشكل أعلى في الإناث، تطوير الدماغ اللفظي/التواصلي، في حين أن الجرعة الواحدة للذكور قد تفضل الدوائر المكانية/الملاحية. هذا تخميني ولكنه “تخمين مستند إلى الأدلة” في ضوء الأدلة من دراسات اختلال الصيغة الصبغية وتحليلات التعبير الجيني.

باختصار، وفرت الأعداد غير الطبيعية للكروموسومات X في هذه المتلازمات نافذة طبيعية على دور X. إنها تؤكد النقطة أن الكروموسوم X يحمل عبء إدراكي فريد – القليل جدًا أو الكثير يخرج النظام عن التوازن. إن اتساق النتائج عبر الدراسات (مثل ملفات تعريف تيرنر مقابل كلاينفلتر المكملة) يجعل من الواضح أننا ننظر إلى تأثيرات جينية مرتبطة بالكروموسوم X مباشرة على الدماغ، وليس مجرد عوامل هرمونية أو اجتماعية ثانوية. كما وصفت إحدى المراجعات بشكل مناسب، فإن اختلالات الصيغة الصبغية للكروموسومات الجنسية تعطينا “تأثيرات جينية أولية” على بنية الدماغ تسبق التأثيرات الهرمونية اللاحقة. الآن، بعد أن غطينا الاضطرابات والمتلازمات، دعونا نوسع نطاق النظر ونفكر في سبب إعداد الكروموسوم X بهذه الطريقة – ما هي القوى التطورية التي نحتت X ليكون محوريًا جدًا للإدراك.

المنظورات التطورية: لماذا الكثير من الجينات الدماغية على X؟#

من المحتمل أن دور الكروموسوم X البارز في الإدراك لم ينشأ عن طريق الصدفة. تحاول عدة فرضيات تطورية تفسير سبب حمل X عبء إدراكي ثقيل وكيف قد تكون الضغوط الانتقائية الخاصة بالجنس قد شكلته.

التناقض الجنسي والتعرض النصفي: إحدى الأفكار البارزة هي أن الكروموسوم X هو نقطة ساخنة للجينات ذات التأثيرات المتناقضة جنسيًا – الأليلات التي لها عواقب لياقة مختلفة في الذكور مقابل الإناث. نظرًا لأن X يقضي ثلثي وقته في الإناث (XX) وثلثه في الذكور (XY) عبر الأجيال، ولأن أي أليل معين على X مكشوف فورًا (لا يختبئ خلف نسخة ثانية) في الذكور، يمكن أن يكون التطور على X مختلفًا تمامًا عن الكروموسومات الذاتية. إذا كانت طفرة على X مفيدة للذكور ولكنها ضارة للإناث (أليل يقود الذكور)، فقد يسمح الفائدة الذكورية لها بالانتشار نظرًا لأن الذكور يعبرون عنها نصفيًا (يحصلون على ميزة فورية) وفي الإناث قد تكون متنحية أو مخففة بواسطة X الثاني. على العكس من ذلك، إذا كانت طفرة تفيد الإناث ولكنها تضر الذكور، فإن حقيقة أن الذكور لديهم كروموسوم X واحد فقط تعني أن التأثير الضار للذكور يشعر به بالكامل ومن المحتمل أن يتم اختياره ضده ما لم تكن الفائدة الأنثوية هائلة. لذلك، تتنبأ النظرية بانحياز: يمكن أن يتراكم X الأليلات المتنحية المفيدة للذكور (نظرًا لأنها يمكن أن تلمع في الذكور دون انتظار زوج)، وأيضًا الأليلات السائدة المفيدة للإناث (نظرًا لأن X في الإناث أكثر في المجمل). في الثدييات، بشكل مثير للاهتمام، تشير الأدلة إلى تمثيل زائد للجينات المتحيزة للذكور على X – عكس ما يُرى في ذباب الفاكهة، على سبيل المثال. قد يشير هذا إلى أن الكثير من الجينات التي تعزز السمات الذكورية (ربما جوانب الإدراك التي ساعدت تاريخيًا في المنافسة أو البقاء الذكوري) وجدت منزلًا على X.

الآن، كيف يرتبط هذا بالدماغ؟ قد يكون أن بعض القدرات الإدراكية كانت تحت ضغوط انتقائية مختلفة في الذكور مقابل الإناث. على سبيل المثال، إذا كانت الملاحة المكانية أكثر أهمية لنجاح التزاوج الذكوري (افتراضيًا، في سياقات الصيد والجمع) بينما كان الإدراك الاجتماعي حيويًا للإناث (إدارة شبكات القرابة، إلخ)، فقد يرى المرء X يتراكم المتغيرات التي تعزز هذه السمات بشكل مختلف. تكهن البعض بأن X قد يستضيف الأليلات التي تميل تطور الدماغ نحو إما المزيد من “التنظيم” (النموذجي للذكور، المكاني/الميكانيكي) أو “التواصل الاجتماعي” (النموذجي للإناث) الأنماط الإدراكية. هناك نظرية مثيرة للجدل من قبل سكيوس وآخرين أن الإدراك الاجتماعي قد يكون له ارتباط مطبوع على X (مع تعزيز X الأبوي للمهارات الاجتماعية في الفتيات). تطوريًا، قد يعكس ذلك الآباء الذين يقودون تطوير بنات متعاطفات، اجتماعيات (للياقة الشاملة عبر الأحفاد)، في حين أن الأبناء (مع X الأمومي فقط) لن يحصلوا على هذا الدفع الأبوي. إنه تخميني إلى حد ما، لكن اكتشافات متلازمة تيرنر في الطباعة تعطيه مصداقية.

إثراء الجينات الدماغية والتناسلية: أظهرت الجينوميات المقارنة أنه في البشر والثدييات الأخرى، الكروموسوم X غني بالجينات المعبر عنها في الدماغ وفي الأنسجة التناسلية. لاحظت إحدى الدراسات أن الجينات المعبر عنها في الدماغ، وكذلك تلك المتعلقة بالجنس والتكاثر، ممثلة بشكل زائد على الكروموسوم X البشري. لماذا قد يكون ذلك؟ إحدى الأفكار هي مفهوم يسمى الانتقاء الجنسي والارتباط بالكروموسوم X. السمات التي يتم اختيارها جنسيًا (مثل القدرات الإدراكية المستخدمة في جذب الشريك أو المنافسة) يمكن أن تنتهي بالارتباط بالكروموسوم X لأن نمط نقل X (الأمهات إلى الأبناء، الآباء إلى البنات) يسمح بديناميكيات مثيرة. على سبيل المثال، سمة مرتبطة بالكروموسوم X تحسن نجاح التزاوج الذكوري سيتم تمريرها إلى البنات (اللواتي لا يستخدمنها مباشرة)، لكن تلك البنات تحملها لأبنائهن (الذين يستفيدون منها بعد ذلك). يمكن أن يجعل هذا محركًا انتقائيًا قويًا إذا كانت السمة متنحية – الأمهات اللواتي يحملن أليلًا رائعًا على أحد كروموسومات X لديهن أبناء ناجحين، مما ينشر ذلك الأليل.

زاوية أخرى هي ميزة النصفي: على الكروموسوم X، أي أليل متنحي مفيد مرئي فورًا للانتقاء في الذكور (نظرًا لأنهم لا يملكون نسخة ثانية لإخفائه). هذا يعني أن التطور يمكن أن “يرى” ويعزز الطفرات الدماغية المعززة المتنحية بسهولة أكبر على X منها على الكروموسومات الذاتية (حيث قد تختبئ في متغايرات الزيجوت لأجيال). على مدى الزمن التطوري، يمكن أن يؤدي ذلك إلى تركيز مثل هذه الأليلات على X. تم اقتراحه كأحد الأسباب التي تجعل الإعاقة الذهنية المرتبطة بالكروموسوم X شائعة: نفس الآلية التي سمحت بتراكم الأليلات الدماغية المفيدة على X تعني أيضًا أن الأليلات الضارة يمكن أن تسبب اضطرابات بشكل أكثر وضوحًا (وتتم تنقيتها، لكن الأليلات الجديدة تستمر في الظهور).

الحفظ مقابل الابتكار: الكروموسوم X محفوظ نسبيًا عبر الثدييات المشيمية – أكثر بكثير من Y، الذي تدهور بسرعة. معظم جينات X لها وظائف مهمة في كلا الجنسين، مما قيد تطورها. بشكل مثير للاهتمام، تميل الجينات المرتبطة بالدماغ على X إلى أن تكون محفوظة للغاية أيضًا (تحورها غالبًا ما يسبب اضطرابات خطيرة، مما يشير إلى أنها تحت الانتقاء المنقي). من ناحية أخرى، توسعت بعض العائلات الجينية متعددة النسخ على X (خاصة في الخصية) – لكن تلك غالبًا ما تكون خاصة بالتكاثر الذكوري، وليس محور تركيزنا. النقطة هي أن الجينات الإدراكية على X من المحتمل أن تكون قد تم الحفاظ عليها بواسطة ضغط تطوري قوي، نظرًا لمدى ضرر فقدانها (على سبيل المثال، فقدان وظيفة MECP2 أو FMR1 يضعف اللياقة بشكل كبير). لذلك، يمكن اعتبار X كمستودع آمن للجينات العصبية الحاسمة التي تحتاج إلى تنظيم دقيق (مع توفير X-inactivation ربما طبقة إضافية من التحكم في الإناث).

الطباعة الجينومية والصراع الأبوي: تشير طباعة بعض الجينات المرتبطة بالكروموسوم X (اختلافات التعبير الأبوي مقابل الأمومي) إلى شد وجذب تطوري بين الجينومات الأبوية والأمومية. النظرية الكلاسيكية للطباعة الجينومية تفترض أن المصالح الأبوية والأمومية قد تتباعد في تطوير النسل – غالبًا ما يتم مناقشتها للجينات المتعلقة بالنمو والتمثيل الغذائي (الجينات الأبوية تفضل نسلًا أكبر يطلب المزيد من الأم؛ الجينات الأمومية تفضل التقييد). في الدماغ، تم افتراض أن الجينات المعبر عنها أبويًا قد تعزز السلوكيات الاجتماعية التي تجذب الاستثمار (من العائلة)، في حين أن الجينات المعبر عنها أموميًا قد تحد منها. تطبيق ذلك على X: نظرًا لأن الذكور يحصلون على X الأمومي فقط، فإن أي معزز إدراكي معبر عنه أبويًا على X سيفيد البنات ولكنه سيكون غائبًا في الأبناء. تكهن بعض المنظرين (هايغ، سكيوس) أن الجينات الأبوية على X قد تعزز الإدراك الاجتماعي الأنثوي كاستراتيجية لجذب المساعدة أو ضمان نجاح الأحفاد، في حين أن X الأمومي قد يكون “أنانيًا” في هذا الصدد. تتناسب الاكتشافات في متلازمة تيرنر ودراسة الفئران الحديثة مع هذا السرد – يبدو أن X الأبوي يمنح مزايا اجتماعية وإدراكية. إذا كان ذلك صحيحًا، فهذا يعني أن جزءًا على الأقل من دور الكروموسوم X في الإدراك هو نتيجة حرفية لصراع تطوري بين الوالدين يشكل دماغنا الاجتماعي عبر الطباعة.

إشارات الانتقاء الإيجابي: أظهرت الدراسات الجينومية الواسعة النطاق التي تبحث عن علامات الانتقاء الإيجابي (التطور السريع) بعض المرشحين المرتبطين بالكروموسوم X المرتبطين بوظيفة الدماغ. مثال من الأدبيات هو PTCHD1، جين مرتبط بالكروموسوم X مرتبط بالتوحد والإعاقة الذهنية، والذي يظهر علامات على التطور التكيفي في البشر (على الرغم من أن التفسير صعب). مثال آخر: الجينات المشاركة في الكلام واللغة، مثل FOXP2 (غير مرتبط بالكروموسوم X) وبعض شركائه، تظهر انتقاء إيجابي، لكن FOXP2 لديه أيضًا هدف مرتبط بالكروموسوم X (CNTNAP2 في الواقع على 7q، استبعد ذلك المثال). ومع ذلك، فإن ملاحظة متكررة هي أن الكروموسوم X غالبًا ما يظهر نسبة أعلى من المواقع ذات إشارات الانتقاء القوية مقارنة بالكروموسومات الذاتية عند تصحيح الاختلافات في حجم السكان الفعال. لاحظت بعض الدراسات عن التمايز البشري إثراء الاجتياحات الصعبة على X للسمات مثل الإدراك والتكاثر. بعبارات أبسط، قد يكون X ملعبًا للتكيفات الجينية السريعة التي تؤثر على الدماغ. يمكن أن يرتبط ذلك بالانتقاء الجنسي – إذا كانت سمة إدراكية تمنح ميزة تزاوج، يمكن أن تجتاح أي متغيرات مرتبطة بالكروموسوم X تعززها عبر السكان، خاصة إذا كانت مفيدة للذكور.

في السياق التطوري، لا يمكن تجاهل أن الذكور والإناث واجهوا تحديات إدراكية مختلفة عبر تاريخ الإنسان (والثدييات). قد يكون الكروموسوم X، بوجوده في وضع وراثي فريد، قد تم استغلاله من قبل التطور لضبط تلك الاختلافات. على سبيل المثال، تساءل البعض عما إذا كان التباين الذكوري الأكبر في معدل الذكاء وارتفاع معدل حدوث الاضطرابات التطورية في الذكور (التوحد، ADHD، إلخ) قد يعكس عوامل مرتبطة بالكروموسوم X – نظرًا لأن الذكور أحادي الصيغة لـ X، فإن أي تباين هناك يظهر بالكامل، في حين أن الإناث بوجود كروموسومين X يخففن من التطرفات. إنه مقايضة تطورية: الذكور أكثر عرضة للطفرات الضارة المرتبطة بالكروموسوم X (ومن ثم المزيد من الذكور الذين يعانون من الإعاقة الذهنية أو عمى الألوان أو التوحد)، لكنهم قد يستفيدون أيضًا بشكل غير متناسب من الأليلات النادرة المفيدة لـ X (مما يساهم في الابتكار أو المواهب القصوى). هذا تخميني، لكنه عدسة مثيرة للاهتمام للنظر في سبب وجود تحيز جنسي في العباقرة والإعاقات – يمكن أن يكون X جزءًا من تلك الأحجية.

باختصار، من المحتمل أن التطور خزن الكروموسوم X بالجينات الدماغية بسبب تلاقي العوامل: تعرض المتنحيات في الذكور، الانتقاء الخاص بالجنس على السمات الإدراكية، والصراع الجينومي بين الوالدين. على مدى 300+ مليون سنة (منذ أن بدأ X وY في التباعد)، أصبح X مجموعة مختارة ليس فقط من “الجينات المنزلية”، ولكن أيضًا الجينات التي تقوم على السمات المختارة جنسيًا – والذكاء أو وظيفة الدماغ هو بلا شك أحد تلك السمات. هذه الرؤية تعيد صياغة X كمهندس للاختلافات الإدراكية وكإطار للتطور الإدراكي السريع. لا يضر أن X هو هدف كبير (أكبر بكثير من Y)، مما يوفر الكثير من الركيزة الطفرية للتجريب التطوري. بالطبع، تأتي هذه المزايا التطورية بتكلفة – فئة كاملة من الاضطرابات المرتبطة بالكروموسوم X التي تؤثر بشكل غير متناسب على جنس واحد (عادة الذكور). يبدو أن الطبيعة اعتبرت المقايضة جديرة بالاهتمام.

بنية الدماغ ووظيفته: عامل X#

لقد تطرقنا إلى بنية الدماغ في سياق متلازمات تيرنر وكلاينفلتر؛ الآن دعونا ننظر بشكل عام إلى كيفية تأثير الكروموسوم X على التشريح العصبي ووظيفة الدماغ. مع التصوير العصبي الحديث والجينوميات، بدأ العلماء في ربط التباين الكروموسومي X مباشرة بميزات الدماغ في السكان العامين وكذلك في المجموعات السريرية.

يأتي خط أدلة لافت للنظر من دراسات التصوير بالرنين المغناطيسي واسعة النطاق. على سبيل المثال، قام هونغ وآخرون (2014) بإجراء مسح للدماغ على الأطفال الذين يعانون من 45,X (تيرنر) و47,XXY (كلاينفلتر) وقارنوهم بالفتيات XX النموذجيات والأولاد XY. وجدوا اختلافات قوية في أحجام المادة الرمادية تُعزى إلى وجود أو غياب الكروموسوم X الثاني. أظهر تحليل الاقتران أن مناطق معينة (مثل القشرة الجدارية القذالية) كانت أكبر في أولئك الذين لديهم كروموسومان X (الإناث XX والذكور XXY) مقارنة بأولئك الذين لديهم واحد (الذكور XY والإناث X0). على العكس من ذلك، كانت مناطق مثل الجزيرة والتلفيف الصدغي العلوي أكبر نسبيًا في المجموعة ذات الكروموسوم X الواحد. تتماشى هذه الاختلافات الهيكلية بشكل أنيق مع الاختلافات الإدراكية: ارتبط حجم الفص الجداري بالمهارات المكانية (التي تعاني منها تيرنر، التي تفتقر إلى الكروموسوم X الثاني)، بينما ارتبط حجم الفص الصدغي بالمهارات اللفظية (التي تعاني منها كلاينفلتر، التي لديها كروموسوم X إضافي ولكنها ذكور). حقيقة أن هذه الأنماط الظاهرية الدماغية تظهر في الطفولة، قبل الاختلافات الهرمونية الدراماتيكية (لم يتم وضع فتيات تيرنر في الدراسة بعد على الإستروجين، ومعظم الأولاد في كلاينفلتر قبل البلوغ) تشير إلى أن الكروموسوم X يمارس تأثيرات تنموية مباشرة على الدماغ.

إلى جانب الحجم، هناك دراسات عن الاتصال الدماغي. نظرت إحدى التحقيقات في الاتصال الوظيفي الداخلي (الشبكات في حالة الراحة) في متلازمة كلاينفلتر مقابل الضوابط. وجدت انحرافات في الشبكات التي تخدم اللغة والوظيفة التنفيذية في الذكور XXY، بما يتماشى مع ملفهم الإدراكي. في الوقت نفسه، تظهر الإناث في متلازمة تيرنر اختلافات في الشبكات الانتباهية والدوائر الذاكرية. تؤكد مثل هذه الاختلافات أن X لا يؤثر فقط على بنية الدماغ الثابتة ولكن أيضًا على الأسلاك الديناميكية والاتصال بين المناطق.

يمكن أيضًا دراسة السكان العامين لتأثيرات X. ومع ذلك، فإن تحليل تأثير الكروموسوم X في المجموعات المختلطة معقد بسبب الاختلافات الجنسية وحقيقة أن الذكور النموذجيين مقابل الإناث يختلفون بالفعل بكروموسوم X واحد. اتبعت بعض الأساليب الذكية النظر في المتغيرات الجينية الشائعة على X وارتباطها بسمات الدماغ. على سبيل المثال، فحص تحليل حديث لقاعدة بيانات UK Biobank أكثر من 1,000 مقياس تصوير دماغي (الأنماط الظاهرية المستمدة من التصوير بالرنين المغناطيسي مثل الأحجام الإقليمية، سمك القشرة، سلامة المادة البيضاء) في ~38,000 شخص، بما في ذلك متغيرات الكروموسوم X في البحث الجينومي الواسع. كشفت هذه الدراسة عن عشرات الارتباطات المرتبطة بالكروموسوم X مع بنية الدماغ. بشكل ملحوظ، وجدت تأثيرات جينية فريدة خاصة بالجنس – بعض التأثيرات الجينية المرتبطة بالكروموسوم X على التشريح الدماغي شوهدت فقط في الذكور أو فقط في الإناث. هذا يشير إلى أن المتغيرات على X يمكن أن يكون لها تأثيرات متباينة اعتمادًا على السياق الهرموني/الفسيفسائي. كما أبلغوا أن بعض هذه المواقع المرتبطة بالكروموسوم X كانت مرتبطة باضطرابات مرتبطة بالدماغ، خاصة الفصام. لا يحتوي الفصام على ارتباط بسيط بالكروموسوم X، لكن حقيقة أن المتغيرات المرتبطة بالكروموسوم X تؤثر على بنية الدماغ وتتوافق مع عوامل الخطر الجينية للفصام تشير إلى مساهمة أكثر دقة. في الواقع، وبائيًا، لدى الرجال والنساء ملفات تعريف فصامية مختلفة قليلاً (الرجال بداية مبكرة، أعراض سلبية أكثر شدة؛ النساء بداية متأخرة، ربما بسبب حماية الإستروجين). من المحتمل أن بعض الجينات الهاربة من X أو المتغيرات تعدل هذا.

هناك أيضًا اهتمام بما إذا كان X يساهم في الاختلافات التنكسية العصبية. تميل النساء إلى أن يكون لديهن معدل أقل من مرض باركنسون وأعلى من مرض الزهايمر (ربما بسبب عوامل مرتبطة بالكروموسوم X مثل USP9X أو التفاعلات الهرمونية). تشير دراسة الفئران التي ناقشناها إلى أن الكروموسوم X الأمومي قد يسرع من شيخوخة الدماغ، مما يعني أن تعطيل الكروموسوم X المنحرف قد يكون ذا صلة في الشيخوخة الإدراكية البشرية. وبائيًا، قد يحمي وجود كروموسومين X الاحتياطي الإدراكي حتى نقطة معينة – على سبيل المثال، تظهر بعض البيانات أن النساء المصابات بمتلازمة تيرنر (45,X) قد يكن في خطر أعلى للتدهور الإدراكي المبكر، في حين أن الرجال في كلاينفلتر (XXY) قد يكون لديهم بعض الحماية في الشيخوخة الإدراكية (لكن هذا ليس مثبتًا بشكل جيد). من المحتمل أن يكون تأثير X دقيقًا مقارنة بالجينات الكبيرة الخطرة (مثل APOE على الكروموسوم 19 لمرض الزهايمر)، لكنه قد يعدل المرونة.

مجال آخر هو الطب النفسي. هناك ملاحظة طويلة الأمد أن العديد من الاضطرابات النفسية لها تحيزات جنسية (التوحد 4:1 ذكر، ADHD ~3:1 ذكر، الاكتئاب ~2:1 أنثى، إلخ). بينما الكثير منها هرموني أو اجتماعي، يمكن أن يكون الكروموسوم X عاملًا. بالنسبة للتوحد، بصرف النظر عن متلازمة الكروموسوم الهش والطفرات النادرة، فإن مفهوم عتبة أعلى لل